A. generali inalatori - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Transcript

Anestestici generali
Surgery Before Anesthesia
Methods of Amputation in the Early 19th Century
The limits of patients' tolerance for
pain forced surgeons to choose
slashing speed over precision
N Engl J Med 2012; 366:1716-1723
W.G. Morton fece inalare ad un paziente i vapori sprigionati da una bottiglia nella quale era stata
introdotta una spugna imbevuta di etere e J.C. Warren iniziò l'intervento di asportazione di un
tumore.
16 ottobre 1846, Massachusetts General Hospital
L’anestesista oggi e’ in pratica responsabile di tutti gli aspetti relativi alla
salute del paziente durante interventi chirurgici
In the late 19th century, Joseph Lister introduced antisepsis, using carbolic acid for hand
washing, for dressings, and as a spray over the operative field to prevent infection in the
surgical wound
In the late 19th century, Joseph Lister introduced antisepsis, using carbolic acid for hand
washing, for dressings, and as a spray over the operative field to prevent infection in the
surgical wound
Goals of surgical anesthesia
nd
Lüllmann,
Lüllmann,Color
ColorAtlas
AtlasofofPharmacology
Pharmacology––22ndEd.
Ed.(2000)
(2000)
Inhalation anesthetics are not particularly effective
analgesics and vary in their ability to produce muscle
relaxation; hence if they are used alone to produce
general anesthesia, high concentrations are necessary.
If inhalation anesthetics are used in combination with
speciﬁc analgesic or muscle-relaxant drugs, the
inspired concentration of inhalation agent can be
reduced, with an associated decrease in adverse
effects. The use of such drug combinations has been
termed balanced anesthesia.
Traditional monoanesthesia
vs. modern balanced anesthesia
nd
Lüllmann,
Lüllmann,Color
ColorAtlas
Ed.(2000)
(2000)
Regimen for balanced anesthesia
nd
Lüllmann,
Lüllmann,Color
ColorAtlas
Ed.(2000)
(2000)
Anestesia generale
Stato farmacologicamente indotto,
temporaneo e reversibile, di ipnosi,
analgesia,
miorisoluzione
e
amnesia
In base a particolari necessita’ del contesto chirurgico, alcuni aspetti
vengono esaltati rispetto agli altri (es. chirurgia addominale vs
neurochirurgia; intubazione endotracheale vs incisione chirurgica)
Non-responsive to
Trapezius squeeze
Non-responsive to
Skin incision
Percentage of patients
exhibiting each endpoint
100
80
60
Non-responsive to
Intubation
40
20
0
0.01
0.02
0.03
0.04
Alveolar partial pressure of isoflurane (atm)
In genere le pressioni parziali di anestetico inalatorio richieste per indurre
amnesia (ippocampo, amigdala, corteccia) sono inferiori a quelle necessarie
per ottenere immobilita’ ad una incisione cutanea (midollo spinale)
Anestesia generale
Stato farmacologicamente indotto,
temporaneo e reversibile, di ipnosi,
analgesia,
miorisoluzione
e
amnesia
In base a particolari necessita’ del contesto chirurgico, alcuni aspetti
vengono esaltati rispetto agli altri (es. chirurgia addominale vs
neurochirurgia; intubazione endotracheale vs incisione chirurgica)
Si riconoscono 4 stadi (distinguibili soprattutto per anestetici con
lento inizio d’azione centrale) dipendenti da concentrazioni di
anestetico utilizzato
La profondita’ dell’anestesia viene continuamente monitorata attraverso la valutazione dei
segni vitali, della temperatura corporea, dell’ECG, dell’EEG e di altri parametri di caratteri
generale
th
Principles
Principlesof
of Medical
Medical Pharmacology
Pharmacology ––66thEd
Ed(1998)
(1998)
A. generali: effetti su SNC
Gli effetti degli a. generali sul SNC sono dovuti
principalmente all’inibizione della trasmissione sinaptica
(effetti su conduzione assonale probabimente secondari)
Sede azioni (esempi)
Immobilita’ in risposta a incisione cutanea dovuta ad
azione a livello spinale
Soppressione dell’attivita’ talamica e corticale coinvolta
nella perdita di coscienza
Amnesia dovuta ad azione a livello ippocampale
Se concentrazioni elevate, “spegnimento” completo del
SNC
Anestesia generale
Da un punto di vista temporale l’anestesia puo’ essere
distinta nelle seguenti fasi:
1)Valutazione preoperatoria
2)Medicazione preanestetica
3)Induzione
4)Mantenimento
5)Risveglio
Anestesia generale
Gli anestetici generali vengono somministrati per due
vie principali
Via inalatoria
Gas (N2O, Xenon), liquidi volatili
(isoflurano, sevoflurano, desflurano)
Via e.v.
Tiopentale,
propofol,
ketamina, midazolam
Via i.m.
