Carcinoma a Cellule Renali: Linee guida

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1
BOZZA
Carcinoma a Cellule Renali: Linee guida
Gruppo di Lavoro dell’ Istituto Toscano Tumori
Coordinatore: Prof. Bruno Neri
Partecipanti:
Amoroso D., Baldazzi V., Bartoletti ., Carini M., Casale P.,
Chiavacci A., Chioni A., Ciatto S., Crisci A., Del Vecchio M.,
Doni L., Grifoni R.,Lapini ., Nannini . Nesi G., Raspollini M.,
Raugei A., Taddei G., Trippitelli A., Viggiani F., Villari D., Vinci
E.,
2
TABELLA DEI CONTENUTI
PAGINA
1
INTRODUZIONE
pag.
4
2
2.1
2.2
2.3
BACKGROUND: EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA
Conclusioni
Raccomandazioni
Bibliografia
3
3.1
3.1.1
3.1.2
3.2
3.3
3.4
3.5
DIAGNOSI E STAGING
Sintomi
Esame fisico
Esami di laboratorio
Esami radiologici
Conclusioni
Raccomandazioni
Bibliografia
12
4
4.1
4.2
4.2.1
4.2.2
4.2.3
4.2.4
4.2.5
4.3
4.4
4.5
CLASSIFICAZIONE E FATTORI PROGNOSTICI
Classificazione
Fattori prognostici
Fattori anatomici
Fattori istologici
Fattori clinici
Fattori molecolari
Fattori prognostici
Conclusioni
Raccomandazioni per classificazione e prognosi
Bibliografia
15
5
5.1
5.1.1
5.1.1.1
5.1.1.2
5.1.2
5.1.2.1
5.1.2.2
5.1.3
5.1.3.1
5.1.3.2
5.1.4
5.1.4.1
5.1.4.2
5.2
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
Chirurgia
Embolizzazione
Conclusioni
Raccomandazioni
Chirurgia conservativa
Conclusioni
Raccomandazioni
Nefrectomia laparoscopica
Conclusioni
Raccomandazioni
Nefrectomia parziale laparoscopica
Conclusioni
Raccomandazioni
Alternative al trattamento
25
5
3
5.2.1
5.2.2
5.3
5.3.1
5.3.2
5.4
5.4.1
5.4.2
5.5
5.5.1
5.5.2
5.6
5.6.1
5.6.2
5.7
Conclusioni
Raccomandazioni
Terapia adiuvante
Conclusioni
Raccomandazioni
Trattamento chirurgico del CCR (nefrectomia tumorale)
Conclusioni
Raccomandazioni
Resezione di metastasi
Conclusioni
Raccomandazioni
Radioterapia per CCR metastatico
Conclusioni
Raccomandazioni
Bibliografia
6
6.1
6.1.1
6.1.2
6.2
6.2.1
6.2.1.1
6.2.1.2
6.2.2
6.2.2.1
6.2.2.2
6.2.3
6.2.3.1
6.2.3.1
6.3
6.3.1
6.3.2
6.4
TERAPIA SISTEMICA PER CCR
Chemioterapia
Conclusioni
Raccomandazioni
Immunoterapia
Interferone-alfa
Conclusioni
Raccomandazioni
Interleuchina-2
Conclusioni
Raccomandazioni
Combinazioni
Conclusioni
Raccomandazioni
Farmaci anti-angiogenici
Conclusioni
Raccomandazioni
Bibliografia
39
7
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
SORVEGLIANZA DOPO CHIRURGIA RADICALE DI CCR
Introduzione
Quali indagini, per quali pazienti e quando?
Modalità di imaging
Conclusioni
Raccomandazioni
Bibliografia
43
8
ABBREVIAZIONI USATE NEL TESTO
48
4
INTRODUZIONE
Il gruppo ITT per il carcinoma cellulare renale (CCR) ha preparato queste
linee guida per codificare il management della malattia in base alle
evidenze e per fornire le linee guida da applicare nella pratica clinica. I
dati derivanti dalla letteratura riguardanti il CCR si basano per la
maggioranza su analisi retrospettive ed includono alcuni degli studi
multicentrici e studi controllati fra i più significativi, sia per numerosità
delle casistiche che per l’autorevolezza degli autori. Meno numerosi sono
risultati i dati disponibili relativamente a studi randomizzati
Le raccomandazioni fornite nelle linee guida si basano sulla ricerca di
letteratura sistemica che fa uso del Medline, il Registro degli Studi
Controllati, dei riferimenti bibliografici e dei review articles. Il livello di
evidenza delle informazioni fornite in queste linee guida (un
aggiornamento delle linee guida EAU sul CCR pubblicate nel 2002) sono
elencate sotto (Tavola 1).
E’ chiara la necessità di una ri-valutazione continua delle informazioni
inerenti alle correnti linee guida a intervalli regolari da parte del RCC
Guideline Group. Deve essere enfatizzato che le correnti linee guida
contengono informazioni che riguardano il trattamento dei singoli pazienti
secondo un approccio generale standardizzato. L’informazione intende
fornire raccomandazioni senza implicazioni legali.
Tabella 1: Livelli di evidenza e grado delle raccomandazioni-guida
utilizzate dalla EAU (1)
Livello
1a
1b
2a
2b
3
4
Tipo di evidenza
Evidenze ottenute dalla meta-analisi di trial randomizzati
Evidenze ottenute da almeno un trial randomizzato
Evidenze ottenute da uno studio controllato non randomizzato
Evidenze ottenute da almeno un altro tipo di studio controllato
semi-sperimentale
Evidenze ottenute da studi controllati non sperimentali
quali studi comparativi, studi di correlazione e case report
Evidenze ottenute da consenso di esperti (rapporti, opinioni o
esperienze cliniche)
Grado Natura delle raccomandazioni
A
Basata su studi clinici di buona qualità e consistenza che
suggeriscono specifiche
raccomandazioni e che includono
almeno un trial randomizzato
B
Basata su studi clinici controllati, ma senza trial clinici randomizzati
C
Raccomandazione fatta in assenza di studi clinici direttamente applicabili
5
2.
BACKGROUND:
EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA GENERALI
Il CR rappresenta, in Europa il 2-3% di tutte le neoplasie (2), con la più
alta incidenza nei paesi più sviluppati. L’aumento annuale dell’incidenza
a livello mondiale ed europeo é approssimativamente del 2%, sebbene in
Danimarca e Svezia sia stata osservata una decrescita continua negli
ultimi due decenni (3). Nel 1998, la diagnosi di cancro del rene ha
riguardato circa 30.000 persone all’interno della EU e
approssimativamente 15.000 sono morti di questa malattia (4).
Si tratta di una neoplasia solida del rene, che si caratterizza
per diversi aspetti isto-patologici (5). Si evidenzia una predominanza di
1.5:1 nel sesso maschile rispetto alle donne, con un picco di incidenza tra
i 60 e 70 anni. I fattori eziologici includono i fattori che riguardano lo stile
di vita, come fumo, obesità e terapia anti-ipertensiva (3,6,7). La profilassi
più efficace consiste nell’evitare il fumo di sigaretta.
