ORGANOCATALISI ASIMMETRICA CON INTERAZIONI DEBOLI

CHIMICA &
CATALISI
Luca Bernardi
Dipartimento di Chimica Organica
“A. Mangini”
Università di Bologna
[email protected]
ORGANOCATALISI
ASIMMETRICA CON
INTERAZIONI DEBOLI
Reazioni asimmetriche che utilizzano molecole organiche come catalizzatori (organocatalisi), in grado di instaurare interazioni deboli
con i substrati in analogia con la catalisi enzimatica, risultano di grande utilità per la preparazione di molecole enantioarricchite.
Organocatalisi asimmetrica
La limitazione delle risorse e delle materie prime ha portato, a partire dalla
fine degli anni Ottanta del secolo scorso, a definire una serie di parametri
in grado di valutare la fattibilità di un dato processo chimico, basati sul concetto di “sviluppo sostenibile”. Metodologie catalitiche, ovvero che prevedono l’utilizzo di una specie in quantità substechiometrica (catalizzatore) in
grado di mediare/promuovere una trasformazione fra due reagenti, garantiscono una riduzione degli scarti derivanti da un determinato processo,
migliorandone quindi la cosiddetta economia atomica, uno dei parametri
fondamentali che determinano la sostenibilità del processo stesso.
96
Marzo ‘11
D’altra parte, l’importanza di molecole in forma enantiopura in svariati
campi della scienza ha portato allo sviluppo di un enorme numero di trasformazioni catalitiche in grado di produrre materiale in forma enantioarricchita partendo da reagenti di partenza non-chirali (sintesi asimmetrica),
ovvero garantendo il trasferimento (o “moltiplicazione”) dell’informazione
chirale dal catalizzatore al prodotto. È interessante notare come la Natura
stessa sfrutti la stessa strategia impiegando principalmente macromolecole (enzimi) come catalizzatori, in grado di effettuare trasformazioni chimiche
(asimmetriche) in condizioni estremamente blande con efficienza stupefacente. L’importanza e il grande impatto pratico che ha avuto lo sviluppo di
Mat eriali d i par tenza
d isponibili su larga
scala a basso costo
Bui lding block
chir al i enantioarr icchit i
e molecole a complessità
crescente
-Condizioni di reazione semplici e di
facile applicabilità, (no atmosfere inerti).
-Reagenti e catalizzatori, poco costosi,
disponibili su larga scala, biodegradabili.
-Purificazioni semplici, prodotti esenti da tracce
di metalli di transizione ad elevata tossicità.
-Catalizzatori organici:
N
H
HO
O
COOH
H
N
N
H
N
N
O
N
Ar
Ar
OTMS
Ar
Ph
N
O
O
P
O
OH
Ar
Fig. 1 - Organocatalisi e alcune molecole organiche tipicamente
utilizzate come catalizzatori. Ar = arile, TMS = trimetilsilile
Reazione or ganocat alit ica
asimmetr ica di Michael:
O
+
O
Ar
Ar
N
OTMS
H
Ar = 3,5-(CF 3)2 C 6H 3
cat. (10 mol%)
EtOH, 40 °C, 64 h
O
O
resa: 82%
ee: 92%
Gener alizzazione
del meccanismo
enamminico
(El = elet tr of ilo):
O
N
H
-H2O
El
H2 O
R
N
N
R
El
R
N
El
R
Aldeidi
enant ioar ricchite
f unzionalizzate
in posizione D
Schema 1 - Generalizzazione dell’addizione di Michael a funzionalizzazione
di aldeidi in α, operante tramite meccanismo enamminico
catalizzatori in grado di trasferire chiralità è testimoniato dall’assegnazione
del premio Nobel per la Chimica nel 2001 a tre dei pionieri della catalisi
asimmetrica (William S. Knowles, Ryoji Noyori, K. Barry Sharpless). Fino a
pochi anni fa i catalizzatori utilizzati erano principalmente basati su complessi di metalli di transizione in combinazione con leganti chirali (catalisi
organometallica) o macromolecole o microrganismi di origine naturale o
modificati con tecniche evolutive (biocatalisi). Recentemente, una terza
possibile strategia è risultata estremamente efficace: l’organocatalisi, ovvero l’utilizzo di piccole molecole organiche (MW<1.000) come catalizzatori
chirali (Fig. 1). L’utilizzo di piccole molecole organiche come catalizzatori
non è comunque un approccio nuovo, in quanto quello che viene generalmente considerato il primo esempio di reazione organocatalitica risale agli
albori della chimica organica di sintesi ed è costituito dall’idrolisi della cianammide catalizzata da acetaldeide, in cui, fra l’altro, veniva già presa in
considerazione l’analogia fra un piccolo catalizzatore organico e un enzi-
ma [1]. Nel secolo scorso, con il progredire della catalisi asimmetrica, sono
apparsi una serie di esempi estremamente significativi riguardanti l’utilizzo
di molecole organiche chirali per trasformazioni catalitiche asimmetriche.