Ketamina (ambito pediatrico)
Anche
etomidato,
A. generali inalatori
GAS ANESTETICI DI
INTERESSE STORICO
GAS ANESTETICI
ATTUALMENTE UTILIZZATI
Non alogenati
Dietiletere
Etilene
Ciclopropano
Non alogenati
Protossido di azoto
Alogenati
Cloroformio
Tricloroetilene
Fluoroxene
Alogenati
Alotano
Metossiflurano
Enflurano
Isoflurano
Sevoflurano
Desflurano
Xenon: gas inerte con proprieta’ anestetiche (non e’
tossico ma bassa potenza e costi elevati)
PROFILO DELL’ANESTETICO PER INALAZIONE IDEALE
Induzione rapida e gradevole
Rapida variazione della profondità dell’anestesia
Soddisfacente rilasciamento muscolare
Ampio margine di sicurezza
Assenza di tossicità e di altri effetti collaterali alle usuali dosi
terapeutiche
Meccanismo d’azione
A. generali inalatori non appatengono ad alcuna classe
chimica identificabile
Iperpolarizzazione
neuronale
e
modulazione
trasmissione sinaptica (sinapsi inibitorie potenziate,
sinapsi eccitatorie inibite)
Effetti su conduzione assonale probabilmente poco
importanti
Varie ipotesi
Teoria lipidica (principio di Meyer-Overtom)
Effetti su proteine (es. canali di membrana)
“Teoria lipidica”
Meyer–Overton rule:
“the strength of a general anesthetic
is proportional to its solubility in olive
oil”
A possible mechanism for oleamide-induced closure of gap junction membrane channels. A mixture of
phospholipids (green circles) and cholesterol (yellow squares) are proposed to form a well-ordered lipid
annulus surrounding the gap junction connexon (blue). On treatment with oleamide (red triangles), this
lipid ring is fluidized and becomes disordered, promoting a conformational change in the connexon
oligomer that leads to gap junction channel closure
Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Dec 9;94(25):13375-7.
Potentiation
significant
little
No effect
Inhibition
Anche canali del potassio TREK (Two
pore domain), Kv e KATP possono
essere attivati da alcuni anestetici
inalatori
Potentiation
significant
little
Inhibition
Anche canali del potassio TREK (Two
pore domain), Kv e KATP possono
essere attivati da alcuni anestetici
inalatori
No effect
Non e’ pertanto possibile identificare nel SNC un
“bersaglio specifico” che sia responsabile di tutti i
fenomeni legati all’anestesia
Farmacocinetica
Induzione
l’anestetico viene assorbito
raggiungimento
equilibrio
sangue-tessuti
fino a
alveolo-
Mantenimento
Equilibrio tra frazione anestetico che
lascia e che raggiunge i tessuti
Risveglio
Progressiva riduzione di anestetico nei
tessuti per cessata sua erogazione
Farmacocinetica
Induzione
l’anestetico viene assorbito
raggiungimento
equilibrio
sangue-tessuti
fino a
alveolo-
Mantenimento
Equilibrio tra frazione anestetico che
lascia e che raggiunge i tessuti
Risveglio
Progressiva riduzione di anestetico nei
tessuti per cessata sua erogazione
Determinati da proprieta’ dell’anestetico, sua
concentrazione e propieta’ fisiologiche
Variabili che influenzano la velocita’ alla quale si
raggiunge una data [anestetico] nel cervello
Proprieta’ degli anestetici
-
Coefficiente di ripartizione sangue/gas (solubilita’ nel sangue)
Coefficiente di ripartizione olio/gas (solubilita’ nel grasso)
Proprieta’ fisiologiche
-
Ventilazione polmonare (frequenza e profondita’)
Gittata cardiaca
Concentrazione anestetico
Solubilita’ degli anestetici
Espressa come coefficiente di ripartizione (CR)
CR sangue/gas
Induzione e recupero sono piu’ rapidi
se CR basso
The partial pressure of a gas dissolved in a liquid is equal to the partial pressure of
free gas in equilibrium with that liquid
For gases distributed in different compartments (i.e. in the tissues of the body), the
partial pressures in all compartments are equal at equilibrium. This is true,
independent of whether compartments contain gas that is in the gaseous (alveoli) or
the dissolved (tissues) form.
In contrast, the concentrations within different compartments are not equal at
equilibrium.
La BEE e’ estremamente
permeabile agli anestetici, per
cui la concentrazione di
anestetico nel cervello e’
molto simile a quella del
sangue arterioso
La cinetica di trasferimento
dell’anestetico
dall’aria
inspirata al sangue arterioso
determina, quindi, le cinetiche
dell’effetto farmacologico
Diffusion rate = D x (A/l) x ∆P
Henry's law
"At a constant temperature, the amount of a given gas that dissolves in a given type
and volume of liquid is directly proportional to the partial pressure of that gas in
equilibrium with that liquid.“
An equivalent way of stating the law is that the solubility of a gas in a liquid is
directly proportional to the partial pressure of the gas above the liquid
The anesthetic molecule interacts with water molecules in the blood and depending
on the anesthetic molecular structure, the drug will be relatively more or less soluble.
Lower anesthetic solubility in blood results in the "blood" compartment becoming
saturated with the drug following fewer gas molecules transferred from the lungs into
the blood.