A causa dell’aumento generalizzato della scoperta di neoplasie in
relazione al più vasto utilizzo delle moderne tecniche di imaging come gli
ultrasuoni e la tomografia computerizzata (TC), anche per il CR si
riscontra un numero crescente di diagnosi “accidentali” . Spesso si tratta
di tumori di piccole dimensioni (8-10), ma nonostante l’accresciuto tasso
di diagnosi accidentali (precoci) gli indici di mortalità da CR sono
rimasti inalterati e con andamenti simili all’incidenza.
Epidemiologia
Dati Italiani ed in particolare riferiti alla Regione
Toscana
Il carcinoma renale è una patologia neoplastica non frequente
(dati AIRT 1998-2002). Esso rappresenta il 3.2 delle neoplasie
maligne nel maschio, il 2.1% nelle femmine. Il suo contributo alla
mortalità da causa neoplastica è pari al 2.5% nei maschi e 1.8% nelle
femmine . L’incidenza cresce con l’età in ambo i sessi è altrettanto fa
la mortalità.
Dati AIRT 1998-2002
Incidenza e mortalità per sesso: maschi
6
Dati AIRT 1998-2002
Incidenza e mortalità per sesso: femmine
Negli ultimi decenni è stato riscontrato un aumento progressivo
dell’incidenza e una corrispondente diminuzione della mortalità.
Dati AIRT 1998-2002
Andamento di incidenza e mortalità nel tempo: maschi
7
Dati Airt 1998-2002
Andamento di incidenza e mortalità nel tempo: femmine
Il dato relativo all’incidenza appare confermato anche per la
popolazione Toscana
Dati RTT (Provincia FI-PO)
Incidenza ca. renale nel tempo
Dati standardizzati su popolazione europea
20
15
10
5
0
1999
1985
Ma non altrettanto per la mortalità, che appare anche essa in lieve
aumento, certo non in diminuzione
8
mortalità ca. renale nel tempo
Dati standardizzati su popolazione europea
12
10
8
6
4
2
0
2005
1987
L’aumento dell’incidenza, almeno negli ultimi 30 anni, e in parte da
ascrivere ad un effetto diagnostico, cioè all’introduzione su vasta
scala dell’ecografia addominale e della TAC che, spesso in modo
occasionale, consentono l’anticipazione diagnostica della malattia in
fase asintomatica.
Gli effetti di tale anticipazione diagnostica non sono noti.
Soprattutto nei soggetti più anziani (ma possibilmente non solo in
questi) il rilievo di una neoplasia renale asintomatica potrebbe anche
non tradursi un beneficio: l’anticipazione diagnostica si associa a una
diminuzione dello stadio alla diagnosi e a una diminuzione della
letalità (rapporto mortalità/incidenza)
Sopravvivenza del ca. renale a 5 anni in diversi periodi
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1985-89
1990-94
1995-99
Ma questo non necessariamente configura un beneficio. E’ possibile
infatti che la diagnostica scopra neoplasie non aggressive e di per sé
non destinate a raggiungere la soglia della sintomaticità e tantomeno
a causare la morte (carcinomi latenti o indolenti). Di fatto queste
neoplasie verrebbero diagnosticate (sovradiagnosi) e trattate
9
(sovratrattamento) senza alcun vantaggio e l’anticipazione
diagnostica (che giustifica l’aumento della sopravvivenza, misurata
dalla diagnosi) comporterebbe solo un anticipazione della
consapevolezza di essere affetto da un carcinoma e degli effetti
collaterali delle terapie, quindi uno svantaggio netto. Il rilievo, almeno
per la Toscana, che all’aumento di incidenza non si accompagna un
flesso della mortalità, ormai da molti anni, è compatibile con tale
ipotesi, anche se all’andamento della moryalità contribuiscono molti
altri fattori (aumento dell’incidenza di carcinomi aggressivi, modificato
impatto delle terapie).
Fattori di rischio
A parte la già citata età, sono stati suggeriti diversi fattori di rischio
1. Fumo. Il fumo aumenta il rischio di circa il 40%. Il rischio torna
normale, come per molte altre neoplasie indotte dal fumo, solo dopo
molti anni
2. Obesità. Possibilmente mediata da alterazioni ormonali, l’obesità è
stata stimata un fattore rischio determinante fino a un 20% dei casi
3. stile di vita sedentario (vedi obesità)
4. esposizioni lavorative. Esposizione professionale a asbesto,
cadmio, diserbanti, benzene, solventi organici, in particolare
tricloroetilene
5. fattori genetici e ereditari
- malattia di von Hippel-Lindau: dal 25% al 45% di questi soggetti
manifestano un tumore renale
- carcinoma renale papillare ereditario: tendenza ereditaria a
sviluppare solo questa patologia
- syndrome di Birt-Hogg-Dube: I soggetti affetti dalla sindrome,
caratterizzata da tumori cutanei benigni multipli, hanno aumentato
rischio di sviluppare carcinoma renale
- sindrome ereditaria da leiomiomatosi e carcinoma renale:
l’aumentato rischio di carcinoma renale si associa a leiomiomi multipli
cutanei e uterini
- oncocitoma renale ereditario: neopalsia a bassa malignità
6. rischio familiare: ipotizzabile solo per storie familiari con elevata
frequenza di carcinoma renale, anche al di fuori delle succitate
sindromi ereditarie
7. ipertensione: l’ipertensione aumenta il rischio di carcinoma renale.
Ipertesi con obesità possono avere rischi relativi fino a 3:1. Il fatto che
l’ipertensione si prevalentemente trattata rende difficile capire se sia
l’ipertensione di per sé, o il trattamento anti-ipertensivo, a
determinare il rischio
8. farmaci: la fenacetina, un tempo molto popolare, ormai fuori
commercio da molti anni
9. diuretici: impiegati per il trattamento dell’ipertensione (v. sopra)
10
10. altre malattie renali: soggetti con malattie renali gravi, specie
quelle richiedenti dialisi, hanno un aumentato rischio di carcinoma
renale
11. sesso: la malattia è due volte più frequente nei maschi rispetto
alle donne ma esistono molti confondenti (fumo, attività lavorativa)
che possono spiegare, almeno in parte, la differenza
Prevenzione
La prevenzione primaria non esiste, essendo ignote le cause, con
l’esclusione delle lavorazioni a rischio e dello stile di vita (fumo,
esercizio fisico, obesità) per cui esiste già la raccomandazione anche
per molte altre neoplasie più frequenti e letali
Nessuno dei succitati fattori di rischio è considerato ragione
sufficiente per una sorveglianza attiva finalizzata alla diagnosi
precoce (prevenzione secondaria), con l’esclusione delle sindrome
eredofamilairi per le quali il rischio è molto elevato. In questi soggetti
è consigliata la sorveglianza strumentale periodica (ecografia, TAC).
Anche se non esiste dimostrazione che la diagnosi precoce comporti
un miglioramento della prognosi, in questi soggetti può consentire
una terapia conservativa del rene, molto importante soprattutto in
soggetti già nefrectomizzati.
