Il trapianto fecale nelle patologie acute e croniche gastrointestinali

CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
a cura di
Osvaldo Borrelli
Il trapianto fecale nelle patologie acute
e croniche gastrointestinali
Fecal microbiota transplantation in acute and chronic
gastrointestinal diseases
Valentina Giorgio1 (foto)
Gianluca Ianiro2
Anna Galimberti1
Piero Valentini1
Giovanni Cammarota2
Antonio Gasbarrini2
UOC di Pediatria, Dipartimento per
la Tutela della Salute della Donna e
della Vita Nascente, del Bambino e
dell’Adolescente, Università Cattolica
del Sacro Cuore, Policlinico Gemelli,
Roma; 2 UOC di Medicina Interna,
Gastroenterologia e Malattie del
Fegato, Dipartimento di Scienze Mediche, Università
Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico Gemelli, Roma
1
Key words
Gut microbiota • Clostridium Difficile infection •
Fecal microbiota transplantation
Abstract
Fecal microbiota transplantation (FMT) involves the implantation of faeces taken from
a healthy donor to a patient, in order to treat a
specific disease. It was shown that FMT is an
effective treatment of recurrent Clostridium
Difficile infection (CDI). It is currently considered a promising therapeutic strategy for several pathological conditions associated with
an imbalance of the intestinal flora. To optimize the transplantation of fecal microbiota
and its effectiveness, future efforts should
include the definition of specific protocols
for each disease, the application of new techniques for the study of the composition of the
microbiota (for example metagenomics techniques) and the development of large, welldesigned, randomized controlled studies.
Indirizzo per la corrispondenza
Valentina Giorgi
largo Agostino Gemelli 8, 00168 Roma
E-mail: [email protected]
98
INTRODUZIONE
Il ruolo della flora batterica intestinale
L’organismo umano è abitato da un numero enorme di microbi; la maggioranza di essi si trova nel
tratto gastrointestinale e costituisce il microbiota
intestinale 1. Il microbiota non è una semplice riserva di microorganismi, bensì deve essere considerato come un vero e proprio organo 2.
La composizione del microbiota intestinale non
è ancora completamente nota. I batteri sono i
componenti principali della flora intestinale umana: Bacteroidetes e Firmicutes sono i phyla più
rappresentati 3, 4, gli altri costituenti sono Archaea,
Virus, Funghi e Protozoi 4.
La maggior parte della “comunità microbica” che
risiede nel nostro intestino non è coltivabile attraverso le tecniche microbiologiche standard. Studi
di metagenomica, attualmente in corso in diversi
centri di ricerca, stanno dando un contributo fondamentale alla comprensione della composizione
del microbiota intestinale, sia in condizioni fisiologiche che patologiche 5.
Il microbiota intestinale è coinvolto in numerose
funzioni dell’organismo umano che comprendono
lo sviluppo e la modulazione dell’immunità locale
e sistemica, oltre alla regolazione di diverse vie
metaboliche; svolge, inoltre, un’azione di barriera
contro gli agenti esogeni che transitano nell’intestino 6.
Numerose evidenze scientifiche suggeriscono
che la disregolazione dell’omeostasi della flora intestinale può portare allo sviluppo sia di patologie
digestive che extradigestive, tra cui la sindrome
dell’intestino irritabile (IBS) 7, le malattie infiammatorie intestinali (IBD) 8, il cancro del colon 9, le
infezioni gastrointestinali 10, la steatosi epatica
non alcolica 11, 12, il diabete, l’obesità, la sindrome
metabolica 13, 14 e le allergie 15. In teoria, la ricosti-
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:98-102
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Trapianto fecale in età pediatrica
tuzione di una flora intestinale
“sana” rappresenta un valido
approccio per la gestione delle
malattie legate alla disregolazione del microbiota. Antibiotici, probiotici e prebiotici sono
attualmente le opzioni terapeutiche più utilizzate. Il FMT
ha già dimostrato indubbia
efficacia nella gestione della
infezione ricorrente da C. difficile (CDI) ed è anche considerato una strategia terapeutica
promettente per altre malattie
associate allo squilibrio della
flora intestinale.
