Sindrome mani-piedi - Associazione Italiana GIST

Reazione cutanea delle mani e dei piedi associata all’uso del farmaco
Regorafenib (Stivarga).
A cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus
Luglio 2015
La reazione cutanea delle mani e dei piedi, detta HFSR (Hand Foot Skin Reaction) per distinguerla dalla
sindrome mani-piedi correlata alla chemioterapia tradizionale, è un effetto collaterale spesso associato alla
terapia target con gli inibitori multichinasici sutent e regorafenib, utilizzati rispettivamente nel trattamento
di seconda e terza linea dei GIST.
In una meta analisi degli studi clinici del regorafenib nei GIST la sindrome mani-piedi occorre nel 60% dei
casi.
E’ caratterizzata da vesciche fastidiose o dolorose nel palmo delle
mani e nella pianta dei piedi, specie nelle zone dove c’è maggiore
pressione. Sembra che sia dovuto alla distruzione di piccoli vasi
sanguigni: questi farmaci, infatti, nel bloccare i vasi che nutrono le
cellule cancerose, bloccano anche quei vasi sanguigni che nutrono
i tessuti come la cute.
È importante riconoscere e gestire subito i sintomi al fine di ridurre
l'impatto sui pazienti.
Un gruppo di oncologi e dermatologi, con esperienza nel gestire le
tossicità cutanee di pazienti con HFSR, associate a terapie mirate,
tra i quali il dermatologo Dr. M. E. Lacouture, di cui già nel 2011
abbiamo pubblicato sul nostro sito un articolo su ‘Effetti collaterali dermatologici delle terapie nei GIST1, ha
sintetizzato le caratteristiche fisiopatologiche della HFSR correlate al regorafenib ed ha consigliato strategie
adeguate, compresi interventi di sostegno e modifiche di trattamento terapeutico, per gestire l’HFSR nei
pazienti trattati con regorafenib e consentire loro di rimanere in terapia il più a lungo possibile2. Il lavoro di
questi medici si è basato su una ricerca sistematica della letteratura della banca dati di PubMed e sulla loro
esperienza clinica, visto l’esiguo numero di pubblicazioni al riguardo.
Di seguito alcuni estratti del lavoro in traduzione italiana a cura di A.I.G. (Fonte Annals of Oncology 00: 1–
10, 2015)
Le informazioni fornite in questa scheda non intendono sostituire le indicazioni e la cura del vostro medico.
Caratteristiche della reazione cutanea delle mani e dei piedi - HFSR
A seguito del trattamento farmacologico con regorafenib, dopo una fase iniziale di disestesia, descritta
come una sensazione che in pochi giorni da formicolio evolve in bruciore, i pazienti sviluppano
bilateralmente eritema asimmetrico, doloroso, nettamente delimitato e grandi vesciche che danno origine
a lesioni ipercheratosiche simili a calli. Il dolore può essere sproporzionato rispetto all'aspetto clinico delle
lesioni. I sintomi si verificano in genere nei punti di pressione, come il palmo delle mani, la pianta dei piedi
(soprattutto i talloni e il metatarso), i gomiti; difficilmente i sintomi sono a carico del dorso della mano o del
piede; essi si possono anche sviluppare in altri punti di attrito, come la punta delle dita (ad esempio per
l'uso frequente di dispositivi mobili, tastiere ecc), nella parte laterale dei piedi, e negli spazi tra le dita. Di
solito i piedi sono più colpiti delle mani.
L’HFSR si sviluppa quasi subito dopo l’inizio del trattamento con regorafenib, (15 gg circa), cosi anche con
sunitinib (Sutent) e sorafenib (Nexavar).
Con un intervento adeguato, compresa a volte la riduzione della dose, i pazienti che hanno partecipato allo
studio clinico di regorafenib sono stati in gran parte in grado di continuare il trattamento; pochissimi
pazienti (0%-1,4%) hanno dovuto interrompere la terapia a causa della HFSR. Nella pratica clinica, tuttavia,
l’interruzione permanente a causa di HFSR è spesso più elevata; ciò indica la necessità di ottimizzare il
riconoscimento precoce, la prevenzione e la gestione di questa reazione cutanea clinicamente significativa.