2.1
Conclusioni
Un numero di fattori eziologici sono stati identificati, incluso il fumo,
l’obesità e I farmaci anti-ipertensivi. Il fumo di sigaretta è un decisivo
fattore di rischio di CCR (livello di evidenza: 2a). Il ruolo dell’ obesità e
della prolungata assunzione di farmaci anti-ipertensivi quali fattori di
rischio per CCR deve ancora essere definitivamente chiarito (livello di
evidenza: 2a).
2.2
Raccomandazione
La prevenzione primaria più importante per CCR é eliminare il fumo di
sigaretta ed evitare l’obesità (raccomandazione di grado B).
2.3
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12
3.
DIAGNOSI E STADIAZIONE
3.1
Sintomi
Molte masse renali rimangono asintomatiche e non palpabili e vengono
diagnosticate solo tardivamente nel corso naturale della malattia (1)
(livello di evidenza: 4). Oggi, più del 50% dei CCR viene scoperto
incidentalmente usando tecniche di imaging non invasive per la
valutazione di una varietà di complessi sintomatici non specifici (1)
(livello di evidenza: 4). Attualmente la triade classica di dolore ai fianchi,
ematuria massiva e massa addominale palpabile si riscontra raramente (610%) (2,3) (livello di evidenza: 3). Sindromi paraneoplastiche sono
riscontrate in circa il 30% dei pazienti con CCR sintomatica. I più comuni
tra questi sono: ipertensione, cachessia , perdita di peso, piressia,
neuromiopatia, amiloidosi, tasso elevato di sedimentazione eritrocitaria,
anemia, alterata funzionalità del fegato, ipercalchemia, policitemia, etc.
(1) (livello di evidenza: 4).
Una minoranza di pazienti presentano sintomi causati direttamente dalla
malattia metastatica, come dolore osseo o tosse persistente (1) (livello di
evidenza: 4). Ciononostante, nel 25-30% dei pazienti la diagnosi viene
fatta a causa di sintomi associati alla malattia metastatica.
3.1.1
Esame Fisico
L’esame fisico ha un ruolo limitato nella diagnosi del CCR, ma può
essere prezioso in caso di massa addominale palpabile, linfoadenopatia
cervicale palpabile, varicocele non-riducente o edema bilaterale delle
estremità inferiori, che indica un coinvolgimento venoso. Di fronte a tali
riscontri si suggerisce di dar inizio ad esami radiologici.
3.1.2 Esami di laboratorio
I parametri di laboratorio più comunemente rilevati sono emoglobina,
tasso di sedimentazione eritrocitaria, fosfatasi alcalina e calcio sierico
(1,4) (livello di evidenza: 4).
3.2
Esami radiologici
La maggioranza di tumori renali sono diagnosticati per mezzo di
un’ecografia dell’addome (US) e TC eseguiti per vari motivi (livello di
evidenza 4). La scoperta di una massa renale mediante US dovrebbe
essere ulteriormente investigata con scansione TC di alta qualità usando
un mezzo di contrasto, che serve a verificare la diagnosi di CCR e a
fornire informazioni sulla funzionalità e la morfologia del rene
controlaterale (5) (livello di evidenza: 3). La TC addominale determina
l’estensione del tumore primario con diffusione extra renale e fornisce
informazioni sul coinvolgimento venoso, l’ingrossamento dei linfonodi
locoregionali e la condizione delle ghiandole surrenali e del fegato (livello
13
di evidenza: 3). La TC toracica rappresenta l’esame più accurato per
determinare la stadiazione a livello toracico (6-13) (livello di evidenza: 3),
ma almeno una radiografia toracica di routine, come alternativa meno
accurata, deve essere effettuata per una valutazione delle metastasi
(livello di evidenza: 3).
L’Imaging a Risonanza Magnetica (MRI) può essere riservata
primariamente a pazienti che presentano malattia localmente avanzata,
possibile coinvolgimento venoso, insufficienza renale o allergia al
contrasto endovenoso (14-18) (livello di evidenza: 3). Anche la risonanza
magnetica rappresenta un’opzione per la valutazione di trombo tumorale
esteso alla vena cava inferiore e per la valutazione di masse renali non
classificate (livello di evidenza: 3). In questi casi la valutazione del
trombo tumorale può essere anche eseguita con Doppler US (19) (livello
di evidenza: 3). C’é consenso riguardo al fatto che la maggior parte delle
metastasi ossee e cerebrali sono sintomatiche già al momento della
diagnosi e che quindi scintigrafia ossea e TC cerebrale di routine non
sono generalmente indicate (20,21). Se invece il sospetto diagnostico
deriva da segni e sintomi clinici o di laboratorio, si possono applicare
altre procedure , come scintigrafia ossea, TC cerebrale o Imaging a
Risonanza Magnetica (MRI) (livello di evidenza: 3). L’arteriografia renale,
la cavografia e la flebografia della vena cava inferiore o biopsie ad ago
aspirato (22-24) hanno soltanto un ruolo limitato nel work-up clinico dei
pazienti con CCR, ma possono essere considerati in casi selezionati
3.3
Conclusioni
In Europa, per un gran numero di pazienti la diagnosi di CCR viene
ancora fatta grazie a sintomi clinici, come massa palpabile ed ematuria,
sintomi paraneoplastici e metastatici (livello di evidenza: 3). Il numero di
CCR riscontrati incidentalmente sta aumentando significativamente. Uno
staging accurato del CCR mediante TC o MRI dell’addome e del torace é
obbligatorio (livello di evidenza: 3). La TC del torace é l’approccio più
sensibile per la stadiazione a livello toracico. La scintigrafia ossea o la TC
cerebrale di routine non hanno alcun ruolo nel work-up clinico standard di
pazienti asintomatici. La biopsia ad agoaspirato ha solo un’indicazione
limitata (livello di evidenza: 3).
3.4
Raccomandazione
Se un paziente presenta uno o più di questi reperti di laboratorio o fisici,
si dovrebbe sospettare la possibilità di CCR. Una semplice radiografia del
torace può essere sufficiente per una valutazione del polmone in pazienti
a basso rischio ma la TC del torace è l’esame più sensibile. La TC
addominale e la MRI si raccomandano per il work-up di pazienti con CCR
e sono le modalità di imaging più appropriate prima dell’intervento
chirurgico secondo la classificazione TNM. Per i pazienti ad alto rischio di
metastasi ossee (aumento della fosfotasi alcalina o dolore osseo), si
dovrebbe effettuare un’ulteriore valutazione utilizzando un approccio di
14
imaging (raccomandazione di grado A).
3.5
Bibbliografia
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17
4.
CLASSIFICAZIONE E FATTORII PROGNOSTICII
4.1
Classificazione
Il sistema di classificazione e stadiazione TNM 2002 é generalmente
raccomandata per uso clinico e scientifico (1). Non è chiaro se la corrente
classificazione TNM sia ottimale per predire la sopravvivenza in pazienti
con CCR e potrebbe essere soggetta a riclassificazione. La
sottostratificazione pT1, introdotta nel 2002 (1), é stata validata da un
certo numero di studi (2-4) (livello di evidenza: 3).
