Immunopatogenesi della psoriasi

Psoriasi: dal linfocita T a Stat3
La psoriasi è caratterizzata da un eccessivo turnover dei cheratinociti. Inappropriati
segnali
a
livello
del
sistema
immunitario
determinano,
infatti,
una
rapida
differenziazione e rigenerazione cheratinocitaria con la conseguente formazione di
placche desquamanti, ispessite, infiammate ed eritematose.
Fattori trigger
L’esordio, così come il peggioramento della malattia, può essere associato ad eventi
coinvolgenti la sfera emotiva (stress, ansia, depressione), ad insulti meccanici (traumi,
ferite), a radiazioni ultraviolette (ustioni solari), ad infezioni batteriche (Streptococco
β-emolitico) e virali (HIV), ad assunzione di farmaci (clorochina, ACE inibitori, βbloccanti, progesterone, litio, indometacina) e ad abitudini voluttuarie quali il fumo e
l’alcool. Alcune caratteristiche della malattia come la geometrica simmetricità delle
lesioni suggeriscono, però, un'eziologia endogena o comunque sistemica, piuttosto che
esogena. Tali fattori agiscono, infatti, su un substrato genetico.
Fattori genetici
Le basi genetiche della psoriasi destano notevole interesse. Non è stato ancora scoperto
il gene o il trascritto responsabile della malattia, ma sono stati identificati almeno 9 loci
di suscettibilità.1
L'associazione genetica più significativa si trova nella regione dello Human Leukocyte
Antigen (HLA) di classe I del cromosoma 6p21.3 e corrisponde all'HLA-CW6; tale locus è
detto PSORS1 ed è coinvolto nel 30-50% dei casi. Recentemente è stata suggerita una
ramificazione di questo locus. L'HLA-C è coinvolto nella presentazione dell’antigene
verso le cellule CD8+ e Natural Killer-T (NK-T).
Sempre sul braccio corto del cromosoma 6 esistono altri geni correlati alla malattia: HCR
e CDSN (Corneodesmosina). Il polimorfismo di HCR è associato ed aumentato nella
1
psoriasi volgare, mentre CDSN codifica per la corneodesmosina, una proteina specifica
della cute, iperepressa nella psoriasi.
PSORS2 (17q24-q25) è invece associato alla popolazione caucasica americana, irlandese
e svedese; PSORS3 (4q34) ad un gruppo di famiglie irlandesi; PSORS4 (1q21) alla
popolazione laziale e statunitense; questo locus risulta particolarmente interessante in
quanto risiede nel complesso di differenziazione epidermale del cromosoma 1q; PSORS5
(3q21) è stato studiato in un gruppo di famiglie svedesi; PSORS7 e PSORS8 si trovano
rispettivamente sul cromosoma 1p35 e 16q12.
I geni sopramenzionati sono definiti geni di suscettibilità e sono responsabili del rischio
di ereditare la malattia; oltre a questi geni, ne esistono altri, i cosiddetti geni modificati
come ad esempio Tumor Necrosis Factor- (TNF-), Interluchina-10 (IL-10), Vascular
Endotheliali Growth Factor (VEGF), responsabili, probabilmente, della severità e della
diversità delle manifestazioni cliniche della psoriasi.
La poligenicità e la condivisione di specifici loci giustificherebbe l’associazione con altre
patologie autoimmunitarie. Sono stati infatti identificati diversi overlaps tra i loci della
psoriasi e della dermatite atopica (cromosomi 1q21, 3q21 e 17q24-q25) e fra i loci della
psoriasi e della artrite reumatoide (cromosomi 3q21 e 17q24-25). Due overlaps sono stati
evidenziati nella malattia di Crohn e nella psoriasi artropatica (6p21-23-SEEK1- e 16q12
-CARD15-), ma solo in limitate popolazioni, trattandosi probabilmente di linkage
disequilibrium (tendenza di due o più alleli di loci strettamente associati a trovarsi
insieme, con una frequenza maggiore, rispetto a quanto atteso casualmente).
