Terapia Anticoagulante Orale FANV_lug 14

Transcript

Terapia Anticoagulante Orale
nella prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti
con fibrillazione atriale non valvolare – FANV
Documento di orientamento
alla scelta dei nuovi anticoagulanti orali (NOAC)
A cura del gruppo di lavoro del Tavolo Tecnico Provinciale - ASL Provincia di Bergamo:
Dott.ssa Nadia Coffetti - Coordinatrice del gruppo - Azienda Ospedaliera Bolognini di Seriate
Dott. Gabriele Alari - Casa di cura B. Palazzolo - Bergamo
Dott. Mario Cavallazzi - Istituti Ospedalieri Bergamaschi
Dott.ssa Luciana Gandolfi – ASL Provincia di Bergamo
Dott.ssa Lara Perani – Azienda ospedaliera di Treviglio
Dott.ssa Rossana Piccinelli – ASL Provincia di Bergamo
Dott.ssa Valentina Repetti - Medico di Medina Generale
Dott. Antonio Strippoli - Azienda Ospedaliera Bolognini di Seriate
Dott. Vincenzo Trani - Habilita di Zingonia
Revisione 0 del 14/07/2015
INDICE DI
REVISIONE
DATA DI
AGGIORNAMENTO
MODIFICA
0
14/07/2015
TAB. 14
– Aggiunta indicazione per trattamento TVP ed EP e
prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti per Eliquis
– Aggiornamento centri prescrittori per indicazione
trattamento TVP ed EP e prevenzione delle recidive di TVP e
EP negli adulti per Pradaxa, Eliquis, Xarelto
2
Indice
Epidemiologia …………………………………………………………………………….………………………….……………………..4
Prevenzione del rischio trombo-embolico………………………………………………………………..…………………….4
Valutazione del rischio trombo-embolico ……………………………………………………………….……………………..4
Valutazione del rischio emorragico…………………………………………………..……………………………………………5
Nuovi Anticoagulanti Orali – NOAC………………………………………………….…………………………………………….6
NOAC, caratteristiche farmacologiche e dati clinici dei trial di registrazione…………………………………..7
TAO: interazioni alimentari, farmacologiche e controindicazioni……………………………………….…………..9
NOAC: le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali nella
FANV…………………………………………………………………………………………………………………………………………….12
NOAC: le evidenze cliniche dei trial di registrazione nella FANV …………………………………..………………12
Adesione alla terapia…………………………………………………………………………………………………………………… 15
Sanguinamento maggiore relativo all’età…………………………………………………………..…………………………15
NOAC ed emorragia GI maggiore………………………………………………………………………..………………………..16
Controlli: il ruolo del laboratorio…………………………………………………………………………………………………..17
Come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti (antidoti)……………………………….…….18
NOAC: prescrizione…………………………………………………………………………………………………..………………….19
Uno sguardo alla spesa………………………………………………………….…………………………………….……………….21
Come organizzare il follow-up?.........................................................................................................22
Carta di informazione per il paziente……………………………………………………………………..…………………….24
Farmacovigilanza……………………………………………………………………………………………..…………………………..26
Conclusioni…………………………………………………………………………………………………….…………………………….28
Riferimenti bibliografici………………………………………………………………………………………………………………..29
3
Epidemiologia
La fibrillazione atriale (FA) è un'aritmia cardiaca comune e un fattore di rischio ben noto per l’ictus.
I pazienti con FA presentano un rischio di ictus o attacco ischemico transitorio da quattro a cinque
volte superiore rispetto a quelli senza FA. Inoltre, gli ictus che si verificano in pazienti con FA sono
associati ad un aumentato rischio di morte prematura e disabilità di maggiore severità.
La prevalenza di fibrillazione atriale aumenta con l'età: dallo 0,16% fino ai 50 anni al 10,65% oltre
gli 85 anni. Negli Stati Uniti, circa l’82% dei pazienti con FA hanno età > 65 anni e il 37% hanno età
> 80 anni.
Il tasso di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale aumenta notevolmente nei pazienti di età
compresa tra 80-89 anni, con un rischio attribuibile del 23,5% .
Con l'aumentare dell'età, il rischio di complicanze da ictus aumenta.
Prevenzione del rischio trombo-embolico
Warfarin e altri antagonisti della vitamina K sono trattamenti molto efficaci nel prevenire ictus ed
embolia sistemica nel paziente con FANV (Fibrillazione Atriale Non-Valvolare); infatti riducono il
rischio di ictus di circa due terzi e il rischio di morte di circa un quarto (RRR, Riduzione del Rischio
Relativo, per ictus ischemico ed emorragico 64% , RRR per mortalità 26%).
Uno studio randomizzato ha confermato l'efficacia del warfarin in epoca attuale.
Tuttavia il suo uso è limitato da una ristretta finestra terapeutica, interazioni con farmaci e cibo,
necessità di monitoraggio e rischio di emorragia (rischio relativo di sanguinamento maggiore,
incluso sanguinamento cerebrale, 2,35%) e si riduce con l’età.