Impatto della reazione cutanea delle mani e dei piedi - HFSR
L’HFSR non costituisce un pericolo di vita, ma la localizzazione delle lesioni può avere un impatto
sostanziale sui pazienti, perchè impedisce loro di camminare e di svolgere le normali attività quotidiane,
peggiorando la qualità della vita e limitando le relazioni sociali. In alcuni casi, se il paziente non riferisce al
medico i sintomi abbastanza presto e se non è messo in atto un adeguato ed efficace piano di intervento,
c’è il rischio che il paziente non sia in grado o non voglia più continuare la terapia antitumorale. Al contrario
è stato dimostrato che un efficace intervento di gestione delle tossicità cutanee può migliorare la qualità
della vita.
Prevenzione e gestione della reazione cutanea delle mani e dei piedi- HFSR
L’obiettivo è innanzitutto quello di prevenire lo sviluppo di queste reazioni cutanee e di alleviarne i sintomi
una volta che si sono manifestati, per permettere al paziente di mantenere una qualità di vita ottimale e
continuare la terapia.
Prima di iniziare il trattamento con regorafenib bisogna fare un esame clinico completo al paziente, con
particolare attenzione alle mani e ai piedi, per identificare fattori predisponenti come ipercheratosi,
eczema o funghi e avere un quadro di riferimento con cui confrontare i sintomi sul nascere.
Ciascun fattore di rischio identificato dovrebbe essere trattato prima di iniziare la terapia con regorafenib,
per esempio con manicure o pedicure, per rimuovere aree ipercheratosiche.
Alcune raccomandazioni per i pazienti:
• utilizzare creme idratanti senza alcool;
• evitare l’acqua calda per lavare stoviglie; evitare bagni e docce calde, perché il calore potrebbe
acuire i sintomi;
• evitare scarpe strette;
• ridurre l’attrito sulla pelle quando si applicano lozioni o si fanno massaggi o quando si digita su
apparecchi elettronici o informatici;
• evitare attività che mettono in sollecitazione eccessiva mani e piedi, come sollevare pesi o fare
lunghe
• passeggiate, durante il primo mese, per ridurre il rischio di formazione di vesciche;
• uilizzare solette imbottite nelle scarpe nel periodo d trattamento farmacologico, per ridurre la
pressione sui piedi;
• indossare guanti di cotone spessi e calze per prevenire infortuni e mantenere le palme delle mani e
le piante dei piedi asciutte.
Una volta iniziato il trattamento i pazienti devono essere controllati frequentemente per vedere se ci sono
segni di incipiente reazione cutanea (per esempio durante la prima settimana di trattamento e poi ogni 1 2 settimane durante i primi due cicli e successivamente ogni 4 – 6 settimane). Se si sviluppano i sintomi
dell’HFSR, il paziente deve essere gestito da un team multidisciplinare (oncologo, dermatologo, podologo)
per identificare la causa dei sintomi, escludendo cause alternative, come eritema multiforme, infezioni
fungine, altri tipi di reazioni farmacologiche ecc.
La gestione della HFSR dipende dalla severità dei sintomi che sono classificati in tre gradi di gravità secondo
i criteri di classificazione del National Cancer Institute.
Grado 1
L’HFSR è caratterizzata da cambiamenti minimi della pelle o dermatite(ad esempio eritema, edema,
oipercheratosi) senza dolore.
• Gli operatori sanitari devono educare il paziente a prevenirei sintomi, a controllare le aree
ipercheratosichee a idratarle, ad evitare l'acqua calda e ad utilizzare spesso emollienti e
creme
per
mantenere
l'idratazione
e
prevenire
la
perdita
di
integrità cutanea. Se la manifestazione si presenta in una localizzazione insolita, bisogna
identificare possibili cause, come per es. lo sfregamento dei lacci sulla parte anteriore della caviglia.
• Cheratolitici, come ad esempio 10%-40% di ureao 5% -10% di acido salicilico, possono essere
indicati per le lesioni ipercheratosiche, mentre gli analgesici topici (per es. lidocaina gel) possono
aiutare ad alleviare il dolore. Le lesioni purulente possono essere trattate con bagni
contenenti un antisettico, come il permanganato di potassio, clorexidinagluconato, o candeggina
diluita.
• I pazienti devono indossare guanti di cotone e calzini, anche di notte, per evitare ulteriori lesioni,
per mantenere l’idratazione e facilitare l’assorbimento di farmaci topici. La dose di regorafenib non
deve essere modificata a questo livello di tossicità. Se i sintomi persistono è consigliabile
indirizzare il paziente ad un dermatologo.
