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REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 16/11/2011
Decisione: INSERITO
fd
Commenti: si tratta di un nuovo biosimilare di filgrastim, la cui efficacia è stata dimostrata da uno
studio randomizzato di fase III verso l’originator (Neupogen). La Commissione decide, quindi, di
inserire il farmaco in PTORV. L’utilizzo dei biosimilari è promosso dalla Regione in quanto
rappresentano un fattore importante per il mantenimento della sostenibilità economica
Regionale nel prossimo futuro. Il farmaco viene incluso nella categoria omogenea in cui sono
presenti filgrastim originator e i rispettivi biosimilari già inseriti in PTORV. Si ritiene utile inoltre,
alla luce della gara regionale che permetterà di abbattere notevolmente il prezzo di filgrastim,
effettuare un’analisi dei consumi regionali, ospedalieri e territoriali, di pegfilgrastim, considerato
che ad oggi il trattamento con quest’ultimo risulta sensibilmente più costoso rispetto al
trattamento con il filgrastim.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Filgrastim
NOME COMMERCIALE: Nivestim 
DITTA PRODUTTRICE: Hospira
FORMULAZIONE: Soluzione iniettabile/infusione- uso sottocutaneo o endovenoso
1 siringa 12 Mu (120 mcg/0,2ml)
1 siringa 30 Mu (300 mcg/0,5ml)
1 siringa 48 Mu (480 mcg/0,5 ml)
- Prezzo al pubblico:
• € 38,96 [12 Mu (120 mcg/0,2ml)]
• € 95,17 [30 Mu (300 mcg/0,5ml)]
• € 147,99 [48 Mu (480 mcg/0,5 ml)]
-Prezzo ex factory:
• € 23,61 [12 Mu (120 mcg/0,2ml)]
• € 57,67 [30 Mu (300 mcg/0,5ml)]
• € 89,67 [48 Mu (480 mcg/0,5 ml)]
ATC: L03AA02
CATEGORIA TERPAEUTICA: Fattori di stimolazione delle colonie
CLASSE: A
MODALITA’ PRESCRITTIVE: PHT- continuità H-T
INDICAZIONE MINISTERIALE:
Data di redazione: 9/11/2011
1
Filgrastim è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile
in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della
leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei
pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio
di neutropenia grave prolungata. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini
sottoposti a chemioterapia citotossica. Filgrastim è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici
del sangue periferico (PBPC). Nei pazienti, bambini o adulti con grave neutropenia congenita, ciclica o
idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o
ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei
neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.
Filgrastim è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 109/l) nei
pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni
terapeutiche siano inadeguate.
DATA REGISTRAZIONE EMA: 23/6/2010
REGISTRAZIONE FDA: no
DATA AIC: 27 maggio 2011
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
L’efficacia clinica di Filgrastim (Nivestim) è stata valutata attraverso uno studio di fase III, randomizzato,
multicentrico, in doppio cieco e condotto in 279 pazienti affetti da cancro alla mammella e sottoposti a
chemioterapia [1]. L’obiettivo dello studio è stato quello di dimostrare la bioequivalenza tra Filgrastim
biosimilare (Nivestim) e Filgrastim (Neupogen). I criteri di inclusione dei pazienti nello studio sono stati:
età maggiore di 18 anni e minore di 70 anni; donne in trattamento con doxorubicina e docetaxel come
trattamento neoadiuvante, adiuvante o di prima linea matastatica; valori compresi tra 0 e 1 per ECOGPS
(Eastern Cooperative Oncoogy Group Performance Status); adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC –
conta assoluta di neutrofili- maggiore o uguale a 1,5x 109 /L, valore piastrine maggiore o uguale a 100x 109
/L , emoglobinemia maggiore o uguale a 10g/dl anche con trasfusioni di sangue); adeguata funzionalità
renale ed epatica [1]. I criteri di eleggibilità erano sostanzialmente simili a quelli usati nello studio di fase III
che hanno valutato filgrastim originator e filgrastim pugilato. I criteri di esclusione dei pazienti dallo studio