Valutazione del rischio trombo-embolico
Attualmente la valutazione del rischio trombo-embolico si ottiene con il sistema a punteggio
CHA2DS2VASc, in grado di individuare i pazienti con FA a più elevato rischio di ictus, per i quali è
indicata la TAO (Terapia Anticoagulante Orale). La relazione tra il punteggio ottenuto ed il rischio
annuale di ictus è direttamente proporzionale (tabella 1 e tabella 2).
Tabella 1. Schema CHA2DS2VASc
Fattore
Punteggio
C
Cardiac failure (scompenso cardiaco)
1
H
Hypertension (ipertensione arteriosa)
1
A
Age (età ≥75 anni)
2
D
Diabetes (diabete mellito)
1
S
Stroke (pregresso ictus, TIA o embolia periferica)
2
V
Vascular disease (malattie vascolari)
1
A
Age (età 65-75 anni)
1
Sc
Sex category (sesso femminile)
1
4
Tabella 2. Rischio annuale di ictus al punteggio CHA2DS2VASc
0
1
N. pazienti
(7329)
1
422
2
3
4
1˙230
1˙730
1˙718
2,2
3,2
4,0
5
6
7
8
1˙159
679
294
82
6,7
9,8
9,6
6,7
9
14
15,2
Punteggio CHA2DS2VASc
Rischio annuale di ictus (%)
0,0
1,3
Valutazione del rischio emorragico
Le complicanze emorragiche possono costituire un grave effetto collaterale della TAO, in particolar
modo le emorragie intracraniche. Pertanto, prima di avviare la profilassi, è necessario bilanciare il
rischio di ictus con quello di emorragia intracranica, che è la complicanza delle conseguenze più
gravi, disabilità e morte. L’uso del sistema a punteggio HAS-BLED è raccomandato in tutti i pazienti
con FA (tabella 3).
Un punteggio >3 richiede prudenza, controlli più frequenti e correzione dei fattori di rischio di
sanguinamento potenzialmente reversibili, quali l’ipertensione, l’utilizzo di FANS, l’alcolismo e un
labile controllo dell’INR (International Normalised Ratio) (TTR (tempo trascorso in range) <60%).
Tuttavia, il punteggio HAS-BLED non dovrebbe essere usato per escludere i pazienti dalla TAO,
dato che il bilancio fra ictus ischemico ed emorragia intracranica prevale nettamente a beneficio
della TAO, anche in soggetti con punteggio elevato.
Tabella 3. Schema HAS-BLED
Caratteristiche cliniche
Punteggio
H
(Hypertension) ipertensione arteriosa sistolica >160mmHg
A
Funzione renale e/o epatica Anormali (1 punto ognuna)
S
Stroke precedente
1
B
(Bleeding) sanguinamento anamnestico o predisposizione (anemia)
1
L
INR Labile (<60% del tempo in range terapeutico TTR)
1
E
Età > 65 anni
1
D
Uso concomitante di FANS, antiaggreganti piastrinici (Drugs) o abuso di alcol (1 punto
ognuno)
5
1
1o2
1o2
Nuovi Anticoagulanti Orali - NOAC
Il profilo farmacodinamico di warfarin e VKA (Antagonisti della Vitamina K) non è prevedibile,
pertanto i pazienti devono costantemente sottoporsi al monitoraggio ematico per la valutazione
dell’INR. Per assicurare efficacia terapeutica e limitare i rischi di sanguinamento maggiore, l’INR
deve restare in un range compreso tra 2 e 3. Valori inferiori a 2 di INR aumentano il rischio di ictus,
mentre, valori di INR superiore a 3 aumentano il rischio di sanguinamento maggiore (figura 1).
Figura 1. Finestra terapeutica di warfarin. Relazione tra eventi clinici e valori INR
Oggi, nel tentativo di migliorare il rapporto rischio beneficio della terapia anticoagulante con VKA
e la qualità di vita dei pazienti, sono state commercializzate altre due classi di anticoagulanti orali:
la classe degli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e la classe degli inibitori diretti del
fattore X attivato (apixaban e rivaroxaban).
Diversamente da warfarin, i NOAC sono caratterizzati da un profilo farmacodinamico prevedibile,
motivo per cui non necessitano del monitoraggio di routine, e presentano un numero
relativamente limitato di interazioni con alimenti o farmaci.
A differenza di warfarin, che inibisce la sintesi vitamina K-dipendente dei fattori della coagulazione
II, VII, IX e X, i NOAC inibiscono la coagulazione attraverso il legame diretto e specifico con il sito
attivo della trombina (dabigatran) o del fattore Xa (apixaban, rivaroxaban) (figura 2).
Figura 2. Cascata della coagulazione e sito d’azione degli anticoagulanti
6
Il legame dei NOAC ad un singolo fattore della coagulazione si presume sia la causa principale del
ridotto rischio di sanguinamento maggiore, compreso il sanguinamento intracranico.