Recentemente un nuovo gene, KIR2DS1, è stato associato. Si tratta del gene che attiva il
recettore delle cellule NK. Tale recettore sarebbe costituito da immunoglobuline e
sarebbe responsabile del riconoscimento delle molecole HLA-C da parte delle cellule NK.
Un’overespressione di tale gene sembra essere associata alla psoriasi, mentre un gene
della stessa famiglia, ma con attività inibente, avrebbe un’azione protettiva.
2
Linfocita T e network citochinico
Recenti acquisizioni suggeriscono che l’eccessiva proliferazione e differenziazione dei
cheratinociti sia guidata dai linfociti T.2 Il ruolo chiave dei linfociti T è stato dimostrato
nel 1979 dall’efficacia di terapie immunosoppressive come la Ciclosporina A e la tossina
DAB389IL-2 e successivamente da evidenze di laboratorio. Queste comprendono:
1. la capacità da parte di agenti antipsoriasici efficaci nel ridurre il numero di
cellule T o APC o entrambi;
2. l’efficacia clinica di terapie immunosoppressive come la Ciclosporina A e FK506 la
cui azione consiste nell’inibizione della produzione di citochine da parte del
linfocita T CD4+;
3. gli anticorpi monoclonali anti-CD4 sono potenti agenti antipsoriasici;
4. cloni di cellule T derivanti da tessuto psoriasico promuovono in vitro la
proliferazione dei cheratinociti.
Le cellule T identificate nella placca psoriasica esprimono sulla loro superficie il
CD45RO, un'isoforma a basso peso molecolare della tirosina fosfatasi, indice delle cellule
memoria ed effettrici.
Molti linfociti T esprimono, inoltre, il recettore dell’IL-2 (CD25) e HLA-DR, indici
rispettivamente di attivazione precoce, media e ritardata. L'infiltrato di linfociti T
precede la fase di proliferazione epidermica e di attivazione delle cellule endoteliali.
Un
antigene
non
ancora
identificato
attiva
le
cellule
di
Langerhans
naïve
nell’epidermide. Tali cellule, note come cellule presentanti l’antigene (Antigen
Presenting Cell,APC), una volta attivate, migrano ai linfonodi regionali dove incontrano i
linfociti T naïve.
Per l’attivazione dei linfocitit T è necessaria in primis la stimolazione del recettore delle
cellule T (T Cell Receptor, TCR) da parte del complesso maggiore di istocompatibilità
(Major Histocompatibility Complex -I o II, MHC I o II) espresso sulla superficie delle APC.
3
Il contatto tra cellula T e APC richiede un secondo segnale costimolatorio e non antigene
specifico, necessario, tuttavia, per completare l’attivazione. Il segnale costimolatorio è
dato dall’interazione tra molecole espresse sul linfocita T e sull’APC: CD2/;Leukocyte
Function Associated Antigen-3 (LFA-3), Very Late Antigen 4 (VLA-4)/Vascular Cell
Adhesion
Molecole
(VCAM-1),
LFA-1/Intercellular
Adhesion
Molecule
(ICAM-1),
CD40/CD40L.3 Se il segnale costimolatorio è inibito la cellula T diventa “anergica” e non
è più responsiva.
I linfociti attivati esprimono specifiche proteine di superficie che gli conferiscono la
capacità di migrare dai linfonodi, in cui si sono attivati, ai vasi e ai tessuti extranodali
come la cute. Il trafficking per raggiungere la cute richiede un rallentamento dei
linfociti T durante la migrazione nel torrente ematico per interagire piu'facilmente con
le molecole endoteliali attraverso il “tethering”. Questo processo è mediato
dall’interazione tra la glicoproteina ligando1 CLA-PSGL-1 (Cutaneous LymphocyteAssociated Antigen -P-selectina,), espressa sui linfociti T attivati, e la E-selectina e Pselectina, fortemente up-regolate sulle cellule endoteliali durante l'infiammazione
cutanea.
