La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare

Studi sperimentali
La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare
complicato da gioco d’azzardo patologico
Quetiapine in the treatment of pathological gambling
associated with Bipolar Disorder
PIERO MANNU, GIAMPAOLO MINNAI
Dipartimento di Psichiatria, ASL n. 5, Oristano
RIASSUNTO. Introduzione. Le fasi espansive del Disturbo Bipolare (DB) si caratterizzano per il frequente coinvolgimento del
paziente in tutta una serie di situazioni e/o attività definite “a rischio”, le quali riconoscono come principio organizzatore comune l’elevato grado di impulsività e discontrollo. Mentre molto studiata appare la tendenza ad abusare di alcol e sostanze stupefacenti, meno approfondito appare un altro aspetto della malattia maniaco-depressiva, rappresentato dall’eccessivo interesse
mostrato dai bipolari nei confronti del gioco d’azzardo (gambling). Di conseguenza, lo psichiatra si muove attualmente su un
piano di sostanziale incertezza sulle strategie terapeutiche da adottare, indipendentemente dal fatto che il gambling possa essere ricondotto a una mera complicanza all’interno della dimensione bipolare oppure considerato come una sindrome psichiatrica “primaria” e autonoma. Materiali e Metodi. L’obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità longterm (57,4±3,1 mesi) della quetiapina somministrata in un regime di flexible-dose in 8 pazienti bipolari che, nonostante il trattamento con il litio e un soddisfacente controllo sulle oscillazioni patologiche del tono dell’umore, continuavano a presentare
un’incoercibile tendenza al gioco d’azzardo. Risultati. Durante il follow-up, il controllo sul gioco d’azzardo si è dimostrato molto buono e stabile nel tempo, e sotto il profilo timico si sono verificate complessivamente solo 6 variazioni patologiche del tono
dell’umore: 4 di tipo depressivo e 2 di tipo espansivo. Conclusioni. La quetiapina si è dimostrata efficace sia nel trattamento
profilattico delle recidive affettive del DB sia nel controllo del fenomeno del gambling, con buon profilo di tollerabilità.
PAROLE CHIAVE: Disturbo Bipolare, discontrollo pulsionale, gambling, quetiapina.
SUMMARY. Introduction. Manic patients often present with “at risk behaviour” related to high levels of impulsivity. There
are many studies on alcohol and drug abuse but much less on gambling (considered by many authors as a “non substance-related addiction”) in Bipolar Disorder (BD). Consequently, there are not yet clear guidelines about therapy nor a clear nosological classification of gambling. Psychiatrist seemed to be uncertain about therapeutic strategies, regardless of some Authors’
consideration of gambling as a symptom and/or complication of BD spectrum, while others consider it as specific syndrome.
Materials and Methods. To evaluate efficacy and tolerability of long-term (57,4±3,1 months), flexible-dose of quetiapine in
8 BD patients who, although a good control of mood swing by lithium, continued to present with an unstoppable tendency to
gambling. Results. During the follow-up period gambling control has been complete and stable. Mood swings has been controlled as well, with only just 4 mild depressive and 2 hypomaniacal episodes. Conclusions. Quetiapine showed to be effective and safe both on prophylaxis of recurrence of BD and on control of gambling and showed a good tolerability profile.
KEY WORDS: Bipolar Disorder, pulsional discontrol, gambling, quetiapine.
INTRODUZIONE
Le fasi espansive del Disturbo Bipolare (DB) si
caratterizzano per il frequente coinvolgimento del
paziente in tutta una serie di situazioni e/o attività
definite “a rischio”, le quali riconoscono come principio organizzatore comune l’elevato grado di impulsività e discontrollo, associati a quell’alone di
perenne “infallibilità” presente in questi pazienti
(1,2).
E-mail: [email protected]; [email protected]
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La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d’azzardo patologico
Tra le complicazioni più note e costanti del DB vi è la
tendenza ad abusare di alcol e sostanze stupefacenti, sulla cui complessa etiopatogenesi (authotherapy, reward
dependance, self selection), prevalenza e pattern diagnostico-terapeutici e clinico-evolutivi è stata prodotta nel
corso degli anni una grande quantità di studi (3).