NOAC: caratteristiche farmacologiche e dati clinici dei trial di registrazione
I nuovi anticoagulanti orali, registrati per l’utilizzo nella FA non valvolare, agiscono direttamente
come inibitori della trombina (dabigatran) o antagonizzando il fattore Xa della coagulazione
(rivaroxaban, apixaban).
In linea generale hanno dimostrato di non essere inferiori rispetto a warfarin sia nella prevenzione
di ictus/embolia sistemica, sia nella riduzione della mortalità per tutte le cause, con un profilo di
sicurezza sull’emorragia intracranica sicuramente migliore.
Le tre molecole (apixaban, dabigatran e rivaroxaban) si differenziano per il diverso profilo
farmacologico: questo potrebbe essere una delle cause dei diversi risultati clinici di efficacia e di
sicurezza ottenuti nei rispettivi trial di registrazione.
Apixaban, dabigatran e rivaroxaban si differenziano non solo per il meccanismo d’azione, ma
anche per parametri farmacocinetici che possono riflettere un diverso effetto nella clinica
quotidiana. Le caratteristiche delle molecole stesse ed i risultati dei trial aiutano il clinico nella
scelta dell’anticoagulante per le diverse tipologie di pazienti (ad es. differente eliminazione
renale). Il dettaglio delle caratteristiche farmacologiche di apixaban, dabigatran e rivaroxaban è
riportato in tabella 4.
Tabella 4. Profilo farmacologico di dabigatran, rivaroxaban, apixaban
PARAMETRO
DABIGATRAN (Pradaxa®)
RIVAROXABAN (Xarelto®)
APIXABAN
(Eliquis®)
Profarmaco
Sì (dabigatran etexilato)
No
No
Meccanismo d’azione
Inibitore selettivo e diretto
della trombina
Inibitore selettivo e diretto
del fattore Xa
Inibitore
selettivo
diretto del fattore Xa
Biodisponibilità
3-7%
66% senza cibo
quasi 100% con cibo
50%
Tempo di picco massimo
3 ore
3 ore
3 ore
Eliminazione
80% renale
2/3 epatica, 1/3 renale
25% renale, 75% fecale
Emivita
12-17 ore
11-13 ore
9-14 ore
Assorbimento
Stomaco
prossimale
Tratto GI
Tratto GI (55% tratto
distale e colon)
Assorbimento con cibo
Nessun effetto
Aumento del 39%
Nessun effetto
Assorbimento con H2A/PPI
-12/30 %
Nessun effetto
Nessun effetto
Assorbimento in Etnia
Asiatica
+25%
Nessun effetto
Nessun effetto
Assunzione raccomandata
con cibo
No
Obbligatoria
No
Dose raccomandata in FANV
150 mg 2 volte al giorno
20 mg una volta al giorno
5 mg 2 volte al giorno
e
Tenue
7
e
Tabella 5. Dose raccomandata di FANV e criteri per la riduzione della dose
APIXABAN (Eliquis®)
DABIGATRAN (Pradaxa®)
RIVAROXABAN (Xarelto®)
La dose raccomandata di Eliquis è di
5mg due volte al giorno
La dose raccomandata di Pradaxa è di
150 mg due volte al giorno
La dose raccomandata di Xarelto è di
20 mg una volta al giorno
A. Criteri oggettivi per la riduzione della dose
2,5 mg
due volte al
giorno
Pazienti che
presentano
almeno due delle
seguenti
caratteristiche:
-età ≥80 anni,
-peso ≤60 kg,
-creatinina sierica
≥1,5 mg/dl (133
μmol/l)
Criterio esclusivo:
-Insuff. renale
grave ClCr 15-29
mL/min
-Pazienti di età
pari o superiore
a 80 anni
-Pazienti in
trattamento
concomitante
con verapamil
110 mg
due volte al
giorno
15 mg
una volta al
giorno
Pazienti con
compromissione
renale moderata
(clearance della
creatinina 30 -49
ml/min) o grave
(clearance della
creatinina 15 - 29
ml/min)
B. Criteri soggettivi per la riduzione della dose
-pazienti di età
compresa tra 75
e 80 anni
- pazienti con
insufficienza
renale moderata
(ClCr 30-50
ml/min)
-pazienti con
gastrite,
esofagite o
reflusso
gastroesofageo
pazienti con
fattori che
incrementano il
rischio di
sanguinamento:
Età>75 anni, uso
di FANS o ASA,
SSRI o SNRI
Esofagite
La dose
giornaliera di
300mg o di
220mg deve
essere identificata
su base
individuale
valutando il
rischio tromboembolico e il
rischio di
sanguinamento
La dose di 110mg
due volte al
giorno deve
essere presa in
considerazione
per:
8
NOAC: interazioni alimentari, farmacologiche e controindicazioni
Uno dei limiti della terapia con anticoagulanti antagonisti della vitamina K è rappresentato dalle
molteplici limitazioni alimentari e interazioni con farmaci; seppur in misura minore, anche i NOAC
presentano il problema delle interazioni farmacologiche, mentre non pongono limiti alle abitudini
alimentari del paziente (solo rivaroxaban deve essere assunto con un pasto).