Tuttavia, è necessario attendere fino al 2000 per arrivare ad una generalizzazione del concetto di organocatalisi asimmetrica seguito da un’enorme
crescita di questo campo. Le ragioni che vengono generalmente considerate responsabili di questo subitaneo interesse sono tre [2]:
1) la concettualizzazione dell’organocatalisi. Se già nella seconda metà del
XX secolo era apparso un gran numero di reazioni organocatalitiche
asimmetriche, queste venivano considerate come esempi a sé stanti,
non facenti parte di un vero e proprio campo di ricerca. Solo nel 2000
David W.C. MacMillan definisce il termine “organocatalisi” e individua
nell’utilizzo di molecole organiche come catalizzatori un nuovo e promettente approccio alla sintesi catalitica asimmetrica, caratterizzato dai
due punti successivi [3];
2) i vantaggi dell’organocatalisi. Una delle caratteristiche fondamentali che
hanno contribuito al successo di questo campo di ricerca è sicuramente costituito dalla sua semplicità pratica. Infatti, al contrario di molte reazioni basate su complessi di metalli di transizione, le trasformazioni organocatalitiche avvengono generalmente in condizioni estremamente
“user-friendly”, ovvero non richiedono atmosfere inerti, condizioni estreme di temperatura o pressione, o apparecchiature particolari. Inoltre,
reazioni organocatalitiche consentono di funzionalizzare semplici substrati disponibili su larga scala (bulk chemicals), e molti dei catalizzatori
utilizzati, derivanti da fonti naturali a basso costo, sono generalmente
ottenibili con pochi e semplici passaggi sintetici (quando necessari). Infine, reazioni organocatalitiche non presentano quella specificità strutturale che spesso limita le reazioni biocatalitiche;
3) l’avvento di nuovi generici modi di attivazione. Questo è forse l’aspetto
che ha contribuito maggiormente al successo di questo campo. Infatti,
a partire dal 2000 è stata scoperta una serie di modi di attivazione di
substrati non ristretti a singole trasformazioni chimiche, ma generalizzabili a più processi sintetici. Ovvero, è possibile utilizzare la stessa classe
di catalizzatori in combinazione con una classe di substrati per portare
a compimento una serie di trasformazioni correlate con grande successo. Ad esempio, l’utilizzo dell’ammina secondaria derivante dalla L-prolina in combinazione con un’aldeide non è limitato alla addizione di
Michael mostrata nello Schema 1 [4], ma è generalizzabile a tutta una
serie di elettrofili. Queste trasformazioni procedono con un meccanismo
ben definito e razionalizzabile (via intermedio enamminico nel caso specifico), il che permette il miglioramento dell’efficienza della specie catalitica variandone la struttura, così come l’applicazione del modo di attivazione ad una serie di substrati correlati. Aspetto non trascurabile è la
maggiore difficoltà di portare a compimento con successo lo stesso tipo
di trasformazione utilizzando una differente strategia catalitica (per
esempio catalisi organometallica o biocatalisi), rendendo quindi l’organocatalisi un approccio per molti versi complementare alle altre metodologie catalitiche disponibili.
Al momento attuale, esiste una serie di modi di attivazione che hanno portato allo sviluppo di un grande numero di trasformazioni asimmetriche di
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CATALISI
Organocatali si:
molecole or ganiche
a basso peso mol ecolar e
come catalizzatori
CHIMICA &
CATALISI
grande utilità sintetica [5]. Alcuni di queCatalisi enamminica: f unzionalizzazione di aldeidi
Catalisi via ione imminio: f unzionalizzazione di aldeidi
e chet oni in D :
e chet oni in E :
sti modi di attivazione sono riportati in
Fig. 2. Negli ultimi cinque anni ci siamo
occupati dell’utilizzo di alcuni di questi
O
O
N
O
N
O
El
N
N
El
H
H
modi di attivazione per lo sviluppo di
R
R
R
nuove trasformazioni catalitiche asimR
R
Nu
R
Nu
El = elettrofilo: aldeidi, accettori
Nu = nucleofilo: tioli, malonati,
di
Michael,
immine,
etc.
metriche. In particolare, abbiamo semfosfine, aromatici elettron-ricchi, etc.
pre fatto riferimento a modi di attivazioCatalisi acida generica (debole): addizioni nucleof ie ad aldeidi, chet oni, immine
Catalisi con carbeni nucleofili: unpolung del
car bonio aldeidico:
ne che coinvolgessero legami deboli
non covalenti, come legami idrogeno o
El
S
S
N
di tipo elettrostatico (<5 kcal/mol circa)
O
OH
O
N
N
N
N
N
N
O
N
HO
Nu
El
fra substrato e catalizzatore (catalisi
H
H
H
H
R
N R
R
R1
R
R1
R
N
O
acida generica o specifica, catalisi a traEl = elettrofilo: aldeidi, accettori
Nu = nucleofilo: ciano,
Nu
R
R1
di Michael, immine, etc.
alcoli, aromatici elettronricchi, etc.
sferimento di fase). Interazioni deboli di
questo tipo sono certamente molto più
Catalisi basica: derivatizzazione di nucleof ili acidi ( malonati, tioli, et c):
Catalisi acida specifica (forte): addizioni nucleof ile ad aldeidi,
chet oni, immine:
flessibili rispetto a legami di tipo covalente, in cui la geometria del complesso
A*
catalizzatore-substrato può venire
R1
R
BH*
NH
R1
H
N 1 A*- H+
El
El
N
B*
abbastanza facilmente predetta sulla
Nu
NuH
Nu
R
Nu
R
Nu
R
Nu = nucleofilo: ciano,
base di considerazioni di tipo sterico
alcoli, aromatici
elettronricchi, etc.