Le cellule T, in questo modo, possono rotolare lentamente ed effettuare legami di
maggiore affinità con la superficie endoteliale (LFA-1/ICAM-1, VLA-4/VCAM-1); mediante
un processo di diapedesi sono in grado di attraversare le pareti del vaso e seguendo il
gradiente chemotattico migrano nel derma e quindi nell’epidermide. Le chemochine
responsabili della migrazione delle cellule T sono prodotte dalle cellule endoteliali, dai
cheratinociti, dai monociti e dalle cellule di Langerhans e il loro rilascio è stimolato
dall’Interferon- (IFN-) e dal TNF-.
Le cellule T attivate producono in generale uno o due tipi di citochine. Le cellule di tipo
1 (Th1) producono citochine pro-infiammatorie (IL-2, IFN-, TNF-), mentre le cellule T
di tipo 2 (Th2) producono citochine come IL-4, IL-5, IL-10. Le cellule T attivate (CD4+ e
4
CD8+) nelle lesioni psoriasiche producono principalmente citochine di tipo 1. Nella
placca psoriasica le cellule CD4+ sono maggiormente presenti nel derma mentre le
cellule CD8+ nell’epidermide. Probabilmente esiste un’interazione tra queste due
sottopopolazioni: le cellule CD4+ potrebbero essere responsabili degli eventi iniziali
della patologia, mentre la popolazione dei CD8+ manterrebbe l’infiammazione cutanea.
Il rilascio di citochine da parte dei linfociti T attivati stimola i cheratinociti e le cellule
dendritiche a secernere a loro volta altre citochine. Questo determina la cascata
infiammatoria tipica della psoriasi.
Un'importante citochina pro-infiammatoria è il TNF-, prodotto dalle cellule T attivate,
dai cheratinociti e dalle cellule dendritiche; gioca un ruolo nella patogenesi e
nell'“automantenimento” della psoriasi. Il TNF- induce l’espressione a livello della cute
di molecole di adesione come ICAM-1, e VEGF, promuovendo il “trafficking” del linfocita
T. Inoltre il TNF- aumenta l’espressione di IL-8 (appartente alla famiglia CXC delle
chemochine) nei cheratinociti, richiamando cellule T nell’epidermide ed è inoltre in
grado
di
attivare
il
fattore
di
trascrizione
nucleare
B
(NF-B),
cruciale
nell’infiammazione.
È stato riscontrato un aumentato livello di IFN - γ nel siero dei pazienti psoriasici. Se
tale citochina viene iniettata in cute non lesionale di un paziente psoriasico può indurre
iperplasia dell’epidermide. INF-γ stimola, inoltre, l’espressione di ICAM-1 da parte dei
cheratinociti facilitando il legame tra linfociti e cheratinociti.
Altre citochine sono state recentemente descritte nella patogenesi della psoriasi. 4
IL-17 agisce sinergicamente con IFN- aumentando il rilascio e la produzione di alcune
citochine (IL-6, IL-8) da parte dei cheratinociti.
IL-18 ha un effetto chemotattico sui monociti e sulle cellule dendritiche dell'epidermide
inducendo la polimerizzazione dei filamenti di actina. Inoltre agisce sinergicamente con
IL-12 nell’attivazione dell cellule T naïve. L'espressione del recettore dell'IL-18 (IL-18R)
5
è up-regolata da INF-γ e aumentati livelli plasmatici di IL-18 sembrano correlati ad un
aumento di NK e di cellule T di memoria CD4+/CD45RO+; stimola, inoltre, il rilascio di
IFN-γ da parte delle cellule Th1.