I dati relati sono illustrati nelle tabelle 6, 7 e 8.
Tabella 6. Interazioni farmacologiche dei nuovi anticoagulanti
Interazioni farmacologiche dei nuovi anticoagulanti orali
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
(Pradaxa®)
(Xarelto®)
APIXABAN
(Eliquis®)
Inibitori della GlicoproteinaP
(es. amiodarone,
fenotiazina, acidi
carbossilici, antifungini
azolici, verapamil,
antimalarici, ciclosporina,
tioxanteni, dronedarone,
chinidina)
Sì
Sì
Sì
Induttori della
Glicoproteina-P
(es. desametasone,
rifampicina, iperico)
Sì
Sì
Sì
Inibitori di CYP3A4
(es. fenotiazina, acidi
carbossilici, antifungini
azolici, verapamil,
eritromicina, telitromicina,
nefazodone, antimalarici,
ciclosporina, tioxanteni)
No
Sì
Sì
Induttori di CYP3A4
(es. Carbamazepina,
efavirenz, nevirapina,
fenitoina, fenobarbitale,
rifabutina, rifapentina,
rifampicina, iperico, alcool,
eucaliptolo)
No
Sì
Sì
FANS
(es. aspirina, naprossene,
diclofenac)
Sì
Sì
Sì
Agenti antipiastrinici
(es. clopidogrel)
Sì
Sì
Sì
9
Tabella 7. Effetti sui livelli plasmatici di NOAC: interazioni farmaco-farmaco e raccomandazioni
sulle dosi.
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Tabella 8. Controindicazioni degli anticoagulanti orali
WARFARIN
APIXABAN
RIVAROXABAN
DABIGATRAN
• Ipersensibilitàal warfarin o ad ogni altro componente.
L’effetto anticoagulante del farmaco è controindicato in
qualunque condizione fisica, localizzata o generale, o in
qualsiasi circostanza personale per cui il rischio di
emorragia possa essere maggiore del beneficio clinico
atteso, come nelle seguenti situazioni.
Gravidanza: COUMADIN è controindicato nelle donne in
gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza
poiché il farmaco attraversa la barriera placentare e può
causare emorragie fatali del feto in utero.
Sono stati anche riportati casi di malformazioni
congenite in bambini le cui madri erano state trattate
con warfarin durante la gravidanza.
Tendenze emorragiche e discrasie ematiche.
Intervento chirurgico recente o previsto al: sistema
nervoso centrale, occhio, chirurgia traumatica associata
a grandi ferite esposte.
Tendenze emorragiche associate ad ulcerazioni attive o
sanguinamento in atto da: tratto gastrointestinale,
genito-urinario
e
respiratorio;
emorragia
cerebrovascolare; aneurisma cerebrale, aneurisma
dissecante dell’aorta; pericardite, effusione pericardica;
endocarditi batteriche.
Minaccia d’aborto, eclampsia e preeclampsia.
Strutture di laboratorio inadeguate.
Pazienti anziani senza adeguato supporto, alcolismo,
psicosi, o altre forme di mancanza di collaborazione da
parte del paziente.
Puntura lomabare ed altre procedure diagnostiche o
terapeutiche che possono causare sanguinamento.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum):
preparazioni a base di Hypericum perforatum non
devono essere assunte in contemporanea con warfarin a
causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di
diminuzione dell’efficacia terapeutica di warfarin
Miscellanea: anestesia lombare o regionale maggiore,
ipertensione maligna, deficit di proteina C, poliarterite
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno
qualsiasi degli eccipienti contenuti.
•Sanguinamento clinicamente significativo
in atto
•Malattia epatica associata a coagulopatia
ed a rischio di sanguinamento clinicamente
rilevante.
• Lesioni o condizioni considerate fattori di
rischio significativo per sanguinamento
maggiore. Queste possono includere ulcera
gastrointestinale in corso o recente,
presenza di neoplasie maligne ad elevato
rischio di sanguinamento, recente lesione
cerebrale o spinale, recente intervento
chirurgico a livello cerebrale, spinale od
oftalmico, recente emorragia intracranica,
varici esofagee accertate o sospette,
malformazioni arterovenose, aneurismi
vascolari o anomalie vascolari maggiori
intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi
altro agente anticoagulante come ad
esempio eparina non frazionata (ENF),
eparine a basso peso molecolare
(enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati
dell'eparina
(fondaparinux
ecc.),
anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban,
dabigatran ecc.) fatta eccezione per
l'eventualità di un cambio di terapia a o da
apixaban o quando l'ENF è somministrata
alle dosi necessarie per mantenere un
catetere centrale venoso o arterioso
aperto
qualsiasi degli eccipienti contenuti
•Emorragie clinicamente significative in atto.
• Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio
significativo di sanguinamento maggiore. Queste
possono includere ulcerazione gastrica recente o
in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto
rischio di sanguinamento, recente traumatismo
cerebrale o spinale, intervento chirurgico
cerebrale, spinale od oftalmico, recente
emorragia intracranica, varici esofagee accertate
o sospette, malformazioni arteriovenose,
aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari
maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
• Trattamento
concomitante
con
altri
anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le
eparine a basso peso molecolare (enoxaparina,
dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina
(fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali
(warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.),
tranne nel caso di cambiamento di terapia da o
verso rivaroxaban o quando le eparine non
frazionate siano somministrate a dosi necessarie
per mantenere in efficienza un catetere centrale
aperto,
venoso o arterioso.
ack,TIA).
• Trattamento
concomitante della SCA con terapiae
atologieepaticheassociateacoagulopatia
antipiastrinica
in pazienti
con pregresso
ictus o
chio emorragico
clinicamente
significativo
attacco
ischemico
(transient
ischaemic
mpresi
ipazientitransitorio
cirroticicon
Child Pugh
BeC.
attack,
ravidanza
TIA). eallattamento
• Patologie epatiche associate a coagulopatia e
rischio emorragico clinicamente significativo,
compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C.
• Gravidanza e allattamento
qualsiasi degli eccipienti contenuti.
• Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr
< 30 ml/min).
• Sanguinamento attivo clinicamente
significativo
• Lesioni o condizioni, se considerate un
fattore di rischio significativo di
sanguinamento maggiore. Possono includere
ulcera gastrointestinale in corso o recente,
presenza di neoplasie ad elevato rischio di
sanguinamento, recente lesione cerebrale o
spinale, recente intervento
chirurgico a livello cerebrale, spinale od
oftalmico, recente emorragia intracranica,
varici esofagee accertate o sospette,
malformazioni arterovenose, aneurismi
vascolari o anomalie vascolari maggiori
intraspinali o intracerebrali
• Trattamento concomitante con ogni altro
anticoagulante come eparina non frazionata
(ENF), eparine a basso peso molecolare
(enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati
dell'eparina
(fondaparinux
ecc.),
anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban,
apixaban ecc.) fatta eccezione per
l'eventualità di un cambio di terapia a o da
Pradaxa o quando l'ENF è somministrata alle
dosi necessarie per mantenere pervio un
catetere centrale venoso o arterioso.
• Insufficienza epatica o malattia epatica che
possa avere un qualsiasi impatto sulla
sopravvivenza
•
concomitante
con
● Trattamento
Trattamento concomitante con
ketoconazolo
ad usoadsistemico,
ciclosporina,
ketoconazolo
uso sistemico,
itraconazolo,
tacrolimusitraconazolo
e dronedarone e
ciclosporina,
• Protesi
valvolari cardiache che richiedano
dronedarone
trattamento
● Protesianticoagulante.
valvolari cardiache che
richiedano
trattamento
anticoagulante
11
NOAC: le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza degli anticoagulanti orali nella
FANV
Lo standard internazionale della terapia anticoagulante orale nei pazienti affetti da FA è da oltre 5
decenni il warfarin.
Come dimostra la figura 3, i risultati in termini di efficacia restano ancora una pietra miliare di
riferimento per tutti i nuovi farmaci.
Figura 3. Efficacia di warfarin nella riduzione dell’ictus ischemico e della mortalità
NOAC: le evidenze cliniche dei trial di registrazione nella FANV
Apixaban, dabigatran e rivaroxaban sono stati confrontati con warfarin (terapia standard
internazionale nella prevenzione di ictus e embolia sistemica nei pazienti con FANV).
Gli studi registrativi, ARISTOTLE (apixaban), RE-LY (dabigatran) e ROCKET-AF (rivaroxaban) hanno
l’obiettivo primario di dimostrare la non inferiorità vs warfarin nel ridurre gli eventi
d’ictus/embolia sistemica. Dimostrata la non inferiorità vs warfarin, l’obiettivo secondario è
dimostrare la superiorità di apixaban, dabigatran e rivaroxaban vs warfarin.
I disegni dei lavori e la potenza statistica dei numeri erano stati calibrati per soddisfare la
valutazione degli obiettivi pre specificati.
In assenza di dati derivanti da confronti diretti tra i NOAC, in letteratura sono riportati solo
confronti indiretti dei risultati clinici ottenuti nei trial registrativi, dettagliati nelle linee guida ESC
2012 (Tabella 9).
12
Tabella 9. Risultati clinici ARISTOTLE, RE-LY e ROCKET-AF, linee guida ESC 2012
Dai dati emerge chiaramente che i NOAC sono tutti statisticamente superiori a warfarin nel ridurre
il sanguinamento intracranico e tutti soddisfano il criterio di non inferiorità per gli endpoint
ricercati negli studi.