(vedi ad esempio lo Schema 1). In questo articolo, più che descrivere nel detCatalisi a trasferimento di fase: der iv atizzazione mediante tr asf erimento di nucleof ili
deprotonat i in f ase acquosa/ solida:
taglio le trasformazioni che abbiamo
sviluppato, cercherò di utilizzare alcuni
El
Q*
Nu
esempi per spiegare come effettivafase organica
fase solida
mente sia stato possibile riuscire ad
o acquosa basica
NuH
Nu
ottenere livelli di organizzazione geometrica considerevoli che hanno portato a Fig. 2 - Alcuni esempi di modi di attivazione generici
un’interazione di qualche tipo fra il protone indolico ed il gruppo ossidrilico
buone stereoselezioni anche utilizzando interazioni deboli, poco direzionali
del catalizzatore (Schema 2b). Esperimenti NMR invece non hanno invece
e flessibili come interazioni elettrostatiche e legami idrogeno.
portato a nessuna conclusione. Ci siamo chiesti come fosse possibile giustificare un’interazione fra una funzionalità poco basica come l’ossidrile del
Catalisi acida generica e specifica
catalizzatore, e un gruppo poco acido, come il protone N-indolico, e in
Una delle prime trasformazioni che abbiamo sviluppato è stata l’alchilazioquale modo questa interazione potesse effettivamente risultare produttiva
ne di indoli con nitroalcheni [6], reazione di grande importanza, visto che
per la reazione stessa. Abbiamo dato una possibile interpretazione prenrappresenta una buona via di accesso a composti chiave in chimica fardendo in considerazione le analogie fra il modo di azione di queste piccomaceutica come triptamine e carboline. Abbiamo focalizzato l’attenzione
le molecole organiche basate su sistemi ureidici e tioureidici, e il modo di
su catalizzatori in grado di donare legami idrogeno portando ad un’attivaazione di sistemi enzimatici. Infatti, recentemente l’attività catalitica di quezione dell’elettrofilo (nitroalchene), ovvero derivati ureidici e tioureidici, che
sti organocatalizzatori è stata attribuita alle loro proprietà di stabilizzare lo
ci hanno condotto all’individuazione del sistema catalitico mostrato quale
stato di transizione delle reazioni che vengono catalizzate, più che all’atticatalizzatore ottimale (Schema 2a).
vazione dei substrati di partenza. Ovvero, queste specie catalitiche si comSuccessivamente, è stato estremamente interessante cercare di comportano in modo analogo alle buche ossoanioniche di enzimi, in cui le cariprendere come fosse possibile che una molecola organica a così basso
che negative che si formano durante le addizioni nucleofile ai carbonili venpeso molecolare come una tiourea chirale (Schema 2a) riuscisse a portagono fortemente stabilizzate da una rete di legami idrogeno (Schema 2c)
re a stereoselezioni buone, nonostante considerazioni di tipo geometrico
[7]. Inoltre, è noto che in reazioni enzimatiche che prevedono lo spostanon giustifichino un efficace schermaggio di tipo sterico di una delle due
mento di protoni, non sia necessario avere a disposizione un gruppo forfacce del nitroalchene. Infatti, supponendo una coordinazione del nitroaltemente basico, ma sia sufficiente avere nella posizione giusta un qualsiachene al donatore di legame idrogeno (la tiourea), il carbonio reattivo eletsi doppietto elettronico in grado di accettare il protone che deve essere
trofilo si trova lontano dal catalizzatore stesso. Alcuni esperimenti di conspostato (Schema 2c) [8]. Ci siamo quindi resi conto di quanto fosse sbatrollo, derivatizzando o rimuovendo il gruppo ossidrilico del catalizzatore o
gliato considerare la reazione (Schema 2a) come una semplice addizione
utilizzando N-metilindolo, ci hanno permesso di stabilire l’esistenza di
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CF 3
R2
S
R1
N
H
F 3C
N
H
N
H
OH
R3
20 mol%, CH 2Cl2
72-142 h, -25 - -45 °C
+
NO 2
R2
NO2
R3
N
H
R1
(a)
rese: 35-88%
ee: 71-89%
Come è possibile che una molecola organica così piccola sia in grado di
catalizzare la reazione in maniera così efficiente?