IL-19 e IL-20 appartengono entrambe alla famiglia dell'IL-10. IL-19 viene prodotta da
precursori cellulari (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor, GM-CSF) e dai
monociti; agisce principalmente sui cheratinociti attivando diversi fattori di trascrizione,
stimola le cellule B e ha in generale un effetto proinfiammatorio..
Krueger et al. hanno recentemente dimostrato un’aumentata espressione di IL-23 nelle
lesioni psoriasiche di pazienti affetti da psoriasi volgare. IL-23 è un eterodimero
costituito da due subunità p40 e p19. La subunità p40 è comune all’IL-12. IL-23 induce
una risposta immune di tipo Th1 aumentando la produzione e la secrezione di IFN-γ da
parte delle cellule T di memoria. Probabilmente sia IL-12 che IL-23 hanno un ruolo nella
patogenesi della psoriasi. Tuttavia da questi studi risulta che la capacità e il ruolo di IL12 nell’attivare cellule T naïve è stato sovrastimato. IL-23 aumenta il rilascio di IFN-γ e
di IL-17, responsabile dell’attivazione di iNOS, un gene iperespresso nella psoriasi.
Antigene o superantigene
Nella psoriasi di tipo I è stata evidenziata la stretta correlazione tra l’infiammazione
tonsillare da Streptococco β- emolitico e l’insorgenza della patologia cutanea. Tale
nesso sarebbe riconducibile al mimetismo molecolare ed all'attività superantigenetica
della tossina streptococcica pirogenica rilasciata dal microrganismo. Il mimetismo
molecolare potrebbe essere riconducibile all’estesa omologia di sequenza amimoacidica
tra la proteina M e le citocheratine (tra cui IL-4, 16, 17). 5 L’attività del superantigene
determinerebbe l’attivazione policlonale del linfocita T e l’espansione sulla loro
superficie del CLA, responsabile dell'homing di tali cellule a livello cutaneo.
Capire la natura dell’antigene o del superantigene responsabile dell’attivazione della
cellula T è uno dei punti chiave nella patogenesi della psoriasi. Probabilmente la natura
6
dell’antigene determina la persistenza del linfocita T a livello lesionale e l’estensione o
meno della malattia.
Lo studio del riarrangiamento del TCR dei cloni delle cellule T coinvolte rappresenta,
probabilmente, la chiave d’identificazione dell’antigene. Questo ci aiuterebbe a capire
se più antigeni sono coinvolti e se la loro diversa natura è associata alle eterogenee
manifestazioni della malattia. Un recente studio ha isolato in vitro una sottopopolazione
CD8+ e CD25+ probabilmente associati alla severità della malattia. Da tale clone si
potrebbe identificare l’antigene determinante l’espansione cellulare confrontando il
riarrangiamento del TCR con le librerie di catene peptidiche disponibili.
Basandosi sulle caratteristiche autoimmunitarie, recentemente sono stati studiati e
identificati nella psoriasi 13 autoantigeni, di cui tre con associazione significativa.
Questi sono la cheratina 13 (K 13), la ribonucleoproteina nucleare eterogenea A1
(hnRNP-A1) e una proteina non precedentemente descritta: FLJ00294.
6
Il siero di
pazienti psoriasici e dei controlli è stato analizzato con le librerie di cDNA. Molti
autoantigeni hanno tuttavia reagito anche nei controlli suggerendo e sottolineando
quanto l’immunoregolazione guidi la patogenesi della psoriasi.
Cellule Natual Killer
Malattie su base autoimmunitaria come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il
diabete
mellito
e
il
lupus
etitematoso
sistemico
presentano
caratteristiche
immunologiche simili alla psoriasi. Le cellule NK sono una sottopopolazione dei linfociti
citotossici esprimenti markers di attivazione (CD16, CD56 e CD57) e markers di inibizione
(CD158a e CD94). Diversamente dai linfociti T, queste cellule sono in grado di agire
senza una precedente sensibilizzazione e la loro azione, attivante o inibente, sembra
essere determinata dal tipo di ligando. La loro azione principale è quella di riconoscere
e poi uccidere cellule infettate da virus e cellule maligne non esprimenti MHC-I (le
7
cellule autologhe esprimendo MHC-I sono immuni dalla citolisi e vengono riconosciute
dai recettori inibitori).