Al contrario, certamente meno approfondito appare, tuttora, un altro aspetto della malattia maniaco-depressiva, rappresentato dall’eccessivo e a volte incoercibile interesse mostrato dai bipolari nei confronti delle attività ludiche in genere, e del gioco d’azzardo
(gambling) in particolare (4). In realtà, una scrupolosa
valutazione del profilo sintomatologico, delle caratteristiche di decorso, delle manifestazioni cliniche associate (tolleranza, astinenza, dipendenza) e delle implicazioni prognostiche rendono le differenze tra abuso
di alcol e sostanze e gioco d’azzardo molto sfumate, al
punto che quest’ultima condizione morbosa viene attualmente inquadrata dagli Autori anglosassoni nell’ambito delle non-substance related addictions (5).
Tuttavia, la situazione appare sostanzialmente differente se inquadrata in un’ottica terapeutica. Infatti, così come già osservato per tutte le manifestazioni cliniche da discontrollo pulsionale, anche per il gioco d’azzardo patologico i dati disponibili relativi al trattamento sono scarsi, eterogenei, talora in aperta contraddizione tra loro, e quindi non consentono ancora la
pianificazione di una strategia terapeutica efficace, sufficientemente standardizzata negli aspetti generali e
specifica in quelli individuali, indipendentemente dal
fatto che esso possa essere ricondotto ad una mera
complicanza all’interno della dimensione bipolare oppure considerato come una sindrome psichiatrica “primaria” e autonoma (5-7).
ferenti al Centro di Salute Mentale di Oristano. L’età media d’esordio del DB è risultata di 23,4±4,9 anni.
Sotto un profilo clinico, il primo episodio è stato di tipo depressivo in 5 pazienti ed eccitativo (maggiore o minore) nei rimanenti 3. Il trattamento profilattico con il litio è stato iniziato all’età media di 25,5±4,9 anni, e la sua
posologia è risultata di 862,5±106 mg/die, cui hanno corrisposto valori di litiemia pari a 0,72±0,12 mEq/L, con il
conseguimento di un’efficace stabilizzazione dell’assetto
timico di questi pazienti. Gli episodi affettivi sono stati
valutati attraverso la somministrazione della Scala di Hamilton per la Depressione (HAM-D) e la Scala di Young
per la Mania (YMRS).
L’esordio del gioco d’azzardo patologico si è verificato a un età media di 26,6±4,2 anni (Tabella 1). In particolare, nella totalità del campione analizzato, il gambling
consisteva in eccessivi tempo (molte ore ogni giorno) e
denaro (in qualche caso anche 600-700 euro al giorno)
spesi ai “videopoker” presenti nei bar e locali. Vista la sostanziale inefficacia del litio nel controllare questo fenomeno (è stata anche ed inutilmente tentata la via dell’incremento posologico), si è proceduto alla sua graduale
sospensione, la quale è stata completata in circa 4 mesi di
tempo (così da evitare il rischio di fenomeni eccitativi rebound), sosituendolo progressivamente con quetiapina a
dosaggi crescenti fino al completo controllo del gambling
(800,0±135,6 mg/die). A questa prima fase dello studio,
ha fatto seguito un periodo osservazionale della durata
di 57,4±3,1 mesi, portato avanti con la posologia “di base” sopra citata, che è tuttora in corso.
Per la valutazione statistica dei risultati sono stati applicati il t-Test e il chi-square.
RISULTATI
SCOPO DELLO STUDIO
L’obiettivo di questo lavoro è quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità della quetiapina somministrata in
un regime di flexible-dose in pazienti bipolari che, nonostante il trattamento con il litio e un soddisfacente controllo sulle oscillazioni patologiche del tono dell’umore,
continuavano a presentare un’incoercibile tendenza al
gioco d’azzardo.
MATERIALI E METODI
Sono stati valutati 8 pazienti affetti da DB secondo i
criteri del DSM-IV (in particolare, 3 BP I e 5 BP II), tutti di sesso maschile, di età media pari a 29,4±4,2 anni, af-
Per quanto riguarda la prima parte dello studio, tutti i pazienti bipolari con gioco d’azzardo patologico
hanno risposto positivamente al graduale switch tra litio e quetiapina. Infatti, se da un canto il tono dell’umore ha continuato a essere sostanzialmente stabilizzato (e nella maggior parte dei casi con un maggior
gradimento “soggettivo” rispetto al litio), dall’altro si è
ottenuto un progressivo controllo anche sulle condotte gambling fino al raggiungimento della completa remissione di questa fenomenologia clinica dopo 8,3±1,2
settimane, con dosi di quetiapina (come già esposto)
pari a 800,0±135,6 mg/die.
