10Problematiche riproduttive dopo chemioterapia e

Problematiche riproduttive dopo
chemioterapia e radioterapia
Dr. Enrico Papaleo
Centro Natalità, Clinica Ostetrico-Ginecologica, Ospedale San Raffaele, Milano
La preservazione della fertilità oggi
Dopo trattamenti chemioterapici o radioterapici
• Donne con sospetto/diagnosi di POF
• Donne che non desiderano una gravidanza
– Donne con ridotta riserva ovarica
– Donne con buona riserva ovarica
• Donne che desiderano una gravidanza
– Età
– Riserva ovarica
Danno ovarico: età della paziente
85%
35-40%
<30%
Danno ovarico
NON E’ UN FENOMENO “TUTTO O NULLA”
 età
della paziente
 protocollo di trattamento (tipo, dose e durata del trattamento)
 numero di follicoli primordiali (riserva ovarica)
Meccanismi patogenetici del danno ovarico
Riserva ovarica
Markers di riserva ovarica
Dopo Chemioterapia e/o Radioterapia
Premature ovarian failure
POF: Epidemiologia
• 1% delle donne di età inferiore a 40 anni
e 0.1% di donne di età inferiore a 30 anni
• Età media alla diagnosi: 29 aa (26aa nelle
forme cromosomiche)
• 90% nullipare alla diagnosi
Maclaran et al. Premature ovarian failure, J Fam Plann Reprod Health Care 2011
Premature ovarian failure, Reproduction 2010
Presentazione clinica
• Cambiamenti del ciclo mestruale (Aspecifici!)
oppure
• Spotting disfunzionale
oppure
• Secchezza vaginale/sintomi vasomotori
SOSPETTO DIAGNOSTICO DI POF
Diagnosi precoce
Anomalie della regolarità mestruale
(oligo-poli-amenorrea)
per 3+ cicli
FSH, E2, AMH
AFC
Alzubaidi et al. Obstet Gynecol 2002
Cause e fattori di rischio
• 90% idiopatica
• 10% presenza di:
– Familiarità (es. X fragile)
– Malattie autoimmuni
– Fattori iatrogeni:
• Chirurgia ovarica
• Chemioterapia
• Radioterapia
Differenti quadri POF
• POF Occulta:
ridotta fertilità
• POF Biochimica:
ridotta fertilità + FSH>40 mIU/ml
• POF Conclamata:
mestruazioni irregolari / assenti
Nelson LM, New England Journal of Medicine 2009
Tumore e rischio POF
• La neoplasia è un fattore di
rischio per una menopausa
precoce ?
Pz con tumore: POR/POF “occulte” ?
POF “occulta”
Riserva ovarica pre CT-RT
Donna con tumore…..
• …. È una donna con una potenzialità
riproduttiva ridotta rispetto alla
popolazione sana (anche senza essere
sottoposta a CT e/o RT) ?
• …. E’ una potenziale POF ?
Dopo Chemioterapia e/o Radioterapia
Preservazione della fertilità
Gravidanza
Gravidanza: quando dopo CT e/o RT ?
I trattamenti chemioterapici possono causare mutazioni genetiche
sia nelle cellule somatiche sia negli oociti
 Nonostante l’osservazione di mutazioni genetiche nelle cellule
germinali, la prole di donne esposte a trattamenti chemioterapici ha
un rischio di sviluppare anomalie congenite pari a quello della
popolazione generale
 Definire una “finestra sicura” (6-12-24 mesi?) tra il termine del
trattamento e:
 La gravidanza
 La raccolta di oociti per tecniche di IVF/cryoconservazione
Impact of cancer therapies on ovarian reserve, Fertil and steril 201; Present and Future Fertility Preservation
Strategies for Female Cancer Patients, Obstet and Ginecol Survey 2011
Preservazione della fertilità dopo trattamento
 necessità di stretto follow-up dopo trattamento tramite dosaggi AMH
 precoce diagnosi di compromissione della funzione ovarica in modo
da individuare la “finestra di fertilità” per la pianificazione di tecniche di
preservazione
 la riserva ovarica dopo trattamento, nelle pazienti a medio-basso
rischio, può raggiungere valori pre-trattamento
Ovarian reserve and response to IVF and in vitro maturation treatment following chemotherapy, Human Reprod 2012;
Pretreatment antimullerian hormone levels determine rate of posttherapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian
reserve during and after chemotherapy, Fertil and steril 2012
CASI OSR
I tumori germinali maligni dell’ovaio
5% di tutte le neoplasie ovariche