Trapianto di microbiota
fecale: cenni di storia
Il FMT è l’infusione di feci da
un donatore sano a un ricevente malato per la cura di una
specifica patologia. L’uso di
FMT in campo medico e veterinario è stato segnalato fin
dall’antichità 16, 17, ma la prima
documentazione clinica risale
al 1958, quando Eiseman e la
sua equipe chirurgica del Colorado hanno trattato con clisteri di feci un piccolo numero
di soggetti con colite pseudomembranosa come terapia di
salvataggio 18. Da allora sono
state descritte diverse serie
di casi sul FMT nella gestione
delle CDI ricorrenti 19. La considerazione di FMT come un
vero trapianto d’organo, invece che come una semplice
infusione di feci, ha fornito le
basi teoriche per testare il FMT
anche in altre malattie legate al
microbiota intestinale con risultati promettenti 20, 21.
Obiettivo
L’obiettivo di questo articolo
è stato quello di eseguire una
revisione della letteratura sul
FMT, allo scopo di fornire una
valutazione globale dell’efficacia e della sicurezza del
trapianto di microbiota fecale,
utilizzato come terapia clinica
per varie malattie e condizioni
pre-cliniche gastrointestinali
METODOLOGIA
Sono stati inclusi in questa revisione tutti gli articoli disponibili su MEDLINE in lingua
inglese, inerenti all’efficacia
clinica e alla sicurezza di FMT
utilizzato come terapia clinica
in soggetti umani. Questi studi
hanno incluso studi randomizzati controllati (RCT) che hanno
comparato il FMT con la terapia medica standard, con placebo o con nessun intervento,
studi osservazionali compresi
gli studi caso-controllo, studi
di coorte e case-series (numero di pazienti trattati maggiore
di uno).
Le parole utilizzate per la ricerca sono state le seguenti: feces, stool o microbiota,
combinati con transplantation,
donor, donation, therapy, infusion, bacteriotherapy.
La ricerca è stata limitata alle
condizioni cliniche e pre-cliniche di tipo gastrointestinale
L’efficacia di FMT è stata definita come miglioramento clinico
secondo la definizione fornita
dagli autori di ciascuno studio.
Il miglioramento clinico è stato
definito come risoluzione della
diarrea nelle condizioni di CDI
e, se disponibile, la proporzione di pazienti liberi da recidiva
durante il periodo di follow-up,
definito come remissione clinica nelle condizioni di colite ulcerosa (UC) e morbo di Crohn
(CD), nonché come migliora-
mento clinico nella pouchite,
nella stipsi e nell’IBS.
Sono stati riportati anche: la
percentuale di pazienti che
hanno sperimentato qualsiasi
evento avverso (AE), l’esclusione dagli studi a causa di eventi
avversi gravi (SAE) e gli eventi
avversi potenzialmente associati con il FMT (perforazione,
sepsi o batteri emiapost-trapianto e la trasmissione di malattie infettive).
RISULTATI
Sono stati individuati 1059 studi. 45 di essi hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono
stati considerati per questa
revisione. Solo 2 di questi studi sono RCT, tutti gli altri sono
stati serie di casi o studi retrospettivi.
Gli studi sono stati pubblicati
tra il 1958 e il 2013. Sono stati sottoposti ad FMT un totale
di 1029 pazienti. L’efficacia
clinica di FMT è stata valutata in pazienti con: CDI 18, 22, 26
(n = 883), IBD 27 (n = 112), IBS
(n = 13), pouchite (n = 8), stipsi 17 (n = 3) e sindrome metabolica 32. L’età dei pazienti inclusi
varia ampiamente ed è compresa tra 6 e 94 anni.
Il follow-up riportato nei diversi studi è molto variabile: da10
giorni fino ad 8 anni nella CDI,
da 12 settimane a 16, 5 anni nelle IBD, da 6 a 18 mesi nell’IBS,
intorno a 4 settimane nella pouchite, da 1 a 28 mesi nella stispi e intorno a 6 settimane nella
sindrome metabolica.
Dei 45 studi inclusi, 2 sono
randomizzati (nella CDI e nella
sindrome metabolica); in questi, il FMT è stato confrontato
rispettivamente con altri farma-
99
V. Giorgio et al.
ci o con placebo. Van Nood et
al. 33 hanno condotto un RCT in
aperto in pazienti con CDI in cui
l’infusione di feci dei donatori è
stata preceduta da un ciclo breve di vancomicina e lavaggio
intestinale, o da un ciclo standard di vancomicina, o da un
ciclo standard di vancomicina
e lavaggio intestinale. Vrieze et
al. 32 hanno condotto uno studio in doppio cieco controllato
con placebo che ha confrontato il FMT da donatori magri
con il FMT autologo in pazienti
maschi affetti da sindrome metabolica. Gli altri 43 studi inclusi sono una serie di casi non
controllati, in cui i pazienti sono
stati trattati con FMT eseguito
attraverso infusione di feci dal
tratto gastrointestinale superiore (tubo di infusione attraverso
stomaco, duodeno o digiuno,
oppure ingestione orale di capsule rivestite contenenti materiale fecale ottenuto dopo centrifugazione di una sospensione
di feci dei donatori), oppure attraverso infusioni dal tratto gastrointestinale inferiore (infusione per via endoscopica oppure
infusione rettale tramite clisteri).