Ad ogni modo, devono attuarsi dei miglioramenti riguardo ai tumori
pT3. Per prima cosa, solo riguardo all’invasione nel grasso del seno
renale, non è stato stabilito se questo fatto contenga la stessa
informazione prognostica dell’’invasione del grasso periferico (5,6). In
secondo luogo, molti studi hanno suggerito che l’invasione della
ghiandola surrenale rappresenti un gruppo con prognosi molto sfavorevole.
E’ stato suggerito che questi CCR dovrebbero essere classificati come
tumori T4 (7,8). Inoltre, non è ancora chiaro se la stratificazione di CCR
con invasione venosa nei gruppi T3b e T3c sia accurata. Occorrono
ulteriori studi per investigare il valore prognostico indipendente
dell’invasione della vena cavale rispetto all’invasione della vena renale
(9). Più di recente, l’accuratezza della sottoclassificazione N1-N2 é stata
messa in questione (10). Per uno staging M- adeguato per pazienti con
CCR, dovrebbe essere effettuata un’accurata procedura di imaging preoperatorio attualmente rappresentata dalla TC toracica e addominale
(11,12).
4.2
Fattori prognostici
I fattori che influenzano la prognosi possono essere classificati come:
anatomici, istologici,
clinici e molecolari (13).
4.2.1
Fattori anatomici
I fattori anatomici includono dimensione del tumore, invasione venosa,
invasione della capsula renale, coinvolgimento surrenale, metastasi
linfonodale e a distanza. Questi fattori sono comunemente raggruppati
nel sistema di classificazione e stadiazione universale 2002 TNM.
18
Tabella 2: il sistema di classificazione e stadiazione 2002 TNM
TTX
T0
T1
Tumore primario
Il tumore primitivo non può essere definito
Nessun segno di tumore primitivo
Tumore di 7 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato
al rene
T1a
Tumore di 4 cm o meno nella sua dimensione massima, limitato
al rene
T1b
Tumore > 4 cm ma < 7 cm nella sua dimensione massima, ma
non più di 7 cm
T2
Tumore > 7 cm nella sua dimensione massima, limitato al rene
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o che invade
direttamente il surrene o al tessuto perirenale senza superare la fascia di
Gerota
T3a
Estensione del tumore al surrene o al tessuto perirenale
1 ma senza superare la fascia di Gerota
T3b
Il tumore si estende macroscopicamente alla vena (e) renale2 o
ai suoi rami segmentari, o alla vena cava sotto il diaframma
T3c
Tumore si estende macroscopicamente alla vena cava o alla
sua parete sopra il diaframma
T4
Estensione della neoplasia oltre la fascia di Gerota
NNX
N0
N1
N2
Linfonodi regionali
Lo stato dei linfonodi regionali non può essere definito
Metastasi ai linfonodi regionali assenti
Metastasi in un singolo linfonodo regionale
Metastasi in più di 1 linfonodo regionale
pN0 ordinariamente lo specimen della linfoadenectomia include 8 o più
linfonodi. Se i linfonodi sono negativi, ma non si é sottoposto ad esame il
numero di linfonodi della verifica ordinaria, si devono classificare come
pN0.
MMX
M0
M1
Metastasi a distanza
Metastasi non possono essere definite
Assenza di metastasi a distanza
Presenza di metastasi a distanza
19
Suddivisione in stadi secondo la classificazione TNM
Stadio I
M0
Stadio II
M0
Stadio III
M0
M0
Stadio IV
M0
T1
N0
T2
N0
T3
N0
T1, T2, T3
N1
T4
N0,N1
ogni T
N2
M0
ogni T
ogni N
M1
1 Include il seno renale (grasso prepelvico).
2 include I rami segmentari (contenenti muscolatura).
Una help desk per domande specifiche sulla classificazione TNM é
disponibile su http://www.uicc.org/tnm
4.2.2
Fattori istologici
I fattori istologici includono grado di Fuhrman, sottotipo istologico,
presenza di tratti sarcomatoidi, invasione microvascolare, necrosi
tumorale ed invasione del sistema collettore. Il sistema Fuhrman di
classificazione del grado nucleare é il sistema di classificazione istologica
più accreditato per il CCR (14), che anche se soggetto a discrepanze
intra- and inter-osservatore, rimane un fattore prognostico indipendente
(15) (livello di evidenza: 3).
Secondo la classificazione WHO (16), tre sono i più importanti sottotipi
istologici di CCR: convenzionale (a cellule chiare) (80-90%), papillare
(10-15%) e cromofobo (4-5%) (livello di evidenza: 4). Molti studi hanno
evidenziato una tendenza ad una prognosi migliore per, rispettivamente
pazienti con CCR cromofobo, papillare e convenzionale (a cellule chiare)
(17,18). In ogni caso, l’informazione prognostica relativa al sottotipo di
CCR viene perduta quando è stratificata secondo lo stadio tumorale (18).
Tra i CCR papillari, sono stati identificati due sottogruppi con esiti diversi
(19). Il Tipo I sono tumori di basso grado con citoplasma cromofilico ed
una prognosi favorevole. Il Type II sono perlopiù tumori di grado alto, con
citplasma eosinofilico ed una grande propensione a sviluppare metastasi
(livello di evidenza: 3). La sottoclassificazione del CCR é stata
confermata a livello molecolare dalle analisi citogenetiche e genetiche
(20-22).
20
4.2.3
Fattori clinici
I fattori clinici includono performance status del paziente, sintomi
localizzati, cachessia, anemia, conteggio piastrine (23-27) (livello di
evidenza: 3).
4.2.4
Fattori molecolari
Numerosi sono i marker molecolari attualmente in esame, inclusi:
anidrasi carbonica IX (CaIX), il fattore di crescita endoteliale vascolare
(VEGF), fattore indotto da ipossia (HIF), Ki67 (proliferazione, p53, PTEN
(ciclo cellulare), E- caderina, e CD44 (adesione cellulare) (21,22) (livello
di evidenza: 3). Ad oggi, questi marker non sono hanno un vasto utilizzo.
Recentemente, il profilo di espressione genica ha identificato 259 geni,
che predicono una sopravvivenza indipendente da fattori prognostici
clinici dei CCR convenzionali, che indicano che l’informazione genetica
migliorerà la previsione prognostica (28).
4.2.5
Sistemi prognostici e nomogrammmi
Recentemente sono stati sviluppati sistemi prognostici e nomogrammi
che mettono in combinazione fattori prognostici indipendenti. Si è
suggerito che questi sistemi siano più accurati dello staging TNM o il
grading di Fuhrman da soli per la predizione della sopravvivenza (29-32)
4.3
Conclusioni
In pazienti con CCR, dovrebbero essere eseguiti la stadiazione TNM ,
grado nucleare secondo Fuhrman e il sottotipo di CCR (WHO 2004) per
il loro grande contributo all’informazione prognostica (livello di evidenza:
2). Attualmente non esistono sistemi prognostici integrati o marker
molecolari raccomandati per l’utilizzo clinico di routine. I sistemi
prognostici o nomogrammi possono essere utili per l’inclusione
stratificata dei pazienti nei trial clinici (livello di evidenza: 2)
4.4
Raccomandazioni per classificazione e prognosi
L’attuale sistema di classificazione TNM é raccomandata per le sue
conseguenze sulla prognosi e la terapia. Si dovrebbe far uso del sistema
grading di Fuhrman e della classificazione dei sottotipi di CCR. Non si
raccomanda l’uso di routine di sistemi prognostici integrati o
nomogrammmi, anche se questi ultimi forniscono un razionale per una
predizione prognostica utile all’inclusione di pazienti nei trial clinici.