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Tuttavia nella valutazione specifica degli endpoint primari pre specificati riportati nei trial di
registrazione si evidenzia che :
DABIGATRAN ad ogni dosaggio è non inferiore a warfarin.
RIVAROXABAN è non inferiore a warfarin per tutti gli endpoint.
APIXABAN è superiore a warfarin per tutti e tre gli endpoint primari pre specificati
“efficacia, sicurezza e mortalità per tutte le cause”, anche se la mortalità per tutte le cause
non è stato un endpoint primario.
Tabella 10. Sintesi dei risultati clinici RE-LY e ROCKET-AF, linee guida ESC 2012
OUTCOME
APIXABAN
DABIGATRAN 150
DABIGATRAN 110
RIVAROXABAN
EFFICACIA
Ictus/embolia
sistemica
Superiorità
statisticamente
significativa vs
warfarin
Superiorità
statisticamente
significativa vs
warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
SICUREZZA
Sanguinamento
maggiore
Superiorità
statisticamente
significativa vs
warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
Superiorità
statisticamente
significativa vs
warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
MORTALITA’
Da tutte le cause
Superiorità
statisticamente
significativa vs
warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
Non inferiorità
verso warfarin
Sullo studio RE-LY è stata condotta una post hoc analisi “Patient outcomes using the European
label for dabigatran”che integra le informazioni disponibili sul profilo di efficacia e sicurezza di
dabigatran. I principali risultati per il gruppo dabigatran verso warfarin sono stati:
- riduzione significativa rispetto a warfarin di ictus e embolia sistemica, ictus emorragico,
mortalità vascolare e mortalità per tutte le cause;+
- riduzione significativa di sanguinamenti maggiori, sanguinamenti pericolosi per la vita,
sanguinamenti intracranici e sanguinamenti totali, ma non per i sanguinamenti
gastrointestinali che sono risultati simili nei due bracci.
Questi dati sono stati confermati anche da uno studio osservazionale condotto da FDA e dal
Registro Danese sulla efficacia e sicurezza di dabigatran e warfarin nei pazienti con fibrillazione
atriale nel mondo reale.
Lo studio ROCKET AF ha alcune caratteristiche peculiari e distintive che lo differenziano dagli altri
trial: la popolazione arruolata, il dosaggio impiegato e il disegno dello studio.
L’importante casistica di popolazione randomizzata, 14.264 pazienti complessivamente
(rivaroxaban = 7.131, warfarin =7.133), risulta molto simile e rappresentativa della popolazione
reale sia per quanto riguarda l’età (età mediana pari a 73 anni) che la comorbilità (90% di pazienti
con ipertensione, 62,5% con scompenso cardiaco, 40% con diabete e 54,8% con pregresso ictus,
TIA o embolismo sistemico non-SNC). Tutto questo si riflette chiaramente in un valore di CHADS2
medio pari a 3,48 (10% dei pazienti avevano CHADS2=2 e gli altri >2).
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Adesione alla terapia
L’adesione alla terapia anticoagulante risulta essere determinante per la sicurezza del paziente.
Pertanto la discontinuità terapeutica costituisce un elemento importante nella valutazione di
efficacia globale di una terapia.
• Nello studio ARISTOTLE si è avuto un numero di abbandono staticamente inferiore nel
gruppo apixaban rispetto al gruppo warfarin (p=0.001 per superiorità).
• Nello studio RE-LY si è avuto un numero di abbandono statisticamente superiore nel
gruppo dabigatran rispetto al gruppo warfarin (p<0.001).
• Nello studio ROCKET-AF si è avuto un numero maggiore di abbandono nel gruppo
rivaroxaban rispetto al gruppo warfarin (non è stato riportato il valore della p in quanto
non statisticamente significativo).
Sanguinamento maggiore relativo all’età
Anche se le caratteristiche dei pazienti arruolati sono diverse, i tre studi principali hanno utilizzato
un comparatore comune (ossia warfarin a dosi aggiustate). Rispetto al comparatore comune, tutti
e tre i NOAC sono superiori nel ridurre il sanguinamento intracranico in maniera statisticamente
significativa. Tuttavia un aspetto di un certo interesse è la valutazione del rischio di
sanguinamento maggiore in funzione all’età dei pazienti (figura 4). Rivaroxaban riduce
significativamente l’incidenza di emorragie fatali (HR 0,50; IC95% 0,31-0,79; p=0.003).
Inoltre, i tre NOAC hanno un impatto diverso sul sanguinamento maggiore di origine
gastrointestinale (GI).