CF3
Ph
S
F3C
N
H
R
yield
OH
78%
OSi(Me)3 18%
H
15%
NO 2
N
H
R
C'è un'interazione fra
il gruppo OH del catalizzatore
e l'NH dell'indolo
N
ee
resa: 75%
ee: 6%
85%
39%
0%
(b)
Come si può giustificare un'interazione fra una funzionalità poco basica (l'OH) e una funzionalità
poco acida (l'NH indolico) e come può questa interazione inluenzare il percorso reazionale?
i) Tiouree e buche ossianioniche enzimatiche
per la stabilizzazione dello stato di transizione:
S
R
N
N
H
H
S
R
R
Nu
O
R2
ii) Meccanismo degli enzimi CoA idratase,
una base debole aiuta il trasferimento di protone:
R1
N
H
R1
R2
O
Cooperatività nella
stabilizzazione dello
stato di transizione:
N
H
R
O
trasf erimento
di protone
Nu
O HG
OH
H
O
H
G
buca
ossianionica
(c)
SCoA
CF 3
S
F3 C
N
H
GO
Ph
(d)
N
H
N
O
H
O
H
N G
Il catalizzatore interagisce
"solvatando" le cariche che si
sviluppano nello stato di transizione,
aiutando eventualmente
processi di trasf eriento di protone.
Cooperatvità: una rete di interazioni
deboli che operano insieme
H
Schema 2 - Alchilazione di indoli a nitroalcheni catalizzata da tiouree chirali
di un nucleofilo neutro (l’indolo), ad un elettrofilo attivato mediante
legame idrogeno (il nitroalchene dalla tiourea).
Il fattore essenziale che bisogna considerare è invece l’interazione del catalizzatore con lo stato di transizione della reazione (principio di Curtin-Hammett), quindi non osservabile mediante tecnica NMR. Semplicisticamente, bisogna quindi considerare le tre
molecole (indolo, nitroalchene e catalizzatore), “fluttuanti” nel solvente di reazione fino a che non riescono ad incontrarsi tutte e tre
con la geometria giusta per dare uno stato di transizione ad energia accessibile che porta alla formazione del prodotto. Considerando che nello stato di transizione si formano cariche negative e
positive parziali, è possibile comprendere come una funzionalità
poco acida come la tiourea sia in grado di coordinare una funzionalità poco basica come un gruppo nitro, e come un gruppo ossidrilico poco basico sia in grado di coordinare un protone poco
acido come quello indolico, aiutando eventualmente in un trasferimento del protone.
In definitiva, è stato possibile interpretare i risultati ottenuti visualiz-
N
R3
R2
H
N
o
+
N
H
N
H
C F3
N
H
O
R2
CF 3
i) 20 mol%
CH 2Cl2, -55°C, 48 h
ii) TFAA
O
R1
O
S
N
O
H O
R1
N HH
O
F3C
endo/exo > 95:5
X
O
rese: 58-91%
ee: 90->99%
O
Stabilizzazione dello stato
di transizione della reazione di
cicloaddizione:
N
O
CF 3
N
N
CF3
H H
H
N
O
N HH
O
R
R=H
HCl 5 M
TFA
RN
R=H
O
N
Ph
N HH
R = COCF3
F3 C
H O
N H
O
H
N
H
N
H O
H
H2 , Pd/C
EtOAc/MeOH
HCl 9%
Acetone
S
N
H O
O
N
O
Ph
indoline
resa: 88%
d.r. >95:5
ee: 97%
Ph resa: quant.
ee: 97%
O
1,2,3,4-tetraidrocarbazoli
OH
yield: 68%
ee: 94%
Schema 3 - Diels-Alder catalitica enantioselettiva con 3-vinilindoli
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CATALISI
zando lo stato di transizione rappresentato nello Schema 2d, in cui la funzione del catalizzatore è quella di fornire una rete organizzata di donatori e
accettori di legami idrogeno complementare alle cariche che si sviluppano
nello stato di transizione. La presenza di numerose interazioni (cooperatività) rende la stabilizzazione maggiormente efficace, oltre a differenziare
maggiormente le interazioni con i due stati di transizione che portano ai
due enantiomeri del prodotto, in quanto solo uno dei due risulterà geometricamente complementare al catalizzatore stesso.
Seguendo gli stessi principi, abbiamo sviluppato una reazione di cicloaddizione [4+2] di tipo Diels-Alder fra sistemi 3-vinilindolici e dienofili, quali
maleimmidi e chinoni (Schema 3) [9]. Anche in questo caso, un’interazione multipla fra i substrati e il catalizzatore bifunzionale, un derivato degli
alcaloidi della Cinchona, è stata considerata responsabile delle ottime
enantioselezioni raggiunte in questa trasformazione. Come mostrato nello
Schema 3, i prodotti ottenuti possono venire facilmente trasformati in una
serie di strutture biologicamente interessanti, quali indoline e 1,2,3,4-tetraidrocarbazoli, in forma altamente enantioarricchita. È interessante notare
come recentemente sia stato costruito de-novo un enzima Diels-Alderase
in grado di promuovere una reazione di cicloaddizione fra substrati aventi
la stessa connettività atomica della reazione descritta nello Schema 3 [10],
utilizzando gli stessi principi meccanicistici.