Nessun marker prognostico molecolare é attualmente raccomandato per
l’utilizzo nella routine clinica (raccomandazione di grado B).
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25
5.
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA LOCALIZZATA
5.1
Chirurgia
La nefrectomia radicale, che include l’asportazione del rene che ospita il
tumore rimane il gold standard della terapia curativa per pazienti con CCR
localizzato ed offre una ragionevole possibilità di cura della malattia (1).
Non ci sono evidenze a favore di uno specifico approccio chirurgico.
Salvo che nel caso di un vasto tumore del polo superiore, associato ad
un rischio di invasione diretta del surrene, o di un tumore di > 7 cm di
diametro massimo, associato ad un rischio maggiore di diffusione
metastatica, l’evidenza indica che un’ adrenalectomia di routine non è
indispensabile nel trattamento chirurgico della CCR, sempre che le
procedure di imaging pre-operatorio per lo staging tumorale (CT, MRI)
rivelino referti negativi.
5.1.1
Embolizzazione
L’embolizzazione dei tumori è indicata per pazienti con ematuria massiva
non idonei all’intervento chirurgico e prima della resezione chirurgica di
grandi metastasi paravertebrali. Non c’è alcun beneficio nell’effettuare
l’embolizzazione del tumore prima della nefrectomia radicale di routine
(livello di evidenza: 3) (2-8).
5.1.1.1 Conclusioni
La nefrectomia radicale secondo Robson non é più il trattamento gold
standard per tumori renali più modesti (livello di evidenza: 2b). L’
adrenalectomia non é raccomandata, sempre che il surrene risulti
normale alla scansione TC pre-operatoria (livello di evidenza: 3). Circa
metà delle metastasi surrenali si sviluppano a partire dai più grandi
tumori del polo superiore (livello di evidenza: 3). La linfoadenectomia
dovrebbe essere limitata al tessuto peri-ilare ai fini della stadiazione dal
momento che la linfoadenectomia estesa non migliora la sopravvivenza
(livello di evidenza: 2b). I carcinomi cellulari renali con trombi tumorali
hanno stadiazione e grado più alti (livello di evidenza: 2b). Le metastasi
a distanza e quelle infonodali sono due volte più frequenti (livello di
evidenza: 3). L’accresciuta aggressività biologica determina la prognosi
clinica più della presenza o dell’estensione al cranio della trombosi
intracavale (livello di evidenza: 3) (9-22).
5.1.1.2 Raccomandazione
La terapia chirurgica é il solo approccio terapeutico curativo nel
trattamento del CCR. In alcuni casi selezionati di malattia linfonodale
limitata allo spazio retroperitoneale, la linfoadenectomia estesa potrebbe
migliorare la prognosi clinica del paziente. In generale, la
linfoadenectomia estesa non può essere considerata lo standard
terapeutico. La linfoadenectomia insieme alla nefrectomia, salvo nel caso
26
di grandi tumori del polo superiore dove é probabile l’invasione diretta del
surrene, può essere risparmiata nella maggioranza dei pazienti
(raccomandazione di grado B). L’embolizzazione come approccio
palliativo può apportare benefici in pazienti non idonei alla chirurgia che
presentano ematuria massiva o profondo dolore localizzato
(raccomandazione di grado C).
5.1.2
Chirurgia Nephron-sparing
L’indicazione standard per la chirurgia nephron-sparing é suddivisa nelle
seguenti categorie:
•
assoluta (rene solitario anatomico o funzionale)
•
relativa (rene opposto funzionante ma affetto da condizione che
potrebbe danneggiare la funzione renale in futuro)
•
elettiva (CCR localizzato unilaterale con rene controlaterale sano).
L’indicazione relativa include anche pazienti con forme ereditarie di CCR
che hanno un alto rischio di sviluppare un tumore nel rene controlaterale
in futuro.
5.1.2.1 Conclusione
La chirurgia nephron-sparing per il CCR, quando effettuata in pazienti
con un tumore solitario di meno di < 4 cm di diametro massimo, fornisce
tassi di sopravvivenza libera da ricadute e sopravvivenza a lungo termine
simili a quelli osservati dopo una procedura di chirurgia radicale (livello di
evidenza: 2b) (23-25).
Il paragone tra la chirurgia nephron-sparing per indicazione assoluta e
quella eseguita per indicazione elettiva sembra indicare un tasso elevato
di complicazioni e il rischio di sviluppare recidive locali, probabilmente a
causa della dimensione maggiore del tumore (livello di evidenza: 3)
(26,27). Alcune evidenze indicano che i pazienti soggetti a nefrectomia
radicale
paragonata alla chirurgia nephron-sparing per la CCR hanno un maggior
rischio di danneggiamento della funzione renale che sfocia in
insufficienza renale cronica e proteinuria (livello di evidenza: 3) (28-30).
In qualche serie, perfino pazienti con un tumore di diametro fino a 7 cm
sono stati soggetti alla chirurgia nephron-sparing, dando risultati
oncologici equivalenti a quelli osservati dopo un approccio radicale. Se il
tumore è soggetto a resezione completa, lo spessore del margine
chirurgico non impatta sulla probabilità di recidiva locale (livello di
evidenza: 3).
La chirurgia conservativa (Nephron-sparing) é un approccio curativo
accreditato per il trattamento di pazienti con CCR. In casi appropriati la
chirurgia nephron-sparing può essere effettuata per il trattamento di
tumori di più di 4-7 cm di diametro massimo in centri di expertise. Un
minimo margine chirurgico libero da tumore in seguito alla resezione
27
parziale del cancro del rene appare appropriato ad evitare l’aumentato
rischio di recidiva locale. Se tumori di dimensioni maggiori sono trattati
con chirurgia nephron-sparing, il follow-up dovrebbe essere intensificato
a causa dell’aumento nel rischio di recidive intrarenali (raccomandazione
di grado B) .
5.1.3 Nefrectomia laparoscopica
Dal momento della sua introduzione, la nefrectomia laparoscopica per
CCR è diventata procedura chirurgica che si è affermata in tutto il mondo.
Sia che sia eseguita per via retro- or trans-peritoneale, l’approccio
laparoscopico deve replicare i principi oncologici della chirurgia a cielo
aperto, ad es. il controllo precoce dei vasi renali prima della
manipolazione del tumore, ampia mobilizzazione dello specimen
esternamente alla fascia di Gerota, evitare la traumatizzazione o rottura
dello specimen, ed estrazione dello specimen intatto.
Nelle mani di chirurghi urologi laparoscopici esperti, e con
l’adesione ai principi sopra citati della nefrectomia radicale a cielo aperto,
le nefrectomia radicale laparoscopica può ora essere considerata un
trattamento curativo standard per pazienti con T1-2 CCR. I dati di esito
intermedio indicano tassi di sopravvivenza libera da cancro equivalenti
alla nefrectomia radicale a cielo aperto.