Once the "blood" compartment is saturated with anesthetic, additional anesthetic
molecules are readily transferred to other compartments, the most important one of
which is the brain.
12 anesthetic molecules
12 anesthetic molecules
I livelli di anestetico nel SNC (PSNC) sono mantenuti all’interno di un
intervallo desiderato controllando la Pi (pressione parziale di anestetico
inspirato). La PSNC puo’ essere dedotta “semplicemente” dalla Palv (puo’
essere misurata come valore di Panest. di fine espirazione, quando lo spazio
morto anatomico non contribuisce piu’ al gas esalato)
All’equilibrio PSNC=Palv
PSNC si equilibra con Palv con un minimo scarto temporale
Rate of Entry into the Brain: Influence of
Blood and Lipid Solubility
Le curve mostrano la concentrazione alveolare (che riflette la concentrazione
del sangue arterioso) in funzione del tempo durante l’induzione ed il
recupero
Solubilita’ degli anestetici
Espressa come coefficiente di ripartizione (CR)
CR sangue/gas
Induzione e recupero sono piu’ rapidi
se CR basso
CR olio/gas
Determina potenza di un anestetico e
influenza la sua distribuzione nel
corpo
Maggiore sara’ la solubilita’ lipidica,
piu’ lento risultera’ il recupero
Per anestetici piu’ solubili, recupero
piu’ lento dopo anestesia prolungata
(20 % of body
volume)
Farmaci che deprimono ventilazione
polmonare
(es.
morfina)
ritardano
induzione e recupero da anestesia
Pathway for General Anesthetics
Durante induzione fegato, cervello, reni, cuore e letto splancnico influiscono su
gradiente atero-venoso soprattutto per a. generali solubili in questi distretti
Anche se a. generali sono liposolubili, grasso esercita un’influenza minore su
gradiente atero-venoso durante induzione
Farmacocinetica
La
velocita’
equilibrio
anestetico
nel
sangue
arterioso/anestetico nell’aria inspirata e’ una delle
caratteristiche + importanti
I polmoni sono l’unica via importante per ingresso (aria
inspirata) e uscita (flusso ematico) dal corpo
dell’anestetico inalato
Degradazione
metabolica
non
significativa
nel
determinare durata d’azione, ma puo’ avere un ruolo per
effetti tossici (soprattutto renali ed epatici)
Cloroformio
radicali)
(obsoleto)
causa
epatotossicita’
(da
Metossiflurano (raramente utilizzato) causa tox. renale
Farmacocinetica
per
formazione (50-70% met. epat.) fluoruri e ossalati
Alotano
puo’ generare
tossicita’
epatica (metabolizzato
La
velocita’
equilibrio
anestetico
nel
sangue
per il 30-40%, produzione
di bromuro,
trifluoroacetato
e,
arterioso/anestetico
nell’aria
inspirata
e’ una delle
a bassa tensione
di O2, radicale clorotrifluoroetilico)
caratteristiche
+ importanti
<10% enflurano metabolizzato
inspirata)
uscita metabolizzato
(flusso ematico)
dal batterica
corpo
Protossido e d’azoto
da flora
dell’anestetico
inalato
intestinale
Attenzione a tossicita’ secondaria all’inalazione protratta
Degradazione
non
significativa
nel
nel tempo di metabolica
basse concentrazioni
di anestetico
determinare
durata
d’azione, ma puo’ avere un ruolo per
(operatori sale
chirurgiche)
tossicita’ epatica, leucemie, aborti e malformazioni fetali
Cloroformio
radicali)
(obsoleto)
causa
epatotossicita’
(da
Metossiflurano (raramente utilizzato) causa tox. renale
Farmacocinetica
per
formazione (50-70% met. epat.) fluoruri e ossalati
Alotano
puo’ generare
tossicita’
epatica (metabolizzato
La
velocita’
equilibrio
anestetico
nel
sangue
per il 30-40%, produzione
di bromuro,
trifluoroacetato
e,
arterioso/anestetico
nell’aria
inspirata
e’ una delle
a bassa tensione
di O2, radicale clorotrifluoroetilico)
caratteristiche
+ importanti
<10% enflurano metabolizzato
Protossido e d’azoto
da flora
inspirata)
uscita metabolizzato
(flusso ematico)
dal batterica
corpo
intestinale
dell’anestetico
inalato
Attenzione a tossicita’ secondaria all’inalazione protratta
Degradazione
non
significativa
nel
nel tempo di metabolica
basse concentrazioni
di anestetico
determinare
durata
d’azione, ma puo’ avere un ruolo per
(operatori sale
chirurgiche)
tossicita’ epatica, leucemie, aborti e malformazioni fetali
Posologia
Gli anestetici inalatori
riferimento alla MAC
vengono
dosati
facendo
Minima concentrazione alveolare (MAC):
Pressione parziale alveolare (Palv) di a. inalatorio che
produce immobilita’ nel 50 % dei pazienti sottoposti ad
incisione cutanea = 1 MAC
Vantaggi:
•si puo’ misurare facilmente
•all’equilibrio, Palv = PSNC
CARATTERISTICHE DELLA MAC
Scarsa variabilità interindividuale nell’ambito di una stessa
specie
Non viene modificata da sesso, altezza, peso corporeo del
paziente o durata dell’anestesia
Non è modificata da stimoli nocicettivi diversi
La dose somministrata di un gas anestetico puo’ essere
definita come multipli di MAC (per singoli paz. tra 0,5 e 1,5
MAC) – a 1.1 MAC, >95 % pazienti non responsivi a s. dolorosi
Le MAC dei diversi anestetici sono additive
CARATTERISTICHE DELLA MAC
Scarsa variabilità interindividuale nell’ambito di una stessa
specie
Se utilizzo protossido di azoto al 60-70% (che produce il
40%
unamodificata
MAC) in associazione
con un
anestetico
Nondi
viene
da sesso, altezza,
pesoaltro
corporeo
del
inalatorio
posso
somministrare “B” a concentrazioni
paziente “B”,
o durata
dell’anestesia
minori di quelle richieste in caso di un suo utilizzo da
solo.