Gli stessi sistemi 3-vinilindolici (e anche i corrispondenti derivati 2-vinilici)
reagiscono con N-arilimine seguendo un diverso percorso reazionale,
ovvero fungendo da dienofili elettron ricchi, portando ad una cicloaddizione [4+2] a domanda elettronica inversa con il sistema N-arilimminico (reazione di Povarov). In questo caso, catalizzatori decisamente più acidi, quali
gli acidi fosforici chirali mostrati nello Schema 4 [11], sono risultati maggiormente efficaci nel promuovere la reazione, rispetto ai derivati tioureidici
mostrati in precedenza. Catalizzatori di questo tipo agiscono mediante
una vera e propria protonazione della funzionalità imminica, aumentandone quindi la reattività (destabilizzazione dello stato fondamentale). Tuttavia,
Alchilazione di indoli con nitroalcheni catalizzata da tiouree chirali:
CHIMICA &
CATALISI
Reazione di Povarov con 2- e 3-vinilindoli:
R
( S)-TRIP (10 mol%)
toluene (0.05 M)
3 Å MS, 45 °C, 3 h
H
N
(S)-TRIP:
HN
O
R1
resa: 66-98%
cis/ tr ans : >98:2
ee: 90->99%
X
O
R
N
H
N
R1
P
O
X=
OH
X
R
( S)-TRIP (10 mol%)
THF (0.05 M)
45 °C, addizione in 13 h
HN
R1
NH
NH
resa: 44-96%
cis/ tr ans : 90:10->98:2
ee: 73-98%
Possibile bifunzionalità del catalizzatore:
X
O
O
P
O
O
H N
H
N
X
Schema 4 - Reazione di Povarov fra 2- e 3-vinilindoli e N-arilimmine
basandosi su precedenti di letteratura [12] si può supporre anche in questo caso un meccanismo di tipo bifunzionale, in cui il P=O del catalizzatore sia in grado di coordinare l’NH indolico stabilizzando la carica positiva
formatasi nello stadio di transizione della reazione. L’instabilità del sistema
3-vinilindolico in ambiente acido è stata superata utilizzando un solvente
coordinante come il THF, ed aggiungendo lentamente il 3-vinilindolo stesso alla reazione. Infine, operando in condizioni modificate, è stato anche
possibile intrappolare l’intermedio di ciclizzazione con diversi nucleofili,
dimostrando quindi il percorso a due stadi della reazione stessa, oltre a
fornire un ulteriore strumento sintetico per la preparazione di molecole
enantioarrichite contenenti il nucleo indolico.
sequenza in condizioni ben definite (Schema 5b). Gruppi protettori che
presentano queste caratteristiche sono sicuramente gruppi protettori carbamoilici (Boc, Cbz, etc.), universalmente utilizzati in sintesi organica ed in
particolare in sintesi peptidica.
Con queste premesse, ci eravamo proposti di studiare la reazione di azaHenry catalitica asimmetrica fra N-Boc immine e nitrometano. Tuttavia, i
problemi legati a questa reazione sono dovuti al fatto che le N-Boc (e in
generale le N-carbamoil) immine sono composti relativamente instabili,
difficilmente stoccabili, specialmente quando derivate da aldeidi alifatiche
enolizzabili. Queste immine vengono preferenzialmente preparate
mediante un’eliminazione promossa da una base a partire dai corrispondenti α-ammidosolfoni [14], che sono in contrasto solidi facilmente ottenibili anche su larga scala, indefinitamente stabili anche a temperatura
ambiente e all’aria.
La catalisi a trasferimento di fase ci ha effettivamente permesso di combinare entrambi i processi (la formazione dell’immina promossa da base,
seguita dall’addizione catalitica enantioselettiva di nitrometano), all’interno
della stessa reazione, utilizzando condizioni particolarmente semplici e un
catalizzatore commerciale a basso costo derivante dalla chinina, un alcaloide della Cinchona (Schema 6) [15, 16]. In questo modo, è stato possibile ottenere un’ampia gamma di β-nitroammine altamente enantioarricchite, utilizzando materiali di partenza e catalizzatori ampiamente disponibili e condizioni di reazioni estremamente convenienti. L’aspetto maggiormente qualificante è comunque la possibilità di ottenere prodotti derivanti
da immine alifatiche enolizzabili, grazie alla loro generazione in situ, che ne
ha prevenuto la decomposizione.