Le cellule NK-T sono invece linfociti che esprimono i recettori NK, ma diversamente
dalle cellule NK esprimono anche i recettori CD3 ed il recettore T αβ. Similmente alle
cellule NK sono in grado di indurre la citolisi, di immunomodulare e produrre citochine
di tipo Th2 come IL-4, IL-5, IL-10 e IFN-γ coinvolte nella patogenesi delle malattie
autoimmunitarie.
Nella psoriasi come nella altre patologie autoimmunitarie, i livelli ematici di NK
risultano ridotti, ma a livello delle placche eritemato-squamose sono riscontrabili sia
cellule NK che NK-T, associati ad un network citochinico di tipo Th1. Una delle ipotesi è
che le cellule NK migrino a livello cutaneo, si riduca il loro livello ematico e la
produzione di citochine di tipo Th2 devia verso il network infiammatorio di tipo Th1. In
questo modo le cellule NK sarebbero responsabili del mantenimento dell’infiammazione.
Tuttavia ulteriori studi sono necessari per dimostrare questa ipotesi.7
Monociti , macrofagi e chemochine
I monociti sono una componente significativa nella psoriasi così come in molte malattie
infiammatorie croniche della cute. I monociti invadono la cute e si differenziano in
macrofagi acquisendo in questo modo la capacità di migrare.
Le chemochine sono un gruppo di piccole
proteine che mediano l’attivazione e
richiamano leucociti. Sono divise in quattro gruppi in relazione alla posizione di 2 residui
di cisteina nella sequenza aminoacidica : CC-, CXC-,CX3C- e C-chemochine (C indica il
residuo di cisteina e X qualsiasi altro aminoacido). I recettori delle chemochine hanno 7
domini transmembrana e sono classificati in CCR, CXCR, CX3C e CR in base al nome della
8
chemochina che legano. I recettori possono legare diverse chemochine, ma sono
maggiormente affini nei confronti di una sola famiglia.
8
In particolare il recettore CCR2, che lega la proteina chemotattica per i monociti (MCP1
o CCL2) è espresso dai monociti circolanti e richiama monociti nei siti di infiammazione.
Nella cute psoriasica la MCP1 è prodotta dai cheratinociti e stimolata sinergicamente
dall’IFN- e dal TNF-.
Recentemente la scoperta di fractalchina, una nuova chemochina legante la membrana,
ha chiarito alcuni meccanismi regolatori del trafficking cellulare a livello dei siti
infiammatori. Il suo motivo è CX3C. Fractalchina esiste in 2 forme: di membrana e
solubile. La forma solubile è chemotattica per cellule T e monociti, mentre la forma di
membrana determina una forte adesione dei leucociti. CX3C è quindi sia una chemochina
che una molecola di adesione. Nella psoriasi osserviamo una forte up regulation di
fractalkine a livello endoteliale. Fractalchina sembra essere coinvolta nelle fasi precoci
della malattia: verrebbe prodotta dalle cellule dendritiche e agirebbe richiamando i
linfociti T dal torrente ematico, dirigendoli verso se stessa e determinandone
l’attivazione.
Il fattore inibitorio di migrazione dei macrofagi (Migration Inhibitory Factor, MIF) è,
invece, una citochina prodotta dai macrofagi coinvolta in numerosi processi
infiammatori: induce la secrezione di TNF-α e promuove l’attivazione delle cellule T.
MIF è stato identificato come fattore chiave nella produzione di TNF-α nell’artrite
reumatoide. Risulta iperespresso a livello delle placche e del siero dei pazienti psoriasici
ed è stato identificato un polimorfismo associato al suo gene.