in queste
condizioni,
per raggiungere
il 110%
Non Infatti,
è modificata
da stimoli
nocicettivi
diversi
di una MAC sara’ sufficiente una concentrazione di “B”
La dose
somministrata
un gas anestetico puo’ essere
pari
al 70%
della propriadiMAC.
definita come multipli di MAC (per singoli paz. tra 0,5 e 1,5
MAC) – a 1.1 MAC, >95 % pazienti non responsivi a s. dolorosi
Le MAC dei diversi anestetici sono additive
MAC-risveglio (MAC “awake”)
Valore al quale i pazienti recuperano la coscienza (il
soggetto risponde ad un comando vocale); e’ compreso
tra il 55% ed il 67% del valore della MAC dei vari anestetici
MAC e AP50
AP50
Pressione parziale (concentrazione alveolare) alla quale il
50% delle persone trattate perdono la nocicezione
Analgesic index (AI) = Rapporto tra MAC e AP50
(MAC/AP50)
Maggiore e’ questo rapporto, minore sara’ la quantita’
(pressione parziale) di anestetico richiesta per indurre
analgesia rispetto a quella necessaria per un’anestesia
chirurgica. Es. portossido di azoto ha un elevato AI (buon
analgesico), a differenza dell’alotano
Indice terapeutico = LP50/MAC
A. generali inalatori: effetti
Cervello
I principali effetti non anestetici provocati sul SNC da a. gen. inalatori
(anche a. g. endovenosi) coinvolgono flusso sanguigno cerebrale,
variazioni della pressione intracranica, induzione di crisi epilettiche
Diminuzione metabolismo cerebrale (CMR; causa in
genere diminuzione flusso ematico cerebrale)
Provocano vasodilatazione, ma effetto netto su flusso
ematico cerebrale (aumento, riduzione o nessuna
modifica) dipende da concentrazione
< 1 MAC – vasodilatazione, ma riduzione CMR e’
maggiore
flusso ridotto
> 1 MAC – vasodilatazione maggiore di riduzione CMR
flusso aumentato
= 1 MAC – effetti si bilanciano
flusso
non vi e’ variazione di
Cervello
Indesiderato in pazienti con elevata pressione
endocranica (es. tumore, emorragia cerebrale o trauma
cranico)
Evitare anestetico ad alte concentrazioni e, se possibile,
utilizzare iperventilazione (causa riduzione PaCO2 e
conseguente vasocostrizione cerebrale)
Cervello
N2O puo’ aumentare flusso ematico cerebrale
pressione endocranica (attivazione simpatico)
e
Alterazioni EEG (a basse concentrazioni attivazione
EEG; con sevoflurano ed enflurano si possono
osservare profili epilettiformi isolati)
Cervello
N
puo’
aumentare
flusso riducono
ematico insorgenza
cerebrale di
e
2O
Nota:
Desflurano
e isoflurano
pressione
endocranica
(attivazione
simpatico)
crisi in pazienti
con stato
di male epilettico
refrattario
Alterazioni EEG (a basse concentrazioni attivazione
EEG; con sevoflurano ed enflurano si possono
osservare profili epilettiformi isolati)
Apparato respiratorio
Depressione variabile funzione respiratoria (soprattutto
isoflurano e enflurano, N2O ha effetto minore) –
necessario controllo
Depressione funzione mucociliare e stimolo secrezioni
mucose (stasi di muco puo’ esitare in atelettasia e
sviluppo infezioni post-operatorie)
Generalmente broncodilatazione (ma odore pungente di
isoflurano e desflurano li rende meno adatti in pazienti
con broncospasmo attivo)
Nei pazienti con BPCO, bronchite o asma possono essere utili (utilizzati per trattare
stato asmatico in casi refrattari ad altri trattamenti)
Sevoflurano non e’ irritante e non causa muco-secrezione
Apparato cardiocircolatorio
Diminuzione pressione arteriosa (alotano, enflurano,
sevoflurano, isoflurano, desflurano) e consumo
miocardico di O2 (+ dilatazione coronarica =
miglioramento ossigenazione miocardica)
Isoflurano e desflurano possono provocare un temporaneo aumento
riflesso della frequenza cardiaca e ipertensione transitoria per
stimolazione simpatica
Utili per pazienti predisposti all’ipotensione
Barash-Manuale Di Anestesia Clinica 7a edizione
N2O deprime funzionalita’ miocardica ma aumenta
[NA]plasmatiche – gittata cardiaca sostanz. mantenuta
In associazione ad altri a. inalatori, l’N2O puo’ ridurre il