Sono stati utilizzati diversi donatori nei vari studi: i donatori
sono in genere scelti tra i componenti della famiglia del ricevente, ad esempio il partner o i
parenti di primo grado, oppure
sono scelti tra gli amici o, più
raramente, sono soggetti sani
non imparentati.
Per quanto concerne l’efficacia
del FMT nelle CDI, in una serie
di 33 casi pubblicati l’efficacia
del FMT(definita come risoluzione della diarrea) variava
dall’87,8% al 90,0% dopo ripetuti FMT. Questo dato di efficacia è paragonabile a quello
100
riportato nell’unico RCT pubblicato sull’argomento che riporta una efficacia del FMT compreso tra l’81% ed il 94%. Una
efficacia del FMT > 80% è stata ottenuta, inoltre, in altri studi che hanno incluso pazienti
con CDI grave e complicata 25,
pazienti ricoverati, pazienti immunocompromessi 24, pazienti
con più di 3 episodi di CDI ()e
pazienti con sottostante IBD 23.
La risoluzione della diarrea e il
follow-up libero da recidive (riportato in 21 studi su 34) sono
stati dell’80,9% (range dal
46% al 100%).
Per quanto riguarda, infine,
l’efficacia del FMT nelle IBD,
di tutti i pazienti trattati 6 sono
stati trattati per CD e 106 per
UC; 4 pazienti con UC trattati da Greenberg et al. avevano
una CDI concomitante. Tutti i
pazienti avevano malattia attiva
al momento dell’inclusione con
grado di attività variabile da
lieve a malattia refrattaria alla
terapia. L’estensione della IBD
è stata segnalata in 3 studi su
7. Il CD era ileo-colico (n = 3)
e limitato al colon (n = 1) nella serie pubblicata da Vermeire et al. 31. Le UC erano per lo
più pancoliti 29, 30. La risposta al
FMT è stata misurata mediante diversi metodi. Nei pazienti
con UC sono stati utilizzati: un
questionario dei sintomi pre e
post-FMT; il punteggio di Mayo
(clinico) 30; il punteggio totale di
Mayo 28; il Pediatric UC Activity
Index nei bambini 29; l’indice di
Powell-Tuck modificato 27. Nel
CD sono stati utilizzati due diversi strumenti di valutazione
clinica: un questionario pre e
post-FMT e il Crohn Disease
Activity Index 31. Cinque degli
studi inclusi hanno usato l’en-
doscopia per la valutazione della risposta mucosale: i pazienti
affetti da UC sono stati sottoposti ad endoscopia digestiva
subito dopo il trattamento (range da 1 a 90 giorni) 28, 30 o più a
lungo termine (da 1 a 198 mesi
dopo il FMT) 27. I pazienti con
CD sono stati valutati endoscopicamente 8 settimane dopo
il FMT 31. In 3 dei 6 studi sulla
UC che riportano dati sulla remissione clinica, la percentuale
di pazienti che hanno raggiunto
la remissione clinica varia dallo
0% al 68% 27, 29, 30. Il miglioramento clinico è stato segnalato
nei 6 studi e varia tra il 20% e
il 92% 27, 28. Nel CD, 4 pazienti
trattati da Vermeire et al. 31 non
hanno registrato un miglioramento clinico dopo FMT. Greenberget et al. hanno riportato
una riduzione della frequenza
delle riacutizzazioni della malattia nel 63% dei pazienti. Inoltre,
1 paziente su 2 con CD trattati ha riportato una diminuzione
della frequenza di diarrea. Nei 4
pazienti con CD in cui è stata
eseguita un’endoscopia 8 settimane dopo il trattamento, non
è stata osservata nessuna guarigione endoscopica 31.