5.1.3.1 Conclusione
La laparoscopia per nefrectomia radicale ha una morbilità minore se
paragonata alla chirurgia a cielo aperto (livello di evidenza: 3). I tassi di
controllo del tumore appaiono equivalenti per T1-2 ed eventualmente per
T3a, in mani esperte.
La nefrectomia tumorale laparoscopica dovrebbe essere effettuata in
centri di expertise laparoscopica. E’ prevedibile che la nefrectomia
tumorale laparoscopica diventi un’opzione di trattamento a vasta
distribuzione e dovrebbe essere promosso in centri che trattano i tumori
del rene (raccomandazione di grado B).
5.1.4 Nefrectomia laparoscopica parziale
In mani esperte, la nefrectomia parziale laparoscopica potrebbe
rappresentare un’alternativa alla chirurgia nephron-sparing a cielo aperto
per pazienti molto selezionati (31-34). L’indicazione ottimale per la
chirurgia nephron-sparing laparoscopica é un tumore renale
relativamente piccolo e periferico. Sebbene sia stato suggerito che l’esito
oncologico a seguito della nefrectomia parziale laparoscopica replichi
quello delle tecniche di chirurgia nephron-sparing a cielo aperto (35,36),
al momento non sono disponibili studi più vasti che possano rivelare l’
affidabilità dell’equivalenza a lungo temine. Svantaggi suggeriti
28
dell’approccio laparoscopico sono il tempo più lungo di ischemia calda e
l’aumentate complicazioni intra- e post-operatorie se paragonate alla
chirurgia a cielo aperto (37-39).
5.1.4.1 Conclusione
La nefroctomia parziale mediante chirurgia laparoscopica é tecnicamente
realizzabile (livello di evidenza: 2b).
La nefroctomia parziale a cielo aperto rimane attualmente la cura
standard. La nefrotomia laparoscopica parziale dovrebbe essere limitata
ai centri di expertise (raccomandazione di grado C).
5.2
Trattamento alternativo
Tecniche ad invasività minima e tecniche percutanee guidate da
immagini, ad es. radiofrequenza percutanea, e.g. ablazione con
radiofrequenza (RF) (40,41), crioablazione (42), ablazione microwave,
ablazione laser ed ablazione ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità
(HIFU) sono state suggerite come alternative al trattamento chirurgico del
CCR (livello di evidenza: 2b) (43). Vantaggi potenziali di queste ed altre
tecniche potrebbero includere ridotta morbilità, terapia ambulatoriale, e la
capacità di trattare candidati alla chirurgia ad alto rischio (livello di
evidenza: 2b).
Le indicazioni per tecniche di invasività minima, inclusa l’ablazione
RF, includono lesioni corticali riscontrate incidentalmente negli anziani,
pazienti con predisposizione genetica all’insorgenza di tumori multipli, o
tumori bilaterali (livello di evidenza: 2b).
Controindicazioni alle procedure sopramenzionate includono scarsa
aspettativa di vita (< 1 anno), metastasi multiple o difficoltà rispetto al
successo del trattamento
dovuto alla grandezza o localizzazione
del tumore. In generale, tumori > 5 cm o
tumori nell’ilo,
l’uretra prossimale o sistema collettore centrale non sono tipicamente
raccomandati per l’ablazione RF (44). Controindicazioni assolute
includono le coagulopatie irreversibili o instabilità medica grave , come la
sepsi.
Anche se perfino in pazienti ad alto rischio, il tasso delle complicazioni
riportate é basso, si richiede una maggiore esperienza per definire il
successo oncologico e le complicazioni dopo l’uso di queste procedure
come alternative alla chirurgia a cielo aperto o laparoscopica.
5.2.1
Conclusione
Attualmente gli approcci ad invasività minima precedentemente riportati
hanno lo status di opzioni di trattamento sperimentale per il cancro
renale. La loro efficacia dovrebbe essere ulteriormente investigata
29
all’interno di trial clinici. Il loro svantaggio è la mancanza di adeguata
valutazione istopatologica. Comunque, il loro vantaggio è la minore
invasività che consente di trattare pazienti con condizione di salute
debilitata altrimenti inidonei alla chirurgia convenzionale (livello di
evidenza: 3).
5.2.2 Raccomandazione
Al momento, i pazienti non idonei alla chirurgia a cielo aperto o
laparoscopica a causa di basso performance status che presentano
tumori periferici più piccoli dovrebbero essere considerati per le tecniche
sopra menzionate di trattamento per il CCR (raccomandazione di grado
B).
5.3
Terapia Adiuvante
Le evidenze attuali che indicano che la vaccinazione adiuvante antitumorale potrebbe migliorare la durata della sopravvivenza libera da
progressione in selezionati sottogruppi di pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renali T3, ha bisogno di un’ulteriore conferma
riguardo l’impatto sulla sopravvivenza globale (livello di evidenza: 1b)
(45-49). Gli algoritmi prognostici potrebbero identificare I pazienti che
hanno probabilità di trarre maggior vantaggi dalla terapia adiuvante
vaccinale.
5.3.1
Conclusione
La terapia coadiuvante con citochine non migliora la sopravvivenza dopo
la nefrectomia (livello di evidenza: 1b).
Al di fuori dei trial clinici controllati, non c’è indicazione per la terapia
adiuvante in seguito a chirurgia (raccomandazione grado A).
5.4
Trattamento chirurgico del CCR metastatico (nefrectomia
tumorale)
La nefrectomia tumorale é curativa solo se la chirurgia é in grado di
escindere tutti i depositi tumorali. Per la maggioranza dei pazienti con
malattia metastatica, la nefrectomia tumorale é palliativa e si rendono
necessari altri trattamenti sistemici. In una meta-analisi di due studi
randomizzati, il paragone tra nefrectomia unita alla immunoterapia e
immunoterapia da sola, un aumento nella sopravvivenza a lungo termine
è stata riscontrata in pazienti soggetti a nefrectomia tumorale.
(50). La nefrectomia in pazienti con malattia metastatica é indicata per
pazienti che sono idonei alla chirurgia ed hanno un buon performance
status (51).
30
5.4.1
Conclusione
La nefrectomia tumorale in combinazione al interferone-alfa (IFN-alfa)
migliora la sopravvivenza di pazienti affetti da CCR metastatico (mCCR)
con buon performance status (livello di evidenza: 1b).
La nefrectomia tumorale é raccomandata per pazienti con CCR metastatico e
buon performance status quando é in combinazione ad IFN-alfa
(raccomandazione di grado A ).
5.5
Resezione di metastasi
La rimozione completa delle lesioni metastatiche contribuisce a
migliorare la prognosi clinica. L’immunoterapia, laddove ci sia stata
resezione completa delle lesioni metastatiche o di isolate recidive locali,
non contribuisce a migliorare la prognosi clinica (livello di evidenza: 2b)
(51-55).
5.5.1
Conclusione
La metastasectomia ha un ruolo definito nel miglioramento della prognosi
clinica in pazienti con CCR (livello di evidenza: 3).