loro effetto di depressione circolatoria
Alterazioni autom. cardiaco (soprattutto con alotano)
Nota: Ipercapnia libera catecolamine (contrasto caduta pressione) – diminuzione
pressione minore dopo 5 h di anestesia di quella indotta dopo 1 h
Reni
Diminuzione (temporanea) flusso ematico
renale, velocita’ filtrazione glomerulare e
minzione
Muscolatura scheletrica
Rilassamento dose-dipendente (se usati da soli,
facilitano incisione muscolare e manipolazione) – N2O al
contrario ne aumenta il tono
Potenziano paralisi da bloccanti neuromuscolari (ritardo
recupero: anche ventilazione assistita)
Muscolatura liscia uterina
Rilassamento (meno con N2O)
Fegato:
epatite di tipo I (lieve) o di tipo
II (grave) – non frequente
Alotano
Sempre meno utilizzato (preferiti altri come isoflurano)
Liquido volatile a RT (non e’ esplosivo o infiammabile)
CR elevato causa di induzione e risveglio lenti
Metabolismo epatico CYP-dipendente (anche 40%) porta
a sottoprodotti reattivi (epatite da alotano)
Effetti collaterali cardiovascolari: inotropismo negativo,
aritmie, ipotensione
In soggetti predisposti, alotano (ma anche altri a.
alogenati) puo’ scatenare ipertermia maligna
Effetti collaterali SNC: vasodilatazione (attenzione nei
traumatizzati cranici o con ipertensione endocranica)
Sevoflurano
CR sangue/gs basso - induzione e risveglio rapidi
Particolare attenzione va usata nell’erogazione di questo
anestetico (presenza di calce sodata nei circuiti di
erogazione per rimuovere CO2)
Reazione esotermica
Sviluppo CO
Formazione “Composto A” nefrotossico – idratare calce
Barash-Manuale Di Anestesia Clinica 7a edizione
Sevoflurano
Reazione esotermica
Sviluppo CO
Nonostante il sevoflurano non sia infiammabile
per
concentrazioni
<11%,
dalla
sua
degradazione ad alte temperature possono
derivare fromaldeide, metanolo, acido formico
(infiammabili a contatto con ossigeno)
Formazione “Composto A” nefrotossico – idratare calce
Sevoflurano
Reazione
Quando gli assorbenti di CO2 si essiccano (contenuto di
acqua < 5%) degradano anche altri a.generali a CO
(come desflurano, isoflurano, enflurano) – pazienti a
rischio di intossicazione da CO
esotermica
Intossicazione da CO e’ piu’ frequente di lunedi’ o per il
primo paziente in lista della giornata (adsorbente
essiccato per aver lasciato la macchina d’anestesia
“Composto
A” nefrotossico
– idratare calce
accesa nel week-end
o la notte precedente)
Sviluppo CO
Formazione
Isoflurano
Anestetico volatile piu’ usato (simile all’enflurano ma
meno metabolizzato e non possiede sue propieta’
proconvulsivanti) – costi produzione elevati
Potente vasodilatatore coronarico – puo’ esacerbare
attacchi ischemici cardiaci in pazienti con CAD (“furto di
sangue”)
isoflurano
Protossido d’azoto (N2O)
Gas inodore, non esplosivo
CR sangue/gs basso – induzione e risveglio rapidi
Bassa potenza (da solo) – 1 MAC > 100%
Spesso utilizzato al 70%, in associazione con altri a.
inalatori (minori concentrazioni)
Ha azioni analgesiche a concentrazioni molto inferiori
per un effetto anestetico (utile ad es. durante parto)
Protossido d’azoto (N2O)
Durante recupero puo’ verificarsi ipossia da diffusione
transitoria (riduzione PO2 alveolare) – effetto importante
in soggetti con malattie respiratorie
Esposizioni prolungate (> 6h) possono causare
depressione midollo osseo (anemia, leucopenia) –
inibizione metionina-sintetasi perche’ prodotti di
degradazione di N2O (flora batterica) inattivano vit. B12
L’N2O tende a penetrare nelle cavita’ gassose corporee
(attenzione in caso di pneumotorace, embolo gass. vas.)
A. generali endovenosi
Sono composti aromatici o eterociclici, hanno elevata
lipofilia e dimensioni contenute
Non sono richieste particolari apparecchiature per
erogazione o strutture adeguate a smaltimento
Farmaci piu’ adoperati per indurre l’insorgenza di uno
stato anestetico nell’adulto (+ rapida rispetto a.g. e.v.)