Recentemente è stato identificato il recettore delle chemochine D6. Questo recettore è
coinvolto nella clearance delle β-chemochine nelle regioni infiammatorie cutanee. In
assenza di D6 si verifica un'aumentata concentrazione di chemochine e un accumulo di
linfociti T e di mast cellule a livello epidermico. I topi D6 knockout sviluppano un
9
fenotipo psoriasiforme TNF-α dipendente. Questi dati suggeriscono un importante ruolo
nelle patologie infiammatorie cutanee di D6.
Cheratine
Durante il processo di migrazione dallo strato basale al corneo, i cheratinociti esprimono
diverse proteine di struttura come i filamenti intermedi.
Le cellule hanno infatti un complesso citoscheletro costituito da microfilamenti,
microtubuli e filamenti intermedi. I filamenti intermedi sono classificati in 6 sottotipi:
tipo I e II ( cheratine), tipo III ( vicentina, periferina , desmina); tipo IV (α-internexina e
neurofilamenti); tipo V ( laminine) e tipo VI (nestina). Gli interfilamenti sono importanti
markers di differenziazione epiteliale. Le citocheratine, in particolare, sono una
famiglia di circa 30 poplipeptidi ciascuno codificato da un diverso gene. I cheratinociti,
generalmente, esprimono due principali classi di cheratine: K5/K14/K16 a livello basale
e K1/K10 specificamente a livello soprabasale. Una differente espressione di questi
filamenti
altera
significativamente
la
proliferazione
e
la
differenziazione
cheratinocitaria in quanto determina un’alterata organizzazione basale.9 Nella psoriasi è
stata osservata una ridotta espressione a livello soprabasale di K1 e K10 e un’aumentata
espressione di K6 e K16. K6 e K10 sono infatti markers rispettivamente di
iperproliferazione e differenziazione, entrambi si trovano a livello soprabasale e possono
essere co-espressi nelle lesioni psoriasiche. Recentemente è stato dimostrato che EGF
(Epidermal Growth Factor) aumenta l’espressione di K16 così come Ras. Un blocco di
questo fattore di crescita potrebbe rappresentare un’alternativa terapeutica nella
psoriasi. È stato recentemente osservato che K16 è fortemente aumentata nella cute
non lesionale di pazienti psoriasici e che determinati livelli di espressione possono essere
predittivi di psoriasi o comunque di uno stadio preclinico della malattia. Non osserviamo
un'aumentata espressione di K16 e K17 nell’epidermide normale (ad eccezione di K17 a
livello del follicolo pilifero).
10
Recentemente è stata descritta una nuova componente dello strato corneo coinvolto in
questo disordine, la cornifelina. Tale proteina risulta aumentata nella psoriasi e la sua
overespressione riduce i livelli di loricrina, mentre aumenta quelli di involucrina
(entrambe componenti dello strato corneo).
Sano et al.
psoriasica
10
hanno recentemente dimostrato che i cheratinociti presenti in cute
lesionale
e
non
lesionale
esprimono
Stat3
attivata,
una
proteina
citoplasmatica coinvolta nella trasmissione extracellulare del segnale al nucleo. Topi
transegenici, con espressione costituitiva di Stat3 cDNA attiva sotto il controllo del
promotore K5, sviluppano un fenotipo psoriasiforme con alti livelli di Ki67 e
rispettivamente bassa e alta espressione nello strato soprabasale di K1 e K6. Tuttavia
un’interazione tra cheratinociti e cellule T attivate è necessaria. Diversi fattori di
crescita e citochine, inclusi IL-6, IL-10, IL-20, GM-CSF e EGF, possono indurre
l’attivazione epidermica di Stat3. Stat3 rappresenta, quindi, un potenziale target
terapeutico per il trattamento della psoriasi.