Sempre in questa prima fase, tra gli effetti collaterali, di entità lieve e a carattere invariabilmente transitorio, i più frequenti sono stati ansia, sedazione, ipotensione (8) (Tabella 2).
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Mannu P, Minnai G
Tabella 1. Caratteristiche demografiche del campione
N
Genere
Età osserv. (aa)
Età esordio DB (aa)
Età Li (aa)
Età esordio gambling (aa)
8
M
29,4±4,2
23,4±4,9
25,5±4,9
26,6±4,2
Tabella 2. Fase acuta con quetiapina
N
dose QUE (mg/die)
Umore
T gambling (sett.)
8
800,0±135,6
stabilizzato
8,3±1,2
Durante il successivo follow-up, mentre il controllo
sul gioco d’azzardo si è dimostrato molto buono e stabile nel tempo, sotto il profilo timico si sono verificate
complessivamente 6 variazioni patologiche del tono
dell’umore, 4 di tipo depressivo e 2 di tipo espansivo.
Due episodi depressivi si sono manifestati nello stesso
paziente. La media dei punteggi della Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) relativa ai suddetti
episodi depressivi è risultata pari a 21,4±2,0, dato che
configura quadri patologici di entita “lieve”, mentre la
media dei punteggi alla Young Mania Rating Scale
(YMRS) relativa alle fasi eccitative era di 21,5±2,7,
corrispondente in questo caso a quadri patologici “lievi”. Gli episodi depressivi sono comparsi in media dopo 38,7±6,8 mesi, mentre quelli eccitativi sono stati significativamente più precoci: 29,0±2,3 mesi (t-Test
p<0.05).
Secondo il disegno flexible-dose dello studio, alla
comparsa degli episodi morbosi ha sempre fatto seguito un incremento posologico di quetiapina rispetto al
protocollo di mantenimento (800,0±135,6 mg/die), e
questo è avvenuto sia per quanto riguarda le flessioni
depressive sia i picchi eccitativi. Per quanto riguarda il
primo aspetto, un incremento medio di quetiapina pari a 175,0±50,0 mg/die ha determinato la completa remissione degli episodi depressivi (HAM-D<8) nel giro
di 4,7±0,5 settimane. Dosaggi sensibilmente più eleva-
ti sono stati utilizzati per il controllo degli episodi eccitativi (200,0±0 mg/die), i quali tuttavia hanno mostrato una maggiore resistenza al potenziamento farmacologico (7,5±0,7 settimane, t-Test p<0.05).
Anche nel lungo temine è stato confermato il favorevole profilo di tollerabilità e sicurezza della quetiapina. Limitatamente al peso corporeo, si è verificato un
lieve incremento rispetto al litio (71,4±5,8 kg vs
68,8±7,1 kg, ma tale differenza non assume rilevanza
statistica).
I dati relativi al periodo d’osservazione sono esposti
nella Tabella 3.
DISCUSSIONE
Gli ovvii limiti di questo studio sono rappresentati
dall’evidente esiguità del campione analizzato, dal suo
disegno di tipo naturalistico e a flexible dose, e dall’assenza di metodologie d’indagine più accurate, per
esempio il confronto con placebo.
Tuttavia, a parziale giustificazione, vi è da dire che
proprio gli studi a carattere naturalistico, e non i classici cross-over, double-blind placebo-controlled, forniscono un’esatta immagine di ciò che si verifica nella
pratica clinica, con pazienti “reali” e situazioni che
spesso rappresentano criterio d’esclusione per gli studi
standardizzati, come per esempio l’abuso di alcol e/o
sostanze o il rischio sucidario. Inoltre, anche se valutato su pochi pazienti, il periodo di osservazione prolungato può contribuire a chiarire meglio gli aspetti clinico-evolutivi del DB, soprattutto in relazione a specifiche complicanze dello stesso, come il gambling, e a mirate strategie di trattamento farmacologico (1). Tutta-
Tabella 3. Follow-up con quetiapina
N
T comparsa (mesi)
HAM-D
Incremento QUE (mg/die)
T remissione (sett.)
4
38,0±6,8
21,4±2,0
175,0±50,0
4,7±0,5
N
T comparsa (mesi)
YMRS
Incremento QUE (mg/die)
T remissione (sett.)