Grado 2
L’HFSR si manifesta con alterazioni cutanee dolorose (desquamazione, vesciche, sanguinamento,
edema, o ipercheratosi) e limita le attività della vita quotidiana.
• Occorre controllare l’ipercheratosi e le aree callose, idratare la pelle e alleviare il dolore. Il
trattamento deve essere come quello per il Grado 1 di tossicità (compreso l’uso di creme
contenenti urea o acido salicilico per le aree ipercheratosiche e analgesici topici per il dolore), con
l'aggiunta di Clobetasol 0.05% per le zone eritematose. Prima di utilizzare farmaci antidolorifici (anti
infiammatori non steroidi, oppiacei, ecc) bisogna valutare la funzione renale del paziente ed
eventuali rischi di sanguinamento.
• Se necessario si può ridurre la dose di regorafenib per un minimo di 7 giorni (massimo 28 gg) fino a
che l’HFSR raggiunge il grado 1 o zero, a quel punto il paziente può riprendere il farmaco.
Se i sintomi si ripresentano, dopo la ripresa del regorafenib, si può riconsiderare una ulteriore
interruzione del trattamento per almeno altri 7 giorni e poi reintrodurre il farmaco a una dose
ridotta.
Grado 3
E’ il grado più severo che comporta dolorose alterazioni cutanee (desquamazione, vesciche,
sanguinamento, edema o ipercheratosi) con limitazione delle quotidiane attività di cura di sé.
•
La gestione consiste nel ridurre i sintomi e prevenire l’ulteriore peggioramento della qualità
della vita dei pazienti. Questi devono ricevere un trattamento sintomatico come indicato per i
gradi 1 e 2, con eventuale interruzione di regorafenib per un minimo di 7 gg (al massimo 28
giorni) fino a quando il HFSR raggiunge il grado 1 o 0; regorafenib dovrebbe quindi essere
ripreso a una dose inferiore della precedente. Se la tossicità non si ripresenta, potrebbe essere
possibile ritornare alla completa dose iniziale giornaliera. Tuttavia, se HFSR ricorre dopo la
riesposizione a regorafenib, può essere necessaria una ulteriore interruzione del trattamento
per almeno altri 7 giorni e reintrodurlo in dose ridotta (minimo 80 mg / die) o interromperlo
definitivamente se, con misure di supporto e modifiche di trattamento, non è possibile
controllare i sintomi. Ulteriori terapie di sostegno possono includere corticosteroidi topici e
antibiotici topici. A seguito di episodi acuti di eritema, con o senza bolle, si possono sviluppare
lievi lesioni ipercheratotiche e in tal caso si possono utilizzare creme cheratolitiche per uso
topico, contenenti ad esempio 10% -40% di urea o 5% -10% di acido salicilico. Inoltre, possono
essere di beneficio agenti antiproliferativi come Tazarotene 0,1%.
L’informazione dei pazienti
Poichè regorafenib è un farmaco orale che i pazienti assumono a casa, piuttosto che sotto la
supervisione diretta di un sanitario, è essenziale che i pazienti siano istruiti sul rischio di sviluppare la
reazione cutanea delle mani e dei piedi e siano in grado di identificare presto i sintomi in modo che si
possano prendere le misure appropriate per ridurre l'impatto sulla loro vita quotidiana. Gli infermieri
svolgono un ruolo chiave per far sì che i pazienti comprendano bene le informazioni che vengono loro
fornite; una lista di controllo su prevenzione e gestione degli eventi avversi, correlati a regorafenib,
come quella pubblicata da De Wit et al.3 può aiutare a garantire che al paziente siano dati consigli
congrui ed esaurienti. Le comunicazioni verbali dovrebbero essere integrate da materiale scritto, al
quale i pazienti possono fare riferimento in tempi successivi e un opuscolo illustrato sui primi segni e
sintomi di HFSR può incoraggiare i pazienti a essere proattivi per prevenire, individuare e gestire la
reazione cutanea delle mani e dei piedi.
I pazienti devono essere rassicurati sul fatto che tale reazione cutanea non è motivo di sospensione del
regorafenib, se è gestita presto e in modo proficuo. Il team sanitario deve aver cura di spiegare al
paziente le ragioni delle eventuali modifiche del trattamento, poiché a volte c’è la necessità di trovare
un equilibrio tra la tollerabilità e la dose più efficace.