Figura 4. Sanguinamento maggiore in pazienti trattati con i NOAC. Correlazione rischio/età
15
NOAC ed emorragia GI maggiore
I farmaci antitrombotici somministrati per via orale possono favorire la tendenza emorragica del
tratto GI attraverso almeno quattro meccanismi:
1) l’effetto anticoagulante sistemico
2) l’effetto anticoagulante topico
3) l’azione caustica topica diretta
4) l’azione biologica topica del farmaco non correlata alla coagulazione (es. inibizione del
processo di cicatrizzazione delle lesioni della mucosa)
In tutti e tre gli studi di registrazione sono stati forniti i tassi di eventi emorragici maggiori con
origine nel tratto GI (tabella 11 e figura 5).
Tabella 11. Tassi di emorragia GI maggiore nella popolazione con fibrillazione atriale non valvolare
degli studi RE-LY, ROCKET–AF e ARISTOTLE
DABIGATRAN
150mg bid
RIVAROXABAN
20mg/die
APIXABAN
5mg bid
Totale pazienti
6˙076
7˙131
9˙088
Emorragia GI maggiore (n)
223
224
105
Emorragia GI maggiore (% anno)
1,85
2,00
0,76
Hazard ratio per emorragia GI
maggiore (vs warfarin)
1,49 [IC 1,21-1,84]
1,61 [IC 1,30-1,99]
0,89 [IC 0,70-1,15]
Figura 5. Tassi di emorragia GI maggiore nella popolazione con fibrillazione atriale non valvolare
degli studi RE-LY, ROCKET -AF e ARISTOTLE
16
Dabigatran 110mg ha un’incidenza sovrapponibile di emorragie GI vs warfarin e quando usato con
posologia da scheda tecnica europea ha un’incidenza di sanguinamenti paragonabili a warfarin.
Questi dati trovano conferma nel registro di pratica clinica danese in cui dabigatran 110mg 2
volte/die riduce del 40% i sanguinamenti GI vs warfarin.
Controlli: il ruolo del laboratorio
Grazie al loro rapido assorbimento e regolare conversione in farmaco attivo, i NOAC possono
essere somministrati a dosi fisse giornaliere con effetto anticoagulante prevedibile, non
richiedendo un monitoraggio routinario del livello di anticoagulazione. Possono esistere, tuttavia,
alcune situazioni nelle quali è necessario, se non conoscere l’esatta concentrazione dei NOAC in
circolo, almeno monitorarne la loro presenza/assenza (in corso di trombosi acuta, evento
emorragico, sospetta mancata aderenza, incoscienza del paziente, ecc.). Per questi casi è
indispensabile un’approfondita conoscenza ematologica, ma alcuni criteri generali sono utili a tutti
i medici che utilizzano i NOAC e variano tra le diverse classi.
Il dabigatran modifica il dTT (Tempo di Trombina su Plasma Diluito), l’ECT (Ecarin Clotting Time),
mentre è meno efficace sul PT (Tempo di Protrombina) INR. Tuttavia, dal momento che esiste
comunque un’azione sul PT INR, la sua valutazione non è attendibile finché non siano trascorsi
almeno 2 giorni dalla sospensione del farmaco. Al contrario, l’aPTT (Tempo di Tromboplastina
Parziale attivata) fornisce un’utile valutazione qualitativa dell’attività anticoagulante di dabigatran,
ma è poco sensibile in termini quantitativi (scarsa relazione tra aPTT ed entità dell’effetto
anticoagulante). Quindi, il dTT, l’ECT e l’aPTT sono i metodi più comuni ed accessibili per
monitorare la presenza/assenza di dabigatran in circolo.
Diversamente il rivaroxaban, l’apixaban e gli altri inibitori del FXa modificano il PT e, un po’ meno,
l’aPTT; non inibiscono la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun loro effetto
sulle piastrine. L’utilità, le modalità e i tempi di monitoraggio di un eventuale rischio emorragico
basato su test di emostasi è un concetto assolutamente indefinito nel settore. Il PT deve essere
espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per i cumarinici e non può essere
usato per altri anticoagulanti. Recentemente sono stati commercializzati test specifici che rendono
possibile la misurazione delle concentrazioni plasmatiche dell’attività anti Xa di apixaban e
rivaroxaban.
Tabella 12. Test di laboratorio e loro effetti sui NOAC
Farmaco
aPTT
(tempo di
tromboplastina
parziale
attivata)
DABIGATRAN
Moderatamente
sensibile;
riflette
l’intensità
relativa
dell’effetto
PT
(tempo di
protrombi
na)
Non
sensibile
dTT
(tempo di
trombina
su
plasma
diluito)
ECT
(Ecarin
Clotting
Time)
Altament
e
sensibile
Sensibile;
buona
correlazione
lineare; non
uniforme
mente
disponibile
17
Saggi di
attività AntiXa
Commento
Non utile
Valori di aPTT e dTT
normali
presumibilmen
te escludono effetto
sostanziale del
farmaco
RIVAROXABAN
APIXABAN
Ragionevolment
e sensibile
Non
sensibile e
dipendente
dal
reagente
Non
efficace
Non
efficace
Probabilment
e accurato
Ragionevolment
e sensibile
Non
sensibile e
dipendente
dal
reagente
Non
efficace
Improbabile
che abbia
effetto
Probabilment
e accurato
Valori normali di PT
o Anti-Xa
presumibilmen
te escludono livelli
circolanti di farmaco
clinicamente
rilevanti
Un valore normale
di livelli Anti-Xa
escludono livelli
circolanti di farmaco
clinicamente
rilevanti
Come trattare i pazienti con sanguinamenti lievi o importanti (antidoti)
La limitata durata di effetto dei NOAC consente di ritenere che la loro sospensione sia sufficiente a
controllare gli effetti di un eventuale sovradosaggio nella gran parte delle emorragie, soprattutto
di lieve entità (Figura 6).