 2/3 insorgono in pazienti in età fertile
Picco d’incidenza a 18 anni
Ottima prognosi
Trattamento STANDARD:
chirurgia CONSERVATIVA + chemioterapia adiuvante PEB
Disgerminoma IA e Teratoma immaturo IA G1:
chirurgia CONSERVATIVA
Il trattamento dei tumori germinali ovarici
CHIRURGIA CONSERVATIVA
Annessiectomia monolaterale
Preservazione del viscere uterino
Ridotta riserva ovarica
Aderenze intraperitoneali
Preservazione di tessuto ovarico
Stadiazione chirurgica
PEB
Cisplatino 20 mg/m2 (giorni 1-5)
Etoposide 100 mg/m2 (giorni 1-5)
Bleomicina 18 mg/m2 (giorni 2,9,16)
Ogni 21 giorni , 3 cicli
Gershenson et al. Cancer 2003
Ben-Aharon et al. Reproduction 2012
Funzione ovarica dopo trattamento
N. regolarità mestruale
Autore
N.pazienti
Pektasides, 1987
17
16/17 (94%)
Brewer, 1999
14
13/14 (93%)
Low, 2000
47
43/47 (92%)
Zanetta, 2001
81
80/81(99%)
Gershenson, 2007
71
62/71 (87,3%)
de La Motte Rouge, 2008
40
39/40 (97%)
Cicin,2009
29
28/29 (96,5%)
Weinberg, 2011
14
14/14 (100%)
dopo chemioterapia
Fallimento ovarico precoce 3%
Fertilità dopo trattamento
Autore
N. di donne in
cerca di prole
Nati vivi
Infertilità
Low, 2000
20
14
1: non indagato
Zanetta, 2001
20
26
4 non
specificato
Khi, 2002
6
8
1 fattore
maschile
Gershenson, 2007
34
37
10: non
specificato
Weinberg, 2011
10
14
2: IVF
Low et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2012
Esperienza del gruppo MITO
Ripresa ciclicità
mestruale
Menopausa
precoce
96.6%
3.4%
Ricerca del
concepimento
15
No
3
Si
12
Chemioterapia
adiuvante
7
Concepimenti
16
Gravidanze a termine
10
Aborti spontanei
4
Interruzioni volontarie
2
2 pazienti con disgenesia gonadica XY
hanno avuto 2 gravidanze, ricorrendo alla
fecondazione eterologa
Pazienti che hanno
concepito
12
Stadio IA
7
Stadio IC
3
Stadio IIIC
2
Mangili et al. Int J Gynecol Cancer 2011
Limitazioni degli studi
 Casistiche poco numerose
 Pazienti giovani
 Follow up brevi
 Trattamenti chemioterapici eterogenei
Esperienza OSR
Pz
Età
Patologia
Trattamento
ZF
AMH
(ng/ml)
16
Tumore germinale misto IIIC
Annessiectomia+biopsia
ovaio residuo+staging
+PEB
0.7
MV
18
Tumore germinale misto IIB
Annessiectomia +
enucleazione dermoide+
staging
+PEB
0.1
RM
24
Disgerminoma IC
Annessiectomia+PEB
2.3
ME
27
Disgerminoma IV
Annessiectomia+PEB
1.7
AMH
La Marca et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012
Criopreservazione di ovociti
in pazienti dopo trattamenti CT+RT
Pz
Età
AMH
Starting
dose
MV
18
0.1
300
ZF
16
0.7
CM
32
0.2
Dose
totale
Giorni
stimolazione
Ovociti
5450 antagonista
13
2
300
3000 antagonista
10
6
300
3300 antagonista
11
3
Protocollo
Vitrificazione nelle pazienti infertili
età < 30
num pazienti
ETA
OVO SCONG
survival
fert rate
embrio tr
num ET
IR/et
CPR/et
NO et
8
28
6,1
84%
76%
1,9
8
25%
25%
0%
30 <= età < 35
num pazienti
ETA
OVO SCONG
survival
fert rate
embrio tr
num ET
IR/et
CPR/et
NO et
16
33
5,5
72%
62%
1,7
13
46%
31%
19%
età >= 35
num pazienti
ETA
OVO SCONG
survival
fert rate
embrio tr
num ET
IR/et
CPR/et
NO et
31
38
5,0
70%
58%
2,0
23
26%
22%
26%
OSR data 2012
Follow up dopo trattamento
AMH
RISERVA OVARICA
TECNICHE DI PRESERVAZIONE
AFC
Conclusioni
In pazienti con POF “occulte” è ancora
possibile valutare una preservazione della
fertilità.
L’AMH rappresenta un indice quantitativo
del danno alla riserva ovarica, utile per
identificare le pazienti a cui proporre
metodiche di preservazione della fertilità
Scientific Institute San Raffaele
Grazie per l’attenzione
CENTRO NATALITA’
Direttore: Prof Massimo Candiani
Dr. Paolo Giardina
Dr.ssa Elena Marsiglio
Dr.ssa Michela Molgora
Dr.ssa Paola Persico
Dr.ssa M.Teresa Potenza
Dr.ssa Laura Privitera
Dr.ssa Simona Vailati
Dr.ssa Mara Zanirato
Dr. Federico Calzi
Dr.ssa Laura Corti
Dr.ssa Lucia De Santis
Dr.Luca Pagliardini
Dr.ssa Elisa Rabellotti
Dr.ssa Paola Viganò
Dr.ssa Viviana Bonzi
[email protected]