Possono essere utilizzati da soli per brevi procedure
chirurgiche (potenza adeguata e rapida velocita’ di
recupero)
Farmacocinetica
Si distribuiscono rapidamente nel SNC (lipofilia e elevata
perfusione ematica alla base di effetto anestetico rapido)
La successiva fase di ridistribuzione ad altre regioni
meno perfuse (muscoli, visceri, adipe) abbassa
ulteriormente i livelli plasmatici
Gioca un ruolo principale per il recupero da anestesia
indotta da anestetici generali endovenosi
Differente velocita’ di recupero se anestetico
somministrato in bolo singolo o multiplo (es. con
tiopentale risveglio puo’ variare da 15 min a molte ore)
tiopentale
Emivita contesto-sensibile: tempo di emivita di eliminazione plasmatica di
un farmaco al termine di un’infusione continua, in funzione della durata
dell’infusione stessa (contesto)
Importante per stabilire se un farmaco e’ adatto ad essere utilizzato per
mantenimento anestesia
Potentiation
significant
little
No effect
Inhibition
Non e’ pertanto possibile identificare
nel SNC un “bersaglio specifico” che
sia responsabile di tutti i fenomeni
legati all’anestesia
Barbiturici
Il tiopentale e’ il piu’ utilizzato (formulazione tamponate
con carbonato sodico)
Somministrato e.v. (in ambito pediatrico per via rettale)
Metabolizzato dal fegato ed escreto con le urine
Agiscono sul recettore GABAA (anche su recettori AMPA
e Kainato e su alcuni canali voltaggio-dipendenti)
Effetti: riduzione CMR O2 (utile durante ischemia) con
conseguente riduzione flusso ematico cerebrale (utile in
pazienti con edema), controllo crisi convulsive
Barbiturici
Effetti collaterali: riduzione pressione
tachicardia riflessa (a dosi elevate
cardiaca), depressione respiratoria
arteriosa e
depressione
Il tiopentale usato solo per induzione (20 sec) e non per
mantenimento anestesia (altrimenti anestesia e recupero
lunghi per accumulo e lento rilascio da siti di accumulo)
Il tiopentale (come altri barbiturici), puo’ far precipitare
un attacco di porfiria (induzione CYP e ALA sintetasi)
Propofol
Altamente liposolubile (formulazione con olio di semi di
soia, glicerolo e lecitina – potenziali risposte allergiche
in pazienti sensibili)
Propofol
in pazienti sensibili) – anche fospropofol
Non causa dolore al sito di iniezione, non richiede
emulsione lipidica; inizio piu’ lento; riportati parestesia
perineale e prurito)
Propofol
in pazienti sensibili)
Distribuzione e ridistribuzione simile ai barbiturici, ma
risveglio + rapido anche dopo dosi multiple (clearance +
rapida) – utile anche per mantenimento anestesia
Metabolizzazione epatica ed extraepatica ed escrezione
renale – alto legame alle p. plasmatiche
Potenzia trasmissione GABAergica e glicinergica
Propofol
Effetti: riduzione CMR O2 (utile durante ischemia) con
conseguente riduzione flusso ematico cerebrale (
pressione
endocranica);
incerto
controllo
crisi
convulsive; depressione respiro; effetto antiemetico
notevole (desiderato)
E. collaterali cardiovascolari simili al tiopentale, ma
minore tachicardia riflessa all’ipotensione
Dolore al sito di iniezione – comune, ridotto da lidocaina
o premedicazione con oppioide
Propofol infusion syndrome (infusione continua dosi
elevate – compromissione musc. scheletrica e cardiaca,
collasso cardiocircolatorio e a. metabolica)
Etomidato
Scarsamente
propilenglicole)
idrosolubile
(formulazione
con
Comparsa effetti veloce (5-10 min)
Metab. epatica e plasmatica; escrezione renale
Agisce sul recettore GABAA
Effetti collaterali simili al tiopentale, ma minori effetti
cardiovascolari e respiratori
L’uso prolungato dell’etomidato puo’ sopprimere la
produzione di steroidi (attenzione in pazienti con
insufficienza surrenalica)
Ketamina
Ketamina
Ketamina
Ketamina
Derivato della fenciclidina (“polvere d’angelo”)
Ketamina
PCP – per la prima volta negli anni ’50 come anestetico
Insolita anestesia, caratterizzata da analgesia e stato di
trance (espressione facciale assente, occhi fermi o fissi,
mantenimento di tono muscolare) – sintomi simili non a
risposta anestetica da barbiturici ma a schizofrenia catat.
