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Connettività cerebrale
funzionale ed effettiva
Alcuni metodi per lo studio in vivo nell’uomo
Ing. Lorenzo Sani
E-mail: [email protected]
Laboratorio di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica
Facoltà di Medicina, Università di Pisa
Introduzione
I neuroni e le popolazioni di neuroni non funzionano come entità isolate ma
interagiscono tra loro attraverso connessioni afferenti ed efferenti, in
modo che i diversi compiti sensoriali, motori e cognitivi possano essere
realizzati. Gli studi di connettività cerebrale hanno lo scopo di descrivere
la “forza funzionale” di tali interazioni (Barry Horwitz, 2003)
Metodi utilizzati per misurare la connettività cerebrale tra le diverse
regioni cerebrali
¾
¾
metodi basati su misure microscopiche
(single or multi unit microelectrode recordings)
metodi basati su misure macroscopiche
(metodi di esplorazione funzionale in vivo del cervello)
¾
metodi elettrici-magnetici (EEG, ERP, MEG)
¾
metodi emodinamici-metabolici (PET, fMRI)
Introduzione
Negli studi PET/fMRI, per trovare quali regioni del cervello sono coinvolte in
determinate funzioni cognitive o senso-motorie, esistono due diverse strategie di
analisi dei dati funzionali
1.
Paradigma di sottrazione: si basa sulla nozione di segregazione (o
specializzazione) funzionale. Si confrontano tra loro i dati funzionali
ottenuti in due diverse condizioni sperimentali: svolgimento del compito e
controllo. Le aree dove la differenza tra i valori del segnale è grande nelle
due condizioni rappresentano le regioni cerebrali nelle quali lo svolgimento
del compito ha prodotto variazioni significative nell’attività neurale
Lo studio dell’attività cerebrale con il paradigma di sottrazione fornisce
indicazioni su dove le informazioni sono elaborate nel cervello umano, ma non
dice niente su come le diverse regioni cerebrali comunicano ed interagiscono
tra loro.
Per comprendere meglio come il cervello elabora le informazioni è necessario
conoscere le interazioni tra le aree cerebrali attivate
Introduzione
2.
Paradigma di covarianza: si basa sulla nozione di integrazione funzionale. Si
ipotizza che allo svolgimento di un determinato compito corrispondano
variazioni dell’attività neurale in un insieme di regioni cerebrali che
interagiscono tra loro. L’insieme di tali regioni le cui attività sono tra loro
correlate costituisce un circuito neurale funzionale che permette lo
svolgimento del compito considerato. A compiti diversi corrispondono circuiti
neurali diversi.
Studiando la covarianza dell’attività neurale tra diverse aree cerebrali si
trovano quali aree costituiscono i nodi del circuito neurale relativo al compito
svolto e come le attività di questi nodi sono tra loro correlate
Dato che i metodi di esplorazione funzionale del cervello permettono di
ottenere dati contemporaneamente da più regioni cerebrali, sono ideali per
l’utilizzo del paradigma di covarianza, cioè per l’analisi dei circuiti neurali
Definizioni di Connettività Cerebrale
¾
Connettività Anatomica
¾
Connettività Funzionale
numero di assoni che da una regione A vanno ad una regione B
per unità di area di B;
si riferisce ai collegamenti anatomici tra le diverse popolazioni di neuroni
correlazione temporale tra eventi neurofisiologici distanti spazialmente
(Karl J. Friston, 1993)
¾
Connettività Effettiva
l’influenza che un sistema neurale, in maniera sia diretta che indiretta,
esercita su un altro sistema neurale
(Karl J. Friston, 1994)
Strategie
Strategie di
di analisi
analisi dei
dei dati
dati funzionali
funzionali
Segregazione
Segregazione
(specializzazione)
(specializzazione)
funzionale
funzionale
Integrazione
Integrazione
funzionale
funzionale
Connettività
Connettività
funzionale
funzionale
Connettività
Connettività
effettiva
effettiva
Connettività Anatomica
La conoscenza della connettività anatomica è importante perché fornisce vincoli
biologici plausibili per i modelli neurali che si utilizzano nello studio della
connettività effettiva
Il cervello contiene circa 100·109 cellule nervose;
la corteccia contiene circa 30·109 neuroni e 1˙000˙000·109 connessioni;
il numero di possibili circuiti neurali è circa 10^(109)
Differenza delle connessioni: eccitatorie e inibitorie
Plasticità delle connessioni: le reti neurali si riarrangiano di continuo
(Donad O. Hebb)
La connettività cerebrale, sia anatomica che funzionale, è altamente plastica: si
adatta continuamente ai cambiamenti, per esempio, durante lo sviluppo e
l’apprendimento oppure in risposta alle malattie
Connettività Funzionale ed Effettiva
Connettività funzionale
r
Connettività effettiva
A
A
B
r
r
r = correlazione temporale
influenza diretta
A
B
C
B
C