sono stati: precedente trattamento con antracicline, taxani, o G-CSF (fattori di crescita); chemioterapia
effettuata durante le 4 settimane precedenti alla prima dose somministrata nello studio; radioterapia
durante le 6 settimane precedenti alla prima dose somministrata nello studio (tranne che per radioterapia
di metastasi ossee localizzate) [1]; terapie sperimentali precedenti, terapia oncologiche concomitanti;
trapianto di midollo osseo o di cellule staminali; infezioni in corso fino a 72 ore prima dell’inizio della
terapia nello studio; metastasi cerebrali; malattie cardiovascolari; gravidanza o allattamento; trattamento
con eritropoietina fino a 4 settimane prima dell’inizio dello studio. [2] . Lo schema terapeutico adottato
nello studio per i 6 cicli di chemioterapia è stato il seguente: tre giorni di premedicazione con
desametasone (8 mg/2 al dì) ; al primo giorno di ogni ciclo i pazienti ricevono doxorubicina (60 mg/m2 ) e 75
mg/m2 di docetaxel; al secondo giorno di ogni ciclo filgrastim (Nivestim o Neupogen) alla dose di 5
mc/kg per 14 giorni fino a raggiungere il valore di ANC >3 x109 /L (conta assoluta di neutrofili). [2] . L’end
point primario è stato quello di valutare la durata della neutropenia severa (DNS) nel primo ciclo di
Data di redazione: 9/11/2011
2
trattamento. Gli end points secondari osservati sono stati: la valutazione nel secondo e terzo ciclo della
DNS; il tempo di recupero della ANC > 3 x109 /L nei cicli 1-2-3 di terapia; l’incidenza della neutropenia
febbrile (con ANC < 0,5 x109 /L e temperatura corporea superiore ai 38,5 gradi centigradi) nei tre cicli di
terapia; l’incidenza documentata di infezioni nei tre cicli di terapia; la dose cumulativa di filgrastim [1]. Le
analisi degli end points sono basate sulla popolazione “per protocol”. L’end point primario tra i due gruppi
in trattamento nel primo ciclo (165 pazienti trattati con Nivestim e 85 pazienti trattati con Neupogen) è
stato raggiunto con significatività e la DNS media è stata di 1,6 giorni per filgrastim (Nivestim) versus 1,3
giorni filgrastim (Neupogen). L’incidenza della neutropenia severa è stata simile nei due gruppi di
trattamento nel 1 ciclo: il 77,6% dei pazienti trattati con filgrastim (Nivestim) versus il 68,2% di quelli
trattati con filgrastim (Neupogen) hanno manifestato la neutropenia severa. La ANC media nel primo ciclo
è stata simile nei due gruppi trattati. [1] Nel secondo e terzo ciclo l’incidenza della neutropenia severa (end
point secondario) è stata simile per i due gruppi di pazienti dello studio ovvero il 48,7% dei pazienti trattati
con Filgrastim (Nivestim) verso il 34,9% di quelli trattati con Filgrastim (Neupogen) nel secondo ciclo
hanno manifestato la neutropenia severa , mentre nel terzo ciclo il 39% dei pazienti trattati con Filgrastim
(Nivestim) ha manifestato la neutropenia severa verso il 42,3% di quelli trattati con Filgrastim
(Neupogen) [1]. A prescindere dal tipo di filgrastim ricevuto dai pazienti, la DNS non è stata influenzata
dall’età o dal periodo di ritardo di somministrazione della chemioterapia (ritardo di inizio della
chemioterapia definito come maggiore di una settimana in qualsiasi momento durante i primi tre cicli) . Il
tempo di recupero per la ANC (end point secondario) è stato simile nei due gruppi nei tre cicli (da un
minimo di 7,4 giorni ad un massimo 7,8 giorni). L’incidenza della neutropenia febbrile (end point
secondario) nei primi tre cicli è stata simile nei due gruppi di pazienti (2,4%). L’incidenza delle infezioni è
stata presente nel 3-3,5% dei pazienti e la dose cumulativa di filgrastim, ovvero il numero medio di iniezioni
nei sei cicli è stato di 42,4 (Filgrastim-Nivestim) e di 43 (Filgrastim-Neupogen)[1]. Gli autori dello studio
concludono che i due trattamenti sono bioequivalenti, per cui Filgrastim (Nivestim) potrebbe essere una
valida alternativa al Filgrastim (Neupogen) per i pazienti che richiedono un trattamento per la
neutropenia indotta dalla chemioterapia.