È in corso di sviluppo un anticorpo monoclonale che inibisce in maniera specifica e potente il
dabigatran sul plasma umano (in vitro) e dei ratti (in vivo). Inoltre FXa derivato dal plasma e FXa
ricombinante (pd-factor Xa e r-factor Xa) hanno dimostrato in studi preliminari di neutralizzare
l’anticoagulazione indotta da rivaroxaban e apixaban in vitro ed in modelli animali. Di recente
questo dato è stato confermato anche su volontari sani dove la somministrazione del fattore Xa
ricombinante ha bloccato in 2 minuti l’attività anticoagulante di apixaban di circa il 90%.
Nel caso di dabigatran, si suggerisce il ripristino del volume ematico, la somministrazione di
carbone attivato (entro 2h dall’assunzione, quando è ancora presente nello stomaco) e di
concentrati del complesso protrombinico attivato; è inutile, invece, l’utilizzo di vitamina K. Il
dabigatran è anche dializzabile; di fatto però la dialisi è poco praticabile in emergenza. Per
rivaroxaban e per apixaban, si consiglia plasma fresco congelato come modalità standard di
controllo dell’emorragia e si suggerisce, in casi critici, l’uso del fattore VII attivato ricombinante.
Nel caso di rivaroxaban, si parla anche di uso di concentrati del complesso protrombinico attivato
a 3 o 4 fattori.
Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso
in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata
d’azione.
18
Figura 6. Trattamento consigliato dei sanguinamenti acuti nei pazienti trattati con i nuovi
anticoagulanti orali (NOAC)
NOAC: prescrizione
Attualmente la prescrizione di NOAC può essere effettuata solo da medici specialisti, come
riportato in tabella 13. Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori
specificatamente individuati dalle Regioni, dovranno compilare la scheda raccolta dati
informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili, il piano terapeutico e la scheda di
follow-up secondo le indicazioni pubblicate sul sito dell’Agenzia, piattaforma web – all’indirizzo
https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/. La procedura di registrazione è ben esplicitata nel
manuale di registrazione dell’AIFA. Il Direttore Sanitario della struttura di appartenenza deve
autorizzare il singolo specialista prescrittore.
Tabella 13. Criteri per l’eleggibilità
APIXABAN
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
(Eliquis®)
(Pradaxa®)
(Xarelto®)
Nessuna limitazione
Nessuna limitazione
Nessuna limitazione
Tutte le tipologie
Tutte le tipologie
Tutte le tipologie
CHA2DS2-VASc
≥1
> 1
>3
HAS-BLED
>3
>3
>3
< 70%
< 70%
< 60%
PIANO TERAPEUTICO
ETA’
Tipo di FA non valvolare
TTR
19
Tabella 14. Elenco dei prescrittori autorizzati Lombardia
FARMACO
DOSAGGIO
DABIGATRAN
(Pradaxa®)
110mg
150mg
Prevenzione di
ictus e embolia
sistemica in
pazienti adulti
con fibrillazione
INDICAZIONE
atriale non
TERAPEUTICA valvolare (FANV)
con uno o più
fattori di rischio
PIANO
TERAPEUTICO
(Sì/No)
MODALITÀ DI
DISPENSAZIONE
CENTRI
PRESCRITTORI
RIVAROXABAN
(Xarelto®)
110mg
150mg
15 mg
20 mg
Trattamento
Prevenzione
della trombosi
dell'ictus e
venosa profonda dell'embolia
(TVP) e
sistemica nei
dell’embolia
pazienti adulti
polmonare (EP)
affetti da
e prevenzione
fibrillazione
delle recidive di
atriale non
TVP e EP negli valvolare (FANV)
adulti
con uno o più
fattori di rischio
APIXABAN
(Eliquis®)
15 mg
20 mg
5 mg
2,5 mg
Trattamento
Prevenzione
della trombosi
dell'ictus e
venosa profonda dell'embolia
(TVP) e
sistemica nei
dell'embolia
pazienti adulti
polmonare (EP)
affetti da
e prevenzione
fibrillazione
delle recidive di
atriale non
TVP ed EP
valvolare (FANV)
nell'adulto
con uno o più
fattori di rischio
5 mg