A e B ricevono segnali da una terza regione C
A
r
B
A e B sono connesse
in modo indiretto
Connettività Funzionale ed Effettiva
Connettività Funzionale
Connettività Effettiva
Descrizione della distribuzione
dell’attività neurale
Spiegazione delle origini
dell’attività neurale
Stima della correlazione temporale tra
l’attività delle diverse aree cerebrali
Stima dell’influenza che un’area cerebrale
esercita su un’altra area cerebrale
Approccio “model free”
Approccio “model based”
(richiede un modello neurale causale,
basato su relazioni di causa-effetto)
Descrizione di cosa fa il cervello
Teoria di come il cervello funziona
Connettività Funzionale
Analisi di serie temporali estratte da dati fMRI: viene analizzato il
coefficiente di correlazione tra le serie temporali relative a voxel estratti da
diverse regioni cerebrali (fcMRI: functional connectivity MRI)
Si considera la serie temporale estratta da un voxel di riferimento (seed) e si
calcola il coefficiente di correlazione tra questa e le serie temporali estratte
da tutti gli altri voxel del volume cerebrale considerato
Biswal nel 1995 ha osservato che il coefficiente di correlazione tra gli
andamenti temporali del segnale BOLD è significativo (>0.35) tra le aree
motorie primarie (M1) e l’area motoria supplementare (SMA) (compito motorio
di finger tapping bilaterale)
Connettività Funzionale
Nelle serie temporali estratte dai voxel delle aree funzionalmente connesse
sono presenti fluttuazioni a bassa frequenza (<0.1 Hz) del segnale BOLD con un
alto grado di correlazione (coerenza, sincronismo) temporale
Nel lavoro di Cordes del 2001 si cerca il contributo al coefficiente di
correlazione delle varie frequenze: viene effettuata un’analisi spettrale delle
serie temporali estratte dai voxel del cervello per trovare quali frequenze
contribuiscono alla connettività funzionale tra aree cerebrali diverse
(fluttuazioni a bassa frequenza) e quali frequenze contribuiscono al rumore
fisiologico (respiratorio e cardiaco)
Banda delle basse frequenze:
0 ÷ 0.1 Hz
connettività funzionale
Banda delle frequenze respiratorie: 0.1 ÷ 0.5 Hz
rumore fisiologico
Banda delle frequenze cardiache:
rumore fisiologico
0.6 ÷ 1.2 Hz
Connettività Funzionale
fMRI: svolgimento del
compito uditivo
e immagini di
attivazione cerebrale
fcMRI: condizioni di
riposo e immagini di
connettività funzionale
fMRI: svolgimento del
compito motorio
e immagini di
attivazione cerebrale
fcMRI: condizioni di
riposo e immagini di
connettività funzionale
Limiti della connettività funzionale
La correlazione temporale tra l’attività di due diverse aree cerebrali
può essere dovuta a molte cause e perciò può non riflettere una
connettività diretta significativa tra tali aree
Per esempio la correlazione
temporale tra le due aree
corticali indicate deriva da una
connettività diretta tra tali
aree
oppure
è
causata
semplicemente da un ingresso
comune?
Con la connettività funzionale
questo non si può stabilire:
bisogna studiare la connettività
effettiva tra le due aree
cerebrali di interesse
Connettività effettiva
i
Rappresenta l’effetto (influenza) che l’attività di una regione
cerebrale esercita sull’attività di un’altra regione cerebrale
Ci dice quali aree cerebrali sono tra loro connesse
e come sono connesse
j
aij
aij = parametro che rappresenta l’interazione (accoppiamento, connessione)
tra l’attività nella regione i e l’attività nella regione j
Il suo valore rappresenta la “forza funzionale” (cioè la connettività
effettiva) della connessione anatomica tra le due regioni i, j
La determinazione della connettività effettiva richiede l’uso di un modello neurale
causale, nel quale vengono specificate le regioni cerebrali e le connessioni che
interessano, spesso vincolate da dati neuroanatomici
L’insieme dei valori delle connettività effettive calcolate definisce il circuito
neurale funzionale che corrisponde al compito considerato
Definizione del modello del sistema (Cervello)
• Ad ognuna delle “n” regioni cerebrali
considerate è associata una diversa
variabile di stato: zi(t)
• Il valore di zi(t) rappresenta l’attività
sinaptica neuronale della regione “i”
all’istante “t”
• Le varie regioni cerebrali interagiscono
tra loro
Lo stato globale del modello è
descritto dalle “n” variabili di stato:
⎡ z1 (t ) ⎤
z (t ) = ⎢⎢ M ⎥⎥
⎢⎣ z n (t )⎥⎦
La dinamica del modello è descritta dalle
variazioni nel tempo delle variabili di stato:
⎡ z&1 ⎤
dz
= z& = ⎢⎢ M ⎥⎥
dt
⎢⎣ z&n ⎥⎦
Definizione del modello del sistema (Cervello)
Equazioni di stato del modello:
z& = F ( z , u , θ )
u = ingressi del modello;
θi = parametri del modello: specificano il tipo delle interazioni
tra le varie regioni cerebrali
Connettività effettiva: quale modello matematico?