Fattori angiogenetici
La neovascolarizzazione sembra giocare un precoce ed importante ruolo nell’evoluzione
della placca psoriasica.11 La proliferazione dei cheratinociti è fortemente associata ad
un’alterata espansione vascolare a livello del derma superficiale. Questi cambiamenti
avvengono precocemente a livello della placca e comprendono: dilatazione pronunciata,
tortuosità, aumentata permeabilità e proliferazione delle cellule endoteliali a livello dei
plessi dei capillari venosi del derma papillare. La proliferazione vascolare nella psoriasi
è influenzata da fattori angiogenetici di probabile origine epidermici, fra cui il TGF-, il
TNF- ed il fattore di crescita endoteliale piastina-derivato.
Più recentemente è stato identificato il fattore endoteliale stimolante l’angiogenesi
(ESAF) e il VEGF. I livelli di entrambi risultano fortemente aumentati sia nel siero che
nella cute dei pazienti psoriasici e strettamente correlati al valore del Psoriasis Area and
11
Severity Index (PASI). I recettori di VEGF( flt-1 e kdr ), risultano iperespressi. In vitro le
tre principali isoforme di VEGF vengono espresse soprattutto dai cheratinociti e in
minima parte dai fibroblasti. Al contrario ESAF risulta prodotto, approssimativamente
allo stesso livello, da cheratinociti e fibroblasti. VEGF promuove l’angiogenesi, stimola
la permeabilità vascolare, la chemotassi endoteliale e la secrezione di collagenasi. ESAF
è mitogenico nei confronti delle cellule endoteliali ed è inoltre in grado di attivare le
maggiori metalloproteinasi e disattivare enzimi che le inibiscono.
Fattori neurogenici
Il ruolo dell’infiammazione neurogenica nella patogenesi della psoriasi è sostenuto da
una serie di osservazioni, quali l'esacerbazione della malattia durante periodi di stress,
la marcata proliferazione delle terminazioni nervose cutanee nelle placche psoriasiche,
l'up regulation di neuropeptidi pro-infiammatori (Sostanza P, SP, Vasoactive Intestinal
Polypeptide, VIP, Calcitonin gene-related peptide, CGRP) nelle placche psoriasiche, la
risposta terapeutica ad agenti neuromodulatori (quali capsaicina, somatostatina,
peptide T) e la clearance di placche attive in siti di anestesia in seguito a denervazione
traumatica di nervi cutanei.12 Diversi studi hanno inoltre evidenziato un aumento di
Nerve Growth Factor (NGF) a livello delle placche psoriasiche e in modelli murini, una
regressione a livello clinico e istologico di cute psoriasica trapiantata in seguito a
somministrazione di un anti-NGF (K252a). NGF è chemotattico per i leucociti, induce
l’espressione di chemochine quali RANTES e IL-8, stimola la degranulazione delle mastcellule, determina una up regulazione di neuropeptidi proinfiammatori (come la
sostanza P), attiva le cellule T e causa la diapedesi dei leucociti. Più recentemente è
stato osservato un ruolo di NGF nell’espressione di molecole di adesione quali ICAM-1 e
nell’angiogenesi. L’espressione di ICAM-1 sulla superficie endoteliale facilita il
trafficking e quindi l’attivazione dei linfociti T nella psoriasi. Attraverso la stimolazione
12
del gene c-fos promuove la proliferazione di cellule neuronali, dei cheratinociti e delle
cellule endoteliali.
Un’alterazione del network nervoso è chiaramente confermato dal Protein gene Product
(PGP
9.5). Questo marker neurogenico periferico risulta maggiormente espresso in cute
psoriasica lesionale e non lesionale rispetto ai normali controlli.
Recentemente è stata inoltre riportata una stimolazione da parte del neuropeptide
CGRP nei confronti delle cellule di Langerhans. Questo neuropeptide giocherebbe un
ruolo chiave nei disturbi psicologici correlati alla psoriasi e nelle fasi di esacerbazione
della malattia.