Sicurezza del FMT
Gli eventi avversi associati a FMT sono stati per lo più
auto-limitantesi e si sono verificati spesso poche ore dopo
l’infusione. I sintomi intestinali riportati sono stati: gonfiore
addominale, flatulenza, eruttazione crampi addominali. Si
è trattato per lo più di sintomi IBS-like dopo la clearance
delle CDI post-FMT, disturbi
addominali, irregolarità dei
movimenti intestinali e vomito. In 11 pazienti (tutti trattati
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Trapianto fecale in età pediatrica
per IBD, 3 per CD e 8 per UC)
la febbre senza altri sintomi
clinici o segni di sepsi è stata
segnalata durante e fino a un
giorno dopo il FMT 28-30, 31. Non
sono stati identificati gli agenti causali di tali sintomi nelle
emocolture eseguite ma è stato osservato un aumento della
PCR in alcuni di questi pazienti. La febbre è scomparsa entro 3 giorni in tutti i pazienti. Un
paziente adolescente è uscito
dallo studio 29. Non è stata registrata nessuna trasmissione
di malattie infettive dopo FMT.
CONCLUSIONI E
PROSPETTIVE DI
RICERCA PER IL
FUTURO
I risultati esposti suggeriscono che il trapianto fecale è
una terapia molto efficace nel
trattamento delle CDI con tassi di risposta fino al 90% nella
risoluzione della diarrea. Questo dato è stato confermato
anche nell’unico studio randomizzato ad oggi disponibile che dimostra che le CDI si
risolvono nell’81-94% dei casi
dopo FMT. Tutti gli studi inclusi
hanno riportato peraltro una efficacia di FMT > 50%, anche in
pazienti immunocompromessi,
gravemente malati e anziani,
nei quali l’efficacia del trattamento di CDI con sola vancomicina non superava il 31% 33.
Risultati analoghi sono stati
ottenuti se l’infusione di materiale fecale veniva praticata nel
tratto gastrointestinale superiore, nel colon o per ritenzione
rettale tramite clistere.
Gli studi disponibili sul FMT in
UC hanno riportato tassi di remissione compresi tra lo 0% e
il 68%. Il miglioramento clinico
varia tra il 20% e il 92% ma è
stato misurato utilizzando cinque diverse scale in sei studi.
L’alto tasso di risposta del 92%
riportata da Borody et al. 27 è
un dato da considerarsi eccezionale, e lo studio eseguito è
retrospettivo ed è soggetto a
numerosi bias di selezione.
Non è stato osservato nessun
beneficio clinico di FMT in pazienti affetti da CD, sulla base
dei dati ottenuti sui 6 pazienti
riportati in letteratura.
Risultati positivi sono stati ottenuti, invece, in una piccola serie
di casi affetti da stipsi cronica
(3 pazienti trattati) e in una serie
di pazienti con IBS (risoluzione
o miglioramento dei sintomi nel
70% di 13 pazienti).
Il FMT non ha portato a remissione clinica 8 pouchiti croniche refrattarie, ma in 2 pazienti
è stata osservata una modifica
di sensibilità alla ciprofloxacina
di batteri coliformi dopo trapianto.
I FMT sono stati accompagnati
da sintomi gastrointestinali lievi ed auto-limitanti nella maggior parte dei pazienti.
Dati più robusti sul FMT saranno disponibili nei prossimi 2-3
anni. Attualmente sono in corso
numerosi studi sull’argomento, di cui molti sono trial randomizzati controllati. Presso il
nostro centro viene attualmente effettuato il FMT attraverso
colonoscopia secondo un protocollo standard (34): abbiamo
ottenuto dati estremamente
incoraggianti nelle CDI, e il trapianto delle feci del donatore
per via colonoscopica sembra
ottimizzare la strategia di trapianto nei pazienti con colite
pseudomembranosa.
In conclusione, il FMT sembra essere molto efficace nelle CDI, e sembra essere una
promettente terapia nella UC.
Per quanto riguarda il CD, la
stipsi cronica, la pouchite e
l’IBS, i dati sono ancora troppo
limitati per trarre conclusioni.
Inoltre, il FMT viene attualmente eseguito secondo protocolli
terapeutici non ancora standardizzati e, nonostante l’assenza di complicazioni infettive nei 1029 pazienti studiati,
è necessario mantenere una
vigile sorveglianza degli eventi
avversi. Nuovi studi randomizzati controllati sull’efficacia a
lungo termine del FMT, nonché
la diffusione di dati traslazionali
sull’impatto della modulazione del microbiota dei pazienti
sottoposti ad infusioni di feci,
sono ad oggi ancora necessari.
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• Il microbiota intestinale ha un ruolo importante nella omeostasi di tutto l’organismo.
• Il trapianto fecale è efficace nel trattamento della colite da Clostridium Difficile (CDI).
• Al momento sono necessari altri studi più estesi per definire meglio il ruolo terapeutico del trapianto fecale in altri
disturbi gastrointestinali.
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