2
29,0±2,3
21,5±2,7
200,0±0
7,5±0,7*
t-Test p<0.05
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La quetiapina nel trattamento a lungo termine del Disturbo Bipolare complicato da gioco d’azzardo patologico
via, sotto questo aspetto, si potrebbe supporre di avere
a che fare con un sottogruppo di pazienti affetti da DB
nei quali il litio, pur controllando il tono dell’umore,
non è riuscito a dominare il discontrollo pulsionale che
sta alla base del gambling. Infatti, in altri pazienti maniaco-depressivi in trattamento con il litio e senza gioco d’azzardo patologico, lo stabilizzante dell’umore
potrebbe avere una duplice efficacia, la quale regolarizzerebbe l’assetto timico ma anche il discontrollo
pulsionale che, pertanto, non può emergere tra le manifestazioni cliniche (9). Quindi, l’efficacia dimostrata
dalla quetiapina nel gioco d’azzardo patologico del paziente bipolare sembra operare una sorta di pharmacological dissection delle diverse dimensioni sintomatologiche le quali, interagendo in varia misura, sia trasversalmente sia longitudinalmente, rendono ragione
della complessità clinico-evolutiva e della variabilità di
risposta ai trattamenti tipiche della malattia maniacodepressiva (5-7).
L’efficacia della quetiapina, sia nelle recidive eccitative sia in quelle depressive, rappresenta senza dubbio
l’aspetto di maggior interesse emerso dalla ricerca.
Viene, infatti, confermato il “pleiomorfismo clinico”
dose-dipendente del farmaco, che in tutta probabilità è
soltanto la rappresentazione esteriore della grande
“flessibilità” del suo impatto neurobiologico (10,11).
In altri termini, in questo studio è stato confermato
quanto osservato dagli Autori nella “normale” pratica
psichiatrica, e cioè che la quetiapina a dosi ridotte (25100 mg/die) sia fortemente sedativa, a dosi comprese
tra 500 mg/die e 800 mg/die possegga un efficace potere antipsicotico “negativo” e di stabilizzazione del tono dell’umore, a 800-1000 mg/die diventi psicostimolante e antidepressiva, mentre a posologie superiori
tenda a prevalere il potenziale antieccitativo (12).
Chiaramente, fornire un’esaustiva e razionale spiegazione biologica di questo dato clinico non è semplice, anche perché bisogna tenere conto delle variabili
individuali (per es., età, peso, livello di attività fisica, fase di malattia, assetto neurotrasmettitoriale-neurorecettoriale, ecc.) dei singoli pazienti.
Tuttavia, pur con i limiti che qualsiasi schematizzazione comporta, un ruolo fondamentale nel determinismo di questi risultati potrebbe essere svolto da fenomeni farmacologici ben precisi, in primis la fast dissociation a livello del recettore D2 (che, seppure indirettamente, vista la modulazione dei recettori 5HT1a e il
blocco di quelli 5HT2a e 5HT2c, corrisponde a una sorta di “agonismo dopaminergico parziale”) (13,14), l’attività 2-litica della quetiapina, soprattutto a livello
corticofrontale, con attivazione di circuiti dopaminergici e noradrenergici brevi cortico-corticali, e la selettività regione-dipendente (15-17).
Sotto un profilo esclusivamente clinico, anche se la
valutazione delle recidive morbose del DB è stata effettuata con una certa accuratezza, non è possibile
escludere che in realtà queste stesse altro non fossero
che stati misti “a equilibri diversi” dell’umore, e che
pertanto il sopra citato utilizzo di posologie diverse
per “depressioni” ed “eccitamenti” non rifletta altro
che la logica strategia terapeutica da impiegare per
quadri morbosi dello stesso segno ma di gravità differente (18,19).
CONCLUSIONI
Questo studio, iniziato oltre 4 anni fa, conferma l’efficacia e l’affidabilità della quetiapina nel trattamento
a lungo termine del DB e dei quadri clinici da discontrollo pulsionale come il gambling. Anche se i dati disponibili in proposito sono scarsi e non consentono al
momento di trarre conclusioni definitive, tale duttilità
d’attività clinica potrebbe essere ricondotta alla grande complessità farmacodinamica della quetiapina.
La buona tollerabilità rappresenta una sorta di garanzia nel trattamento a lungo termine del DB, confermata dal notevole grado di soddisfazione espresso dai
pazienti rispetto al litio, soprattutto in termini di un
minore “appiattimento affettivo” e “rilassamento cognitivo”.
Ovviamente, i risultati emersi da questo studio possono fornire soltanto indicazioni superficiali che necessitano di ulteriori conferme attraverso ricerche legate a metodologie d’analisi più accurate e, soprattutto, condotte su casistiche più ampie.
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