In pazienti con diffusione metastatica sincrona, la metastasectomia
dovrebbe essere eseguita quando la malattia é resecabile ed il paziente
ha un buon performance status. La prognosi clinica é peggiore in pazienti
che subiscono la chirurgia per metastasi metacrone. La metastasectomia
dovrebbe essere eseguita in pazienti con lesioni metastatiche residuali e
resecabili che precedentemente hanno dimostrato di rispondere ad
immunoterapia e/o un numero limitato (lesione solitaria) di metastasi
metacrone allo scopo di migliorare la prognosi del paziente
(raccomandazione di grado B).
5.6
Radioterapia per metastasi di CCR
La radioterapia può essere usata per selezionati pazienti sintomatici con
lesioni cerebrali o ossee non-resecabili che non rispondono ad altri
approcci di trattamento conservativo (56,57).
5.6.1
Conclusioni
La radioterapia per metastasi di cancro cellulare renale può indurre un
significativo sollievo dei sintomi con riduzione del dolore, per es. in caso
di singole localizzazioni ossee (livello di evidenza: 2b).
31
In casi individuali, la radioterapia per il trattamento di metastasi cerebrali
(irradiazione di tutto l’encefalo o approccio stereotattico) e lesioni ossee
possono indurre un sollievo dei sintomi dovuti a mCCR
(raccomandazione di grado B)
(58,59).
5.7
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39
6.
TERAPIA SISTEMICA PER CCR METASTATICO
6.1
Chemioterapia
Dal momento che i CCR si sviluppano a partire dai tubuli prossimali, essi
hanno livelli alti di espressione della MDR P-glicoproteina e sono
pertanto resistenti alla maggior parte delle chemioterapie. La
chemioterapia sembra essere efficace soltanto se il 5-fluorouracile (5FU)
é somministrato in combinazione con gli agenti immunoterapeutici (1).
6.1.1
Conclusioni
Solo il 5FU in combinazione con l’immunoterapia sembra essere efficace
in pazienti con mCCR (livello di evidenza 3):
0-1) e sono stati trattati per almeno 12 settimane e fino ad 1 anno.
La chemioterapia come terapia singola non é da considerarsi efficace in
pazienti con mCCR (raccomandazione di grado B).
6.2
Immunoterapia
6.2.1
Interferone-alfa
In studi randomizzati, l’ IFN-alfa si é dimostrato superiore in termini di
sopravvivenza alla terapia ormonale in pazienti con mCCR (2). Gli studi
sono stati fatti usando un regime di IFN-alfa, 10MU, tre volte alla
settimana per 12 settimane. I pazienti che hanno tratto un beneficio
maggiore avevano un buon status WHO (
6.2.1.1 Conclusioni
L’immunoterapia con INF-alfa sembra apportare un beneficio a pazienti
con mCCR con buon performance status, con un aumento della
sopravvivenza di diversi mesi (livello di evidenza: 1b).
6.2.1. Raccomandazione
L’interferone- alfa può essere considerato la cura standard in pazienti con
mCCR (raccomandazione di grado A).
6.2.2
Interleuchina-2
L’interleuchina-2 (IL-2) é stata usata per il mCCR dal 1985. Diversi studi
hanno mostrato risposte che vanno dal 7-27% (3-5). Non è chiaro quale
sia il regime ottimale con IL-2, ma risposte complete di lunga durata (> 10
anni) sono state ottenute con Il-2 somministrata ad alte dosi in bolo (6).
Ad ogni modo, nessun studio randomizzato è stato fatto a confronto con
la miglior cura palliativa. La tossicità della IL-2 é sostanzialmente più alta
rispetto all’ IFN-alfa. Pare che il tipo di CCR a cellule chiare sia l’unico
che risponde all’immunoterapia.
40
6.2.2.1 Conclusioni
L’interleuchina-2 ha più effetti collaterali rispetto all’ INF-alfa. Un alto
dosaggio di IL-2 dà una risposta completa di lunga durata in un limitato
numero di pazienti. Ad oggi, non è stata vista alcuna superiorità sia dell’
INF-alfa o nel trattamento con IL-2 in pazienti con mCCR (livello di
evidenza: 1b).
Soltanto pazienti con mCCR, buon performance status e sottotipo
istologico a cellule chiare possono essere trattati con l’immunoterapia IL2 o IFN-alfa (raccomandazione di grado B).
6.2.3
Combinazioni
Diversi studi randomizzati sono stati eseguiti per analizzare l’efficacia
delle combinazioni di citochine. La sopravvivenza dei pazienti non è
risultata migliore della sopravvivenza ottenuta con i regimi di terapia
singola (7). Nessun altra combinazione con acido cisretinoico o 5FU
hanno dimostrato un beneficio significativo, sebbene sia stato osservato
un certo vantaggio in termini di sopravvivenza (8,9).
6.2.3.1 Conclusioni
Ad oggi la terapia di combinazione non ha dimostrato alcun beneficio clinico
per pazienti con mCCR (livello di evidenza: 1b).
6.2.3. Raccomandazione
Sono attesi i risultati dello studio MRC/EORCT che comparano l’INF-alfa
al INF-alfa/IL-2/5FU, ma finora la terapia di combinazione non è
consigliata se non nei trial clinici.
6.3
Farmaci anti-angiogenici
Recentemente sono stati studiati specifici farmaci anti-angiogenici per il
CCR. A causa dell’alta espressione delle proteine angiogeniche nel CCR
a cellule chiare, si è notata l’efficacia clinica dell’inibizione degli anticorpi
verso una di queste proteine, nota come fattore di crescita epiteliale
vascolare (VEGF) (10). Inoltre, l’inibizione della cascata delle tirosinchinasi ha dimostrato efficacia clinica (11,12). Questi studi hanno
riportato una diminuzione dell’angiogenesi tumorale e un conseguente
beneficio sia in termini di risposta clinica che di sopravvivenza. La
posizione di questi agenti innovativi rispetto ai trattamenti primari o
secondari dei mCCR é ancora allo studio, così come le combinazioni di
questi nuovi agenti l’uno con l’altro o con le citochine.
6.3.1
Conclusioni
Gli inibitori dell’angiogenesi si sono dimostrati efficaci nei pazienti con
41
mCCR sia per quanto riguarda la risposta che la sopravvivenza (livello di
evidenza: 1b).
I farmaci specifici anti-angiogenesi dovrebbero essere considerati
trattamenti di prima o seconda linea per I pazienti con mCCR
(raccomandazione di grado A).
6.4
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2005
Dec 5.
43
7.
SORVEGLIANZA DOPO CHIRURGIA RADICALE DEL CCR
7.1
Introduzione
La sorveglianza dopo la chirurgia radicale permette all’urologo di
monitorare o identificare:
•
complicazioni post-operatorie
•
funzionalità renale
•
recidive locali
•
recidive nel rene controlaterale
•
sviluppo di metastasi.
Il metodo e il timing di indagine é stato oggetto di molte pubblicazioni.
Non esiste consenso sulla sorveglianza dopo la chirurgia radicale del
rene.