Va incoraggiata una comunicazione frequente tra i pazienti e gli operatori sanitari. Una valutazione
clinica durante la prima settimana di trattamento e ad intervalli regolari successivamente (ad esempio
ogni 1-2 settimane durante i primi due cicli) garantisce che i sintomi vengano rilevati nella fase più
precoce possibile.
Il contatto frequente col medico ha un ruolo importante nel rafforzare nel paziente l'educazione alla
prevenzione e alla gestione della sindrome HFSR.
Anche se la HFSR può essere fastidiosa, ciò non deve impedire ai pazienti di ricevere un trattamento
antitumorale efficace come quello con regorafenib, a patto che operatori sanitari e pazienti comprendano il
rischio, adottino misure preventive per riconoscerei primi sintomi e adottino altresì provvedimenti
appropriati con opportuni aggiustamenti di dose come riassunto nella tabella seguente, contenente le
raccomandazioni degli autori, basate sulla loro esperienza, in assenza di studi clinici randomizzati dei
trattamenti sintomatici specifici. Saranno necessari ulteriori studi clinici per valutare formalmente gli
interventi necessari per gestire la reazione cutanea delle mani e dei piedi e altre tossicità cutanee legate a
inibitori multichinasici come regorafenib.
Il paziente inizia la terapia con regorafenib
Prima che si sviluppino i sintomi
• Esame completo del corpo all'inizio della
terapia
• Gestione dei fattori predisponenti di rischio
• Urea profilattica al 10%
• Revisione clinica entro 2 settimane dall'inizio
del trattamento, per identificare i sintomi
incipienti e rafforzare l'educazione del paziente
Educazione del paziente (verbale e scritte), con
consigli per:
• Evitare il caldo, calzature costrittive o attività
fisiche che procurano sollecitazione sulle
estremità.
• Idratare abbondantemente.
• Indossare guanti spessi di cotone e calzini per
evitare lesioni e proteggere mani e piedi
Se si sviluppano sintomi di Grado 1
(Minimi cambiamenti della pelle o dermatite (es: eritema, edema, o ipercheratosi) senza dolore.
•Cheratolitici (es: 10-40% di urea o 5-10% di Rinforzare l’educazione del paziente sugli
approcci di prevenzione:
acido salicilico
•Analgesici per uso topico (es lidocaina gel)
•Evitare uso di acqua calda
•Utilizzare frequentemente creme emollienti
•Mantenere il livello di dose di regorafenib
•Revisione clinica entro due settimane
•Utilizzare guanti e calze di cotone
Se si sviluppano sintomi di Grado 2
Cambiamenti cutanei (desquamazione, vesciche, sanguinamento, edema, o ipercheratosi) con
dolore limitante le attività della vita quotidiana
•Come per i sintomi di grado 1 (lidocaina topica Rinforzare l’educazione del paziente sugli
per il dolore) con l’aggiunta di clobetasolo 0,05 approcci preventivi
per l’eritema.
• Può essere utile ridurre la dose di regorafenib;
se i sintomi non migliorano o si ripresentano,
interrompere il trattamento per ≥7 giorni fino a
che la tossicità si risolve.
Se si sviluppano sintomi di Grado 3
Severe alterazioni cutanee ( desquamazione, vesciche, sanguinamento, edema o ipercheratosi) con
dolore, limitante le quotidiane attività di cura di sé
•Regolarsi come per i sintomi di grado 1 e 2
Rinforzare l’educazione del paziente sugli
•Considerare l’aggiunta di antibiotici topici o approcci preventivi
antisettici all’unguento clobetasolo 0.05%
•Interrompere il trattamento per ≥7 giorni
finché non s risolve la tossicità e reintrodurre il
regorafenib ad una dose ridotta
1
http://www.gistonline.it/Default.aspx?c=590&a=188&p=191
“Regorafenib-associated hand–foot skin reaction: practical advice on diagnosis, prevention, and management”,B. McLellan1*, F.
Ciardiello2, M. E. Lacouture3, S. Segaert4 & E. Van Cutsem4 - Annals of Oncology 00: 1–10, 2015
3
De Wit M, Boers-Doets CB, Saettini A et al. “Prevention and management ofadverse events related to regorafenib”. Support Care
Cancer 2014; 22: 837–846
2