Esempio di modello dinamico lineare:
Input
u1
Input
u2
c11
Parametri del modello:
c22
θ = {A, C}
a12
a11
regione 1
z1(t)
regione 2
z2(t)
a22
a21
A = connettività intrinseche
C = influenza degli ingressi esterni
(connettività estrinseche)
ƒ Comportamento lineare: gli ingressi non possono influenzare
direttamente il valore (forza) delle connessioni intrinseche
Connettività effettiva: quale modello matematico?
Esempio di modello dinamico non lineare:
Input
u1
Input
u2
b212
c11
Parametri del modello:
c22
θ = {A, B, C}
a12
a11
regione 1
z1(t)
regione 2
z2(t)
a22
a21
A = connettività intrinseche
B = connettività indotte
C = influenza degli ingressi esterni (connettività estrinseche)
ƒ Comportamento non lineare: gli ingressi possono influenzare
direttamente il valore (forza) delle connessioni intrinseche
Dynamical Causal Modeling DCM
E’ un modello dinamico, causale e non lineare per l’analisi della
connettività effettiva cerebrale: permette di indagare come le varie aree
cerebrali interagiscono tra loro
Comprende un modello
neurale per l’interazione
tra le diverse aree
cerebrali ed un modello
emodinamico che tiene
conto di come l’attività
sinaptica neuronale (z)
viene trasformata nel
segnale BOLD (y)
Input
u
c1
b23
neuronal
states
a12 activity
z2(t)
activity
z1(t)
activity
z3(t)
y
y
y
bold signal
Le attività sinaptiche neuronali z del modello neurale non sono
direttamente misurabili con l’fMRI
Dynamical Causal Modeling DCM
E’ un modello: ingressi, stati interni, uscite che descrive il cervello come
un sistema a più ingressi e più uscite (MIMO)
Gli ingressi (u) corrispondono agli stimoli relativi alle condizioni
sperimentali
Le variabili di stato comprendono sia le variabili neurali (z) che quelle
emodinamiche
Le uscite (y) sono le grandezze emodinamiche (segnale BOLD calcolato
dal modello) nelle regioni cerebrali considerate
Ci sono due classi di ingressi (perturbazioni):
•
Stimoli esterni: esercitano una influenza diretta sull’attività dei
nodi (regioni cerebrali)
•
Ingressi contestuali: modificano il valore (forza) delle interazioni
(connessioni) tra i nodi (es. tempo, attenzione)
Dynamical Causal Modeling DCM
Il modello emodinamico
yi = g (zi,vi,qi)
i = regione cerebrale considerata
z = attività neurale della regione cerebrale
considerata calcolata dal modello
v = volume del sangue venoso
q = concentrazione di deossiemoglobina
Y = intensità del segnale BOLD calcolato
dal modello
DCM è utilizzato per rilevare i cambiamenti nella connettività effettiva
imposti dal compito (cioè dagli ingressi, dalle perturbazioni): le equazioni
del modello schematizzano l’influenza che gli ingressi e l’attività in una
regione sorgente hanno sull’attività in una regione bersaglio
Dynamical Causal Modeling DCM
L’obiettivo del DCM è di stimare i parametri neurali del modello (A, B, C)
in modo che i segnali BOLD calcolati dal modello (y) siano più simili
possibile ai segnali BOLD reali misurati
Esempio relativo a due
regioni cerebrali
blu: segnali BOLD
reali misurati
rosso: segnali BOLD
calcolati dal modello
(modellizzazione DCM)
Dynamical Causal Modeling DCM
Comporta l’utilizzo di un grande numero di parametri: sebbene sia un
modello realistico implica difficoltà di soluzione
È necessario stimare i parametri utilizzando dei vincoli (o meglio delle
conoscenze a priori sui parametri stessi) sfruttando le conoscenze
neuroanatomiche del cervello
I parametri neurali di questo modello si dividono in tre classi:
1.