Le complicazioni post-operatorie e funzionalità renale sono prontamente
valutate all’anamnesi, all’ esame fisico e dalla misurazione della
creatinina sierica. Ripetuti monitoraggi nel lungo termine dei livelli di
creatinina sono indicati laddove vi sia un danneggiamento della
funzionalità renale prima della chirurgia o un significativo aumento nel
livello della creatinina sierica nel post-operatorio (1). Le recidive locali
sono rare (1.8%), ma la diagnosi precoce è utile dal momento che il
trattamento più efficace è la chirurgia citoriduttiva (2,3). Anche le recidive
nel rene controlaterale sono rare (1.2%) e sono in relazione a margini
positivi, multifocalità e grado (4).
La ragione per la sorveglianza é l’identificazione precoce delle metastasi.
Questo perché una crescita tumorale più estesa può ridurre la possibilità
della resezione chirurgica, che è considerata la terapia standard in casi di
lesioni metastatiche resecabili e preferibilmente solitarie. Inoltre,
all’interno di trial clinici, una diagnosi precoce di recidiva tumorale
potrebbe aumentare l’efficacia del trattamento sistemico, se il carico
tumorale é basso.
7.2
Quali indagini per quali pazienti, e quando?
Non è necessaria una ripetuta sorveglianza radiologica intensiva per tutti
i pazienti dato che l’esito , ad esempio dopo la chirurgia di tumori piccoli,
ben differenziati é quasi sempre eccellente. E’ pertanto ragionevole
modificare il follow-up, prendendo in considerazione il rischio di sviluppo
di recidive o metastasi. Non esistono evidenze randomizzate, ma ci sono
studi allargati con lunghi follow-up da cui poter trarre delle conclusioni
I fattori che influenzano la prognosi possono essere classificati in:
anatomici, istologici, clinici e molecolari.
(5,6) Fattori anatomici: dimensione del tumore, stadio, invasione venosa,
coinvolgimento surrenale e stato linfonodale. I fattori istologici includono:
grado, presenza di sarcoma, necrosi ed invasione del sistema collettore. I
44
fattori clinici includono: performance status del paziente, anemia,
conteggio piastrine e cachessia.
Un gran numero di marker molecolari sono allo studio al riguardo
di trattamenti futuri, marker che includono l’immunoterapia, tecniche
genetiche ed angiogeniche, ma finora nessuno di questi ha avuto un
vasto utilizzo.
7.3
Modalità di Imaging
Laddove la probabilità di recidiva é bassa, i raggi X e l’ecografia del
torace sono appropriati. Laddove il rischio é intermedio o alto, la TC del
torace e dell’addome è l’indagine d’elezione, anche se dovrebbe essere
presa in considerazione la significativa morbilità causata dalla dose di
radiazioni di scansioni TC ripetute (7).
Subordinati alla disponibilità di nuovi trattamenti efficaci, possono
richiedersi schemi di follow-up più severi. Un'altra questione problematica
é la durata ottimale del follow-up. Si può argomentare che il follow-up
mediante le tecniche di imaging dopo 5 anni sia meno cost effective
(8). Le metastasi tardive sono più frequentemente solitarie e giustificano
una terapia più aggressiva con intento curativo. Anche pazienti con
tumori che si sviluppano nel rene controlaterale (2-3%) possono essere
trattati con la chirurgia nephron-sparing quando siano stati identificati in
piccole dimensioni. Inoltre, per tumori <4cm non pare esserci alcuna
ovvia differenza nell’insorgenza di recidive nel follow-up dopo la
nefrectomia parziale o radicale (9).
Usando molte di queste variabili, diversi gruppi di studio hanno
formulato modelli predittivi ed algoritmi per stratificare i pazienti in gruppi
a rischio basso, intermedio ed alto di sviluppare recidive tumorali o
metastasi. La frequenza e il tipo di indagine sono diversi per ogni gruppo
di studio (10-13). Esempi di questi modelli predittivi sono mostrati nelle
Tabelle 3 e 4.
Grado nucleare
Grado 1-2
Grado 3
Grado 4
0
1
3
Tabella 3: Algoritmo predittivo di metastasi dopo nefrectomia in
45
pazienti con carcinoma cellulare renale secondo il modello
predittivo Mayo (13)
Caratteristica
Tumore Primario / stadio-T
T1a
pT1b
pT2
pT3 - pT4
Punteggio
0
2
3
4
Dimensioni del tumore
<10cm
>10cm
0
1
Linfonodi regionali Status dei linfonodi linfonodali pNx/pN0
0 pN1 - pN2
2
Necrosi tumorale
Nessuna necrosi
Necrosi
0
1
I gruppi di rischio possono essere stratificati in base al modello predittivo,
suddivisi in rischio basso 0-2, rischio intermedio 3-5 e rischio alto >6
secondo il modello predittivo Mayo (13).
Tabella 4: Rischio accumulato di metastasi (%) dopo nefrectomia in
pazienti con carcinoma cellulare renale divisi in gruppi di rischio
secondo il Modello Predittivo
Mayo (13)
Gruppo di rischio
Anno 10
Basso
7.5
Intermedio
35.7
Alto
76.4
Anno 1
Anno 3
Anno 5
0.5
2.1
2.9
9.6
20.2
26.2
42.3
62.9
68.8
L’uso di questi modelli predittivi consente all’urologo di essere selettivo
nell’uso delle metodologie di imaging e d’ indirizzare correttamente quei
pazienti che hanno maggiore bisogno di sorveglianza intensiva.
7.4
Conclusioni
In casi dove il rischio di recidiva tumorale o di progressione tumorale
46
sistemica sia molto basso, le scansioni TC possono essere omesse
come esami di routine nel follow-up. In questi pazienti, una scansione TC
é giustificata soltanto in casi di eventuali sintomi associati al tumore. Nel
gruppo di rischio intermedio, un follow-up intensificato che includa
scansioni TC ad intervalli di tempo regolare dovrebbero essere eseguite
in base ad un nomogramma stratificato secondo il rischio. Nei pazienti ad
alto rischio, gli esami del follow-up dovrebbero includere scansioni TC di
routine (livello di evidenza: 4).
7.5
Raccomandazione
L’intensità del programma di follow-up per il singolo paziente dovrebbe
essere adattata in base al rischio di recidiva tumorale o progressione
sistemica, secondo la determinazione del nomogramma di rischio
sviluppato per la stratificazione del rischio (raccomandazione di grado C).
7.6
BIBBLIOGRAFIA
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48
8.
ABBREVIAZIONI USATE NEL TESTO
(L’elenco non comprende le abbreviazioni più comuni)
5FU
AIRT
CT
HIFU
IFN-alpha
IL-2
mCCR
tomografia computerizzata
ultrasuoni focalizzati ad alta intensità
interferone-alfa
interleuchina-2
carcinoma cellulare metastatico
MRI
imaging a risonanza magnetica
CCR
RF
TNM
carcinoma cellulare renale
radiofrequenza
sistema di classificazione e stadiazione (T:dimensione
del tumore- N: interessamento linfonodale- M: metastasi)
esame ecografico
fat tor e di cre scita en do te li ale va scol ar e
Organizzazione Mondiale della Sanità
US
VEGF
WHO
5-fluorouracile
49

Carcinoma a Cellule Renali: Linee guida

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