-Gruppo protettore (eventualmente ausiliario chirale) da rimuovere dopo l'addizione
di tipo-Mannich vs gruppi sinteticamente utili (Boc, Cbz etc.):
N
Pg
HN
Nu
R1
R1
*
Pg
NH2
-P g
Nu
R1
*
(a)
Nu
sequenza
sintetica
Catalisi a trasferimento di fase
Un altro argomento di cui ci siamo occupati approfonditamente riguarda la
catalisi a trasferimento di fase. La prima trasformazione studiata in questo
ambito è stata una reazione di aza-Henry catalitica asimmetrica, ovvero
un’addizione di nitroalcani ad immine, volta all’ottenimento di β-nitroammine precursori di diammine vicinali [13]. Nelle reazioni di addizione di
nucleofili ad immine (reazioni tipo-Mannich), è necessario utilizzare un
gruppo protettore sull’azoto imminico, che garantisca sufficiente stabilità e
reattività all’immina stessa, da rimuovere dal prodotto amminico una volta
avvenuta l’addizione. Una semplice soluzione risulta quindi l’utilizzo di un
ausiliario chirale come gruppo protettore, specialmente su scala di laboratorio, in cui il costo dell’ausiliario chirale risulta pienamente sostenibile. Il
nostro approccio a questo tipo di reazioni è consistito invece nel considerare il gruppo protettore imminico non come un semplice fardello di cui è
necessario sbarazzarsi una volta effettuata l’addizione (Schema 5a), ma
piuttosto come un’unità sinteticamente utile, inseribile in una sequenza
sintetica che coinvolge il prodotto catalitico, e rimovibile alla fine della
100
Marzo ‘11
Pg
NH
NH2
R 2 -P g
R1
R2
(b)
R1
rimozione in
condizioni blande
e ben definite
Schema 5 - Gruppo protettore come unità sinteticamente utile
O
Pg
NH
R1
SO2 Ph
+
HO
H
N
Cl
N
(10 mol%)
KOH
toluene, -40 °C
N
Pg
R1
CH 3NO2
Schema 6 - Reazione di aza-Henry catalitica asimmetrica
Pg
R1
NH
NO2
Pg = Boc, Cbz
resa: 53-98%
ee: 73-98%
che la specie nucleofila utilizzata deve possedere determinate
caratteristiche di basicità e nuleofilicità. Infatti, nel caso in cui il
N
R
nucleofilo sia poco basico, per ottenere l’immina sarà necessario
N
Pg
NH
Pg
utilizzare un grande eccesso di base inorganica, possibilmente
(x mol%)
NH
base
R1
SO 2Ph
che porta ad una reazione di background notevole e quindi
forte,
solvente, T
R1
Nu
+
a basse enantioselezioni. D’altra parte, nel caso di accentuata
NuH
basicità del nucleofilo, lo stadio lento della reazione risulterà essere l’addizione all’immina stessa, che tende ad accumularsi nelReazioni di Mannich con enolati stabilizzati:
O
l’ambiente di reazione, quindi a decomporsi a causa della già
O
O
O
MeOOC
O
O
O
accennata instabilità portando a basse rese. Questo spiega l’inPh
N
P OEt
P
ArO2 S
Ph
OMe
RO
OR
OEt
Ph
successo nell’utilizzo di tanti altri nucleofili, qui non riportati, proPh
n=0,1,2
vati in questo tipo di reazioni. Per quanto riguarda l’enantioselezione, in tutti i casi catalizzatori migliori presentano la funzionalità
Reazione di aza-Henry:
Reazione di Pudovik:
Reazione di Strecker:
O
ossidrilica libera, accompagnata spesso da un sostituente in orto
HO
CN
CH 3NO2
P O
H
(-OMe, -F, -CN, etc.) nel gruppo benzilico chinuclidinico. BasanO
doci su queste osservazioni e su dati computazionali eseguiti su
Schema 7 - Generalizzazione dell’utilizzo di α-ammidosolfoni con la catalisi a trasferimento di fase
un sistema strettamente correlato [24], è possibile supporre una
doppia interazione del nucleofilo deprotonato con il catalizzatore, sia di
La trasformazione è stata successivamente generalizzata ad una serie di
natura elettrostatica sia mediante un legame idrogeno con la funzionalità
reazioni chiave in sintesi organica, utilizzando diverse specie nucleofile,
ossidrilica del catalizzatore, come mostrato in Fig. 3. Per quanto riguarda
quali malonati [17], β-chetoesteri [18], solfonilacetati [19], reattivi di Wittigla funzionalità in orto, sulla base di dati cristallografici relativi a questa clasHorner [20], immine del benzofenone derivanti dalla fosfoglicina [21], il già
se di catalizzatori a trasferimento di fase [25], si può immaginare la coordescritto nitrometano [15, 16], acetone cianoidrina (un surrogato econodinazione di una molecola d’acqua a ponte fra la funzionalità ossidrilica e
mico e più sicuro dello ione cianuro) [22], ed infine fosfiti [23] (Schema 7).
un doppietto elettronico presente nel gruppo in orto. Queste interazioni
È importante sottolineare come ognuna di queste differenti specie nucleomultiple irrigidiscono e definiscono maggiormente la struttura della coppia
file abbia richiesto lo sviluppo di condizioni specifiche per quanto riguarda
ionica catalizzatore-substrato, richiamando il concetto di cooperatività
la base inorganica, la struttura del catalizzatore, la temperatura di reaziodescritto in precedenza, e rendendo più efficiente il trasferimento dell’inforne e il solvente, frutto di un lavoro di ottimizzazione estremamente impemazione chirale dal catalizzatore ai substrati.
gnativo distinto per ognuno dei nucleofili utilizzati.