Proteine di adesione
Le principali famiglie di molecole di adesione cellula-cellula coinvolte nella patogenesi
della psoriasi sono le selectine (adesione tra cellule endoteliali e leucociti), le caderine
(formano legami omotipici stabili principalmente tra cellule epiteliali, nervose e
muscolari) e le tigh-junction. Le sottoclassi caderiniche sono le epiteliali (E-caderine), le
neuronali (N-caderine), le placentari (P-caderine) e le desmosomiali (desmocoline e
desmogleine).
La E-selectina è coinvolta nella patogenesi della psoriasi, permettendo il processo di
diapedesi a livello endoteliale da parte del linfocita T attivato.2 Tuttavia il suo blocco
selettivo non determina una regressione significativa della psoriasi.
Le cellule sono unite tra loro da piccoli desmosomi disposti sulle facce laterali e sulla
faccia basale della cellula a contatto con il connettivo sottostante, dove presentano
piccoli prolungamenti che hanno la funzione di fissare meglio la cellula alla membrana
basale e di aumentare la superficie assorbente a contatto del connettivo sede dei
capillari sanguigni. Nella psoriasi c’è una ridotta espressione di desmocoline e questo
consentirebbe la rapida migrazione del cheratinocita attraverso l’epidermide. Oltre a
13
determinare l’adesione epiteliale, le proteine desmosomiali giocano un importante ruolo
nella differenziazione epiteliale.
Le tight juctions sono state recentemente caratterizzate nella cute umana. 13 Sono
localizzate principalmente a livello dello strato granulare e sono costituite da proteine
quali l’occludina, la zonula occludens-1 (ZO-1), principalmente nello strato granulare e
da diverse clodine distribuite nei diversi strati. In particolare clodina 1 e 3 sembrano
essere particolarmente coinvolte nella psoriasi e attualmente oggetto di studio.
Messaggeri intracellulari
Il fattore nucleare delle cellule T attivate (NFAT) regola la trascrizione di diverse
citochine coinvolte nella proliferazione linfocitaria (ad es. IL-2). Infatti, terapie
immunosoppressive quali ciclosporina, tacrolimus e pimecrolimus sono efficaci in quanto
inattivano la defosforilazione calcineurina mediata di questo fattore.
NF-kB e Activator Protein 1 (AP1) sono mediatori di importanti vie attivanti le cellule T.
TNF-α regola NF-kB ed aumenta l’espressione di molecole proinfiammatorie. Inoltre,
TNF-α è coinvolta nella sopravvivenza cellulare attraverso NF-kB, la cui attivazione è
mediata dalla fosforilazione di lkb risultante a sua volta nella dissociazione e nella
conseguente localizzazione nucleare di un NF-kB attivato.
STATs e JAKs sono mediatori intracellulari di numerose citochine. La loro azione
biologica è stata determinata studiando la risponsa intracellulare agli interferoni. Il
legame delle citochine con il proprio recettore attiva JAKs attraverso un meccanismo di
transforilazione. Alcuni dei determinanti fosforilati dei recettori sono riconosciuti dalle
proteine STAT che li legano. Le proteine STAT vengono quindi fosforilate dalla chinasi
JAK. Le STAT dimerizzate si dissociano dal recettore, entrano nel nucleo e legano le
sequenze promotrici di DNA attivando quindi la trascrizione del gene delle citochine.
Questi mediatori sono coinvolti nella psoriasi; ad esempio topi knockout JAK3 hanno una
maturazione incompleta dei linfociti T, STAT1 è significativamente elevata nelle placche
14
psoriatiche, STAT4 è coinvolta nel meccanismo d’azione di IL-12 e topi privi di STAT4
hanno un deficit di IFN-γ e un difetto nella maturazione delle cellule T.14
Rosita Saraceno
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