aij = parametri che rappresentano l’interazione (accoppiamento,
connessione) tra gli stati interni (connettività intrinseche)
2. bij = parametri (bilineari) che rappresentano l’influenza degli
ingressi contestuali (uj) sulle interazioni tra gli stati interni
(connettività indotte)
3. cij = parametri che rappresentano l’influenza diretta degli ingressi
(stimoli) esterni (ui) sull’attività (zi) degli stati interni (nodi, regioni
cerebrali) (connettività estrinseche)
DCM: il modello neurale
Ingresso
contestuale
ż4 = a44z4
+ (a42 + u2b242)z2
+ a45z5
a45
a54
ż5 = a55z5
+ a53z3 + a54z4
a35
b232
a42
Set
u2
b422
Z
ż2 = a22z2
2z
+ a21
1
+ (a23 + u2b223)z3
a53
a 23
ż3 = a33z3
+ a35z5
Connettività intrinseche: aij
Connettività indotte:
bij
Connettività estrinseche: cij
Stimolo
u1
c11
a 21
ż1 = a11z1
+ c11u1
Stimolo
esterno
DCM: esempio
(u2)
Stimolo visivo:
punti in movimento radiale (u1)
(u1)
(u3)
Si chiede ai soggetti di
prestare attenzione (u2) alle
variazioni di velocità (u3)
in alcuni istanti
u1 = stimolo esterno
u2, u3 = ingressi contestuali
L’effetto delle variazioni di velocità (u3) modula il grado di connettività tra la
regione V1 (visiva primaria) e la regione V5 (sensibile al movimento)
L’effetto del livello di attenzione al movimento (u2) modula sia il grado di
connettività tra la corteccia parietale superiore (SPC) e la regione V5 che il grado
di connettività tra il giro frontale inferiore (IFG) e la SPC
Risultati di studi di esplorazione
funzionale in vivo del cervello dell’uomo
Connettività cerebrale funzionale
ed effettiva durante compiti visivi,
tattili e uditivi di riconoscimento di
movimento
Organizzazione sopramodale di hMT+
Abbiamo in
precedenza
misurato
l’attività neurale
in soggetti
vedenti e ciechi
congeniti
durante la
percezione
passiva di flusso
visivo e tattile
Organizzazione sopramodale di hMT+
hMT+ si attiva
durante la
percezione sia
di flusso visivo
che di flusso
tattile nei
soggetti vedenti
e durante la
percezione di
flusso tattile nei
soggetti ciechi
congeniti
Scopo dello Studio
„
Vedere se questa organizzazione
sopramodale di hMT+ durante la
percezione del movimento può essere
estesa anche alla modalità uditiva
„
Determinare le regioni cerebrali
funzionalmente connesse con hMT+ destro e
sinistro durante i diversi compiti sensoriali di
riconoscimento del movimento
Paradigma Sperimentale
COMPITO
CONTROLLO
Flusso Visivo
Traslatorio
Flusso Tattile
Flusso Uditivo
Rotatorio Stazionario
Risultati di Gruppo – Mappe di attivazione
Vedenti
Flusso Tattile
(n=4)
Flusso Tattile
x=-46
Flusso Uditivo
(n=3)
z=-6
z=3
z=-6
z=11
Flusso Uditivo
Flusso Visivo
x=48
p < 0.025
x=-46
Ciechi
z=-6
z=-12
Z score
-11.0
-2.2 +2.2
+11.0
Risultati di Gruppo – Mappe di attivazione
Vedenti
Ciechi
(N=4)
(N=3)
Flusso Tattile
Flusso Tattile
Flusso Uditivo
Flusso Uditivo
Flusso Visivo
Flusso Uditivo
Flusso Tattile
Flusso Visivo
Risultati di Gruppo – Mappe di Connettività Funzionale
Flusso Tattile
Vedenti
(n=4)
Z score
+26.0
+8.5
Flusso Uditivo
-8.5
-26.0
x=-52
z=-2
z=0
x=53
Flusso Visivo
p < 10-12
x=-54
z=-7
z=-5
x=48
Risultati di Gruppo – Mappe di Connettività Funzionale
Ciechi (n=3)
Flusso Tattile
Z score
+26.0
+8.5
x=-43
z=5
z=2
x=41
-8.5
Flusso Uditivo
-26.0
p < 10-12
x=-52
z=-2
z=0
x=53
Conclusioni
„
Il complesso hMT+ è normalmente reclutato in
compiti visivi, tattili e uditivi di percezione di
movimento sia in soggetti vedenti che ciechi
congeniti, a sostetgno dell’ipotesi che questa
regione cerebrale funziona come un’area
sopramodale per il riconoscimento del movimento
Conclusioni
„
Un insieme di regioni funzionalmente connesse
forma una rete neurale comune per l’elaborazione
del movimento, indipendente dalla modalità
sensoriale attraverso la quale le informazioni sono
acquisite
SM1
IPS
Thal
V1
hMT+
LOC
IFG
PCG
A1
Sviluppi Futuri
„
Connettività effettiva: per individuare una
possibile rete neurale tra i numerosi circuiti
coinvolti nell’elaborazione sopramodale del
movimento
SM1
IPS
Thal
V1
hMT+
LOC
IFG
PCG
A1