Queste trasformazioni ci hanno permesso di concludere che mediante la
L’aspetto più importante è però la possibilità di ottenere una serie di building block altamente enantioarricchiti mediante semplicissime traReazione di aza-Henry:
Reazione di Pudovik:
sformazioni (idrolisi, idrogenolisi, Wittig-Horner, Julia modificata,
O
O
etc.) dei prodotti catalitici (Schema 8). In molti casi, prodotti di queNH 2
NH 3
Ph
O
NH
O
NH
Cl
sto tipo sono difficilmente ottenibili, con la medesima varietà strutO
O
R1
R1
P
R1
R1
P
O
OH
O
turale, mediante altre metodologie catalitiche asimmetriche, renNH 2
HO
HO
NH 2
R
O
NH
dendo quindi il nostro metodo un valido strumento per la preparaReazioni di Mannich (malonati, solfoni):
R1
SO2 Ph
zione di questi composti su scala di laboratorio, utilizzando una
O
O
Nu
versione innovativa di reazioni che si possono definire classiche
PT C
O
NH O
NH 3 O
Ph
O
NH O
Cl
della chimica organica (Pudovik, Mannich, Strecker, etc.). Come
R1
R1
OH
R1
OH
OH
O
già accennato, una delle caratteristiche di questa metodologia è
R
O
NH
Reazioni di Mannich (solfoni, reattivi di Horner):
data dalla possibilità di ottenere building block amminici che preR1
Nu
O
O
O
sentano gruppi protettori sinteticamente utili, portando a prodotti
O
NH O
O
NH O
Ph
O
NH O
che possono essere inseriti, ad esempio, in una sequenza di sinteR
R1
R1
R1
R
OMe
si peptidica. Per quanto riguarda il meccanismo della reazione [18],
OH
la trasformazione procede a due stadi, con una prima formazione
Reazione di Strecker:
Reazione di Mannich (fosfoglicina):
dell’immina seguita dall’addizione nucleofila enantioselettiva data
O
NH 2
Cl
dalla coppia ionica catalizzatore-nucleofilo deprotonato (Schema
O
NH O
NH 3 O
OH
R1
P
P OH
9). Lo stadio lento della reazione risulta essere la formazione delOEt
R1
R1
O
OEt
OH
HN
NH 3
O
Ph
l’immina. Esperimenti di controllo hanno dimostrato come sia effetCl
O
tivamente il nucleofilo che agisce come base per promuovere la
Schema
8
Prodotti
ottenibili
dalle
reazioni
di
tipo-Mannich
cataltiche asimmetriche
formazione dell’immina e non la base inorganica. Questo significa
HO
H
X
Marzo ‘11
101
CATALISI
O
CHIMICA &
CATALISI
O
R
O
NH
R1
Nu
NuH
O
R
O
NH
R1
Nu
Q
SO 2Ph
N
O
R
st adi o
veloce
Nu
NuH
R
O
N
R1
R1
PhSO 2 Q
Q
O
O
st adi o
lento
Nu
Q
NuH
toluene
fase acquosa
+ -
K2CO3, Q X
KHCO3 + KX
Schema 9 - Meccanismo di reazione
K 2 CO3
PhSO2- K+ + KHCO3
derazione è stata l’addizione coniugata di nitroalcani
ad accettori di Michael. Esteri o acidi cinnammici
semplici non sono mai stati utilizzati in catalisi asimmetrica con nitroalcani, a causa sia della loro scarsa
reattività con nucleofili soft, sia per le difficoltà nel
controllo delle interazioni fra una funzionalità esterea
o acida e i catalizzatori chirali normalmente disponibili. In collaborazione con il prof. Mauro Adamo del
Royal College of Surgeons (Dublin), abbiamo sviluppato un nuovo metodo che utilizza la catalisi a trasferimento di fase in combinazione con i 4-nitrostirilisossazoli, quali surrogati di acidi cinnamici a maggiore
reattività (Schema 11) [28]. La reazione procede in
condizioni estremamente blande e porta alla formazione dei corrispondenti addotti con ottimi risultati in
termini di enantioselezione. I prodotti ottenuti possono poi venire convertiti mediante idrolisi basica nei
corrispondenti γ-amminoacidi ed esteri, composti
chiave in chimica farmaceutica.
Conclusioni
catalisi a trasferimento di fase è possibile generare delle specie notevolIn definitiva, è possibile affermare come l’organocatalisi asimmetrica rapmente instabili in situ, anche in condizioni basiche piuttosto drastiche,
presenti un utilissimo strumento sintetico per dare una nuova versione di
necessarie per l’attivazione di nucleofili caratterizzati da un’acidità ridotta.
reazioni classiche della chimica organica, portando all’ottenimento di
Un successivo oggetto di studio è stato proprio l’utilizzo di specie ancoimportanti building block in forma enantioarricchita partendo da molecole
ra più instabili, quali gli N-Boc nitroni [26]. Questi sistemi dipolari N-Boc
semplici e di facile reperibilità, utilizzando catalizzatori a basso costo deriprotetti non sono mai stati isolati a causa della loro instabilità. Reazioni
vati molto spesso da fonti naturali.