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
La sicurezza di Filgrastim (Nivestim) è stata valutata nello studio di fase III [1] Gli eventi avversi seri di
qualsiasi grado sono stati simili nei due gruppi di pazienti trattati ovvero nell’86,9% dei pazienti trattati con
Filgrastim (Nivestim) e nell’ 84,2% di quelli trattati con Filgrastim (Neupogen). L’incidenza del dolore
osseo, che ha richiesto un trattamento, è stata più elevata nel gruppo di pazienti trattato con Filgrastim
(Nivestim) ( 26,2%) rispetto all’altro gruppo (16,8 %) e la proporzione di pazienti che ha richiesto il
trattamento per il dolore è stata simile nei due gruppi (13,1%-10,5%). L’incidenza di eventi avversi di grado
3 e 4 che hanno richiesto un trattamento di emergenza è stata del 12,6% in entrambi i gruppi [1]. L’unico
caso di morte per cause sconosciute ha interessato una donna ipertesa, obesa e affetta da diabete mellito,
inclusa nel braccio di pazienti trattati con Filgrastim (Neupogen) [2].
Data di redazione: 9/11/2011
3
ANALISI ECONOMICHE
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE
Tabella prezzi di Filgrastim e altri biosimilari.
FARMACO
PREZZO AL
PUBBLICO (€)
PREZZO EX FACTORY (€)
PREZZO GARA 2011
9,499 (30MU)
Filgrastim
(Nivestim)
1 sir 12 MU (120 mcg/0,2ml)
38,96
23,61
1 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
95,17
57,66
1 sir 48 MU (480 mcg/0,5 ml)
147,99
89,67
Filgrastim (Ratiograstim)
95,97
58,149
1 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
95,97
58,149
5 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
479,85
290,74
1 sir 48 MU (480 mcg/0,8ml)
153,53
93,02
1 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
Filgrastim (Tevagrastim)
Data di redazione: 9/11/2011
4
Filgrastim
(Zarzio)
1 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
99,80
67
1 sir 48 MU (480 mcg/0,5 ml)
153,53
103,08
Filgrastim
127,95
77,53
(Granulokine)
(unico per le due
formulazioni)
(unico per le due
formulazioni)
131,02
79,38
1489,50
622,72
1 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml)
1 fl 30 MU (300 mcg/0,5ml)
Lenograstim
(Myelostim, Granocyte)
1 sir 33,6 MU
Pegfilgrastim (Neulasta)
618,2
1 sir 6 mg/0,6ml
Data di redazione: 9/11/2011
5
Tabella costi di filgrastim e di altri biosimilari.
Farmaco
Dose giornaliera
* (mcg/kg/die)
Costo
ospedaliero
per ciclo di
terapia (€) (ex
factory)
Costo
ospedaliero
per ciclo di
terapia (pr. al
pubblico) (€)
Costo
ospedaliero
per ciclo di
terapia
(prezzo di
gara) (€)
Spreco
giornaliero
(€)
Note
Filgrastim
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
1268,52
2094
208,99
47,5
Considerato
1 sir 30 MU
per il
calcolo dei
costi.
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
1279
2111
1279
2111
(Nivestim)
Filgrastim
(Ratiograstim)
Filgrastim
48,45
(Tevagrastim)
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
Data di redazione: 9/11/2011
48,45
6
Filgrastim
(Zarzio)
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
Filgrastim
1474
2196
1705,66
2815
65
(Granulokine)
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
Lenograstim
1746,36
2882
Granocyte)
5 (dal 2° gg del
ciclo
chemioterapico
per 11 gg di
media)
Pegfilgrastim
6 mg**
622,72
1489,50
(Myelostim,
55
618,2
/
Non c’è
spreco: la
soluzione
ricostituita
può essere
conservata
per 24 ore
in
frigorifero
/
/
(Neulasta)
BIBLIOGRAFIA
1 ) Cornelius F. et al Onkologie 2010; 33: 504-511.
2) Report Emea : www.ema.europa.eu (accesso novembre 2011)
Data di redazione: 9/11/2011
7
APPENDICE
Tabella 1
Referenza
Cornelius
Onkologie
504-511
n. pazienti, patologia,
trattamenti
F. et al -279 (randomizzati);
2010; 33: -donne con cancro
mammario
in
chemioterapia ;
-6 cicli di 14 giorni con
rapporto 2:1
-Filgrastim (Nivestim) 5
mc/Kg versus
- Filgrastim (Neupogen)
5 mc/Kg
Disegno/Fase
Misura di esito primario
Fase III
Randomizzato
Multicentrico
Doppio cieco
Popolazione
protocol
Durata
della
neutropenia
severa
(DNS) al primo ciclo di
trattamento;
per Conta
neutrofila
assoluta.
Risultati su outcome Jadad score*
primario
-DNS:
1,6
giorni 4
(Filgrastim-Nivestim)
versus
1,3 giorni (FilgrastimNeupogen)
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Data di redazione: 9/11/2011
8

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