In alcuni casi risposta si manifestava con agitazione
marcata, allucinazioni, disorientamento, delirio
Nel 1967 uso di PCP diffuso negli USA – “pillola della
pace” a San Francisco tra i manifestanti contro guerra ne
Vietnam
Ketamina
Puo’ essere assunta attraverso tutte le v.d.s. (ora uso
veterinario)
A dosaggi sottoanestetici, individui riportano:
•Sensazioni di distacco dal loro corpo
•Vertigini o galleggiamento
•Intorpidimento
•Stato sognante
Alla fine tutti i soggetti mostrano
disorganizzazione cognitiva, difficolta’
di concentrazione, eloquio esitante
•Negativismo/apatia/ostilita’ o euforia/simpatia vs altri
Ketamina
Elevate dosi di PCP inducono stato di coma o di stupore
della durata di 2-4 h (confusione e deficit cognitivi
possono permanere per 8-72 h)
Un massiccio sovradosaggio (> 1 g) puo’ portare a coma
e stupore (diversi giorni, possibili crisi epilettiche,
aumento pressione, depressione respiratoria) – anche 2
settimane per recupero (confusione che puo’ evolvere in
psicosi della durata di mesi)
Ketamina
Trattamento intossicazione da PCP
Mirato a ridurre livello sistemico di farmaco, a mantenere
il paziente calmo e sedato
• Riduzione stimoli sensoriali (ambiente tranquillo)
• Carbone vegetale per os (se ancora PCP da assorbire)
• Restrizioni fisiche precauzionali per evitare autolesioni
• Sedazione con BDZ (es. lorazepam) contro agitazione e
neurolettico atipico (es. ziprasidone, clozapina,
aripiprazolo)
Ketamina
Primo studio nel 1965 da parte di Edward Domino
Dosi subanestetiche provocano reazioni simili (meno
intense) a quelle osservate con PCP
Dosi anestetiche (1 mg/kg e.v.) provocavano analgesia e
“disconnessione ad occhi aperti” dall’ambiente
circostante (perdita di sensibilità e amnesia non
accompagnate da perdita effettiva della coscienza) –
anestesia dissociativa
Esperienze soggettive riportate da consumatori di Ketamina
Sensazione di leggerezza e/o visioni di immagini colorate
Completa perdita del senso del tempo
Distorsioni bizzarre della forma o delle dimensioni del corpo
Percezione alterata della materia corporea (es. sentirsi di gomma, plastica o legno)
Sensazioni di galleggiamento o di sospensione senza peso nello spazio
Sensazioni di allontanamento dal corpo
Intuizioni improvvise sui misteri dell’esistenza o sull’intima natura di se stessi
Esperienze di essere un “tutt’uno” con l’universo
Visioni di esseri spirituali o soprannaturali
Delgarno & Shewan, 1996
• Esperienza “prossima alla morte” (Jansen, 200, 2001) – “K-Hole”
• Il “K-hole” e’ uno stato d’essere che puo’ risultare
sia spiritualmente edificante che terrificante
• Ketamina e PCP sono altamente rinforzanti in
differenti specie animali
• Ketamina aumenta frequenza di scarica di cell.
dopam. mesenc. ( librazione DA nella C.P.),
aumenta attivita’ nucleo accumbens (contribuisce
al rinforzo) – base del rinforzo
Ketamina
Ketamina
Ketamina
Solubile sia nei lipidi che acqua (e.v., i.m., p.o., r., i.t., ep.)
Farmacocinetica
Comparsa e durata dell'effetto di una dose di
induzione di ketamina sono determinate da
distribuzione-ridistribuzione (come per tutti gli altri
anestetici per via parenterale).
Ketamina è metabolizzata a livello epatico a
norketamina (ha una ridotta attività sul SNC) che
viene ulteriormente metabolizzata ed escreta nelle
urine e nella bile.
La ketamina ha un ampio Vd e una rapida clearance
che la rende adatta per le infusioni continue per il
mantenimento dell’anestesia (non si assiste ad un
allungamento marcato della sua durata di azione).
Emivita contesto-sensibile: tempo di emivita di eliminazione plasmatica di
un farmaco al termine di un’infusione continua, in funzione della durata
dell’infusione stessa (contesto)
Importante per stabilire se un farmaco e’ adatto ad essere utilizzato per
mantenimento anestesia
Ketamina
Farmacodinamica
Antagonista non competitivo recettore NMDA
Blocco del canale aperto con occupazione di un sito interno del canale
Legame ad un sito esterno recettoriale con riduzione frequenza apertura
Schematic diagram of NMDA receptor complex. The NMDA receptor is an ionotropic glutamate
receptor for controlling synaptic plasticity and memory function. Glutamate (and NMDA) binds to
the agonist site on the NMDA receptors. PCP, ketamine, and dizocilpine bind to the PCP receptor
in the inside of the NMDA receptors. Glycine and D-serine bind to a glycine modulatory site on the
NMDA receptors. The NMDA receptor is blocked by Mg2+ in a voltage sensitive manner. Activation
of NMDA receptor by binding of both glutamate and glycine results in the opening of the channel.
This allows voltage-dependent flow of Na+ and small amounts of Ca2+ ions into the cell and K+ out
of the cell. The symbol (−) denotes inhibitory effect.
Subst Abuse Rehabil. 2011; 2: 11–20.
The antagonism of NMDA receptor by ketamine has been associated with the analgesic,
psychiatric, dissociative and neuroprotective effects
From: Comparison of Ketamine-Induced Thought Disorder in Healthy Volunteers and Thought Disorder in
Schizophrenia
Am J Psychiatry. 1999;156(10):1646-1649.
Confronto dei punteggi totale, fattoriale e individuale nella valutazione dei pensieri,
del linguaggio e della comunicazione in 10 volontari sani con disordini del pensiero
indotti da ketamina e in 15 pazienti con schizofrenia (non indotta da ketamina)
The antagonism of NMDA receptor by
ketamine has been associated with the
analgesic, psychiatric, dissociative and
neuroprotective effects
At relatively high plasma concentrations Ketamine can also interact with:
• Opioid receptors - contributes to analgesic effects and dysphoric effects
• GABAA R
Ketamine has also been found to inhibit (in vitro) the uptake of norepinephrine and serotonin in a
dose-dependent manner, a mechanism that has been postulated to explain its psychomimetic and
sympathomimetic effects
Subst Abuse Rehabil. 2011; 2: 11–20.
Ketamina
Metabolizzazione epatica; escrezione renale e biliare
Utilizzato anche per mantenimento anestesia
Antagonista non competitivo recettore NMDA
Marcata analgesia (a differenza di altri A.G.E.)
Provoca “anestesia dissociativa”; risveglio con delirio, allucinazioni
(“fenomeni di emersione”)
Ketamina
Effetti collaterali:
•
pressione (endocranica e arteriosa),
cardiaca (stimol. centrale e az. simpaticom.)
gittata e frequenza
•Aum. flusso ematico cerebrale; scarsi eff. su CMR O2
•Broncodilatazone per azione simpaticomimetica
•Allucinazioni, delirio (+ frequenti durante recupero - “fenomeni di
emersione”); nel caso BDZ, neurolettico
No in pazienti a rischio di ischemia cerebrale e elevata pressione
endocranica; evitare in p. schizofrenici
Usi: pazienti a rischio di ipotensione e broncospasmo
Ketamina
Ketamine is being intensively investigated as an antidepressant therapy. To date,
five short-term controlled studies and other open-label studies in patients with
unipolar or bipolar depression have demonstrated that intravenous ketamine is
safe and has a rapid and profound short-term effect on depressive symptoms,
including suicidal thoughts, even among patients considered treatment-resistant
to standard medications or electroconvulsive therapy. Before ketamine can be
incorporated into clinical practice, however, its long-term safety and effectiveness
need to be evaluated. Although the effectiveness of alternative routes of ketamine
administration (i.e., oral, intranasal, or intramuscular) needs to be determined,
intravenous ketamine could be conceptualized as a clinic-based procedural
therapy for treatment-resistant forms of depression.
J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2013 Jan;51(1):11-4.
Midazolam
Benzodiazepina somministrata e.v., i.m., p.o.
Metabolizzazione epatica; escrezione renale
Azione GABA-facilitante conseguente legame a GABAA
Effetti collaterali: riduzione CMR O2 (utile durante
ischemia), contenuta riduzione pressione arteriosa, lieve
depressione respiratoria
Flumazenil utilizzato per accelerare recupero
Premedicazione anestetica
Finalita’:
•Potenziare una o piu’ componenti dello stato anestetico
(es. analgesia, amnesia, rilassamento muscolare, stato
di coscienza)
•Ridurre ansia e/o insonnia precedenti l’intervento
•Ridurre dosaggio anestetici generali
•Ridurre volume e acidita’ contenuto gastrico
Benzodiazepine
Farmaci ansiolitici, sedativo-ipnotici e
che
danno
amnesia
(anche
miorilassanti
e
anticonvulsivanti)
diazepam, lorazepam, midazolam
Agonisti α2
Ipotensione,
sedazione,
analgesia
clonidina, dexmedetomidina
Analgesici
Bloc. neuromus.
Morfina, fentanil e congeneri
Rilassamento
muscoli
collo
e
mandibola (intubazione) e altri musc.
Atropinici
Moderano le secrezioni a livello della
bocca, faringe, laringe, trachea e
bronchi
Riducono
risposte
manipolazioni
vagali
da
visceri
atropina
Anti H2, IPP,
procinetici
Contrastano rigurgito gastrico nelle
vie aeree
Neuroleptoanalgesia
L’uso
combinato
di
droperidolo
(antagonista
dopaminergico) con un analgesico oppioide (es. fentanil
o suoi derivati) per via e.v. puo’ produrre uno stato di
profonda sedazione e analgesia – neuroleptoanalgesia
Il paziente e’ in grado di rispondere a semplici domande
e comandi (assenza perdita di coscienza), ma non
percepisce dolore e non ricorda nessuna delle
procedure cui e’ stato soggetto
Uso di antagonista dopaminergico evita anche la
comparsa di vomito da oppioidi
Se associati anche N2O (potenzia effetto amnesico) si
induce uno stato di neuroleptoanestesia.

A. generali inalatori - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Transcript

Documenti analoghi

cuore e cure

Farmaci anestetici generali

La Peridurale Toracica in Chirurgia Addominale Maggiore

FELIX AInOC - Air Liquide

curriculum vitae - Azienda USL 1 di Massa e Carrara

anestesia generale

corso anestesia locoregionale programma