catalitiche asimmetriche che coinvolgono nitroni hanno infatti sempre utiPiù in particolare, nonostante la loro flessibilità intrinseca, è possibile ottelizzato nitroni N-benzile o N-arile per cicloaddizioni [3+2],
-Cicloaddizione [3 + 2] formale fra N-Boc nitroni e glutaconati:
con formazione di isossazolidine, analoghi nucleosidici,
O
difficilmente deproteggibili all’azoto lasciando inalterato il
OH
Boc
O
Boc
O
N
N
H
legame N-O del ciclo. Per utilizzare la catalisi a trasferi[3+2]
N O
N O
R3
R3
*
R1
SO2 Ph
R1
*
*
R
*
mento di fase, però, è stato necessario sviluppare un
2
-PhSO 2H
R3 R1 *
R1 *
R2
R2
nuovo sistema dipolarofilo anionico, quale il glutaconato
O
O
mostrato nello Schema 10, in grado di dare una prima reaOMe
MeO
Base, Q*+
zione di addizione al nitrone seguita da chiusura intramo(PTC)
lecolare ad isossazolidina N-Boc (o Cbz) protetta. La reaQ*+
O
zione ha portato ad ottimi risultati in termini di rese ed
Boc
Boc
O
OMe
Q*+
N O
Boc
O
N
O
N
O
O
eccessi enantiomerici, ed ha permesso per la prima volta
*
*
*
+
R1 *
OMe
R1 *
R1
MeO
OMe
la preparazione di isossazolidine libere mediante una reaO
MeO
O
OMe
zione di cicloaddizione
dipolare catalitica asim-Reazione ottimizzata:
R1
O
F
N
metrica [27]. I prodotti
H
F
O
O H
O
O
Cl
N
N
catalitici, infatti, possono
OR
O H O
Pg
NO
OH
N
O
venire molto facilmente
N
O H
O
Pg
OR2
10 mol%
N O
S
R
SO
Ph
O
1
2
deprotetti dal gruppo
Ar
toluene/TBME/CH 2Cl2
R1
+
aq. K2 CO 3 50% w/w, -42 °C
O
Boc in condizioni stanPg = Boc, Cbz
O
O
O
resa: 53->99%
R 2O
N
dard in ottime rese.
un solo diast er eoisomer o
OR 2
R 2O
Fig. 3 - Possibile intermedio di
ee: 67->99%
Un’altra trasformazione reazione che giustifica
Schema 10 - Cicloaddizione [3+2] con N-Boc nitroni generati in situ
classica presa in consi- l’enantioselezione osservata
2
102
Marzo ‘11
HO
H
Br
N
CF3
N
NO2
R2
+ Ar
cat. (2.5-5 mol%)
toluene (0.1 M), K 2 CO 3
r.t. or -30 °C, 48-240 h
NO 2
O 2N
R1
Ar
R2
O N
NO2
rese: 50-92%
anti/ syn: ca 9:1
ee: 77-99%
Ringraziamenti: Sono riconoscente al prof. Alfredo Ricci,
senza il cui continuo supporto, incoraggiamento e guida scientifica nessuna parte del lavoro qui presentato sarebbe stata possibile. Desidero anche ringraziare particolarmente il dr. Francesco Fini,
COOMe R = Ph, resa: 89%
R
R
R = 3,5-Cl2C 6H 3 , resa: 91%
con cui abbiamo sviluppato la parte relativa alla catalisi a trasferiNO2
R = 4-MeOC6 H 4, resa: 94%
mento di fase, e la dr.ssa Raquel P. Herrera e Valentina Sgarzani,
O2 N
H3 N
O
con le quali abbiamo mosso i primi passi nella catalisi acida geneH2, Ni-Ra
COOH CH 3OH
NaOH, THF
rica. Questo lavoro è stato possibile anche grazie alla dr.ssa
O
Mariafrancesca Fochi e al dr. Andrea Mazzanti, e ad una serie di
Cl
Cl
(S)-baclofen
resa: 54%
studenti di tesi triennale e specialistica estremamente motivati e
determinati, i cui nomi possono venire letti nei riferimenti bibliograSchema 11 - Addizione coniugata di nitroalcani a 4-nitro-5-stirilisossazoli, e trasformazione
dei prodotti ottenuti
fici, e ai quali sono personalmente estremamente riconoscente.
Ringrazio la prof. Bianca F. Bonini per l’aiuto e i suggerimenti durante la
nere ottimi risultati in termini di controllo stereochimico anche utilizzando
preparazione di questo manoscritto e non solo. Il supporto economico è
solamente interazioni deboli fra catalizzatore e substrati. Catalizzatori di
stato fornito da: progetto PRIN “Stereoselezione in chimica organica,
questo tipo ricordano molto da vicino il comportamento di alcuni sistemi
metodologie e applicazioni”, Merck-ADP grant, RTN-DACCORD, consorenzimatici, che operano attraverso una rete di legami idrogeno in grado di
zio CINMPIS.
stabilizzare lo stato di transizione delle reazioni. Il concetto di cooperativiO2 N
O N
i) NaOH, THF
ii) TMSCHN2
tol/MeOH
O 2N
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ABSTRACT
Asymmetric Organocatalysis with Weak Interactions
Asymmetric reactions with organic molecules as catalysts (organocatalysis), are of great utility for the production of enantioenriched molecules. The mode of
action of many of these small organic molecules reminds the mode of action of natural enzymes, exploiting weak (non-covalent) interactions between catalyst
and substrates.
Marzo ‘11
103
CATALISI
R1
O N
F3C
tà di più interazioni deboli attive contemporaneamente si riscontra
anche quando vengono utilizzati sali di ammonio quaternari come
catalizzatori a trasferimento di fase. Quest’ultima tecnica permette sorprendentemente la generazione di specie decisamente
instabili in situ in condizioni basiche piuttosto drastiche, evitandone quindi l’isolamento e permettendo trasformazioni fino a poco
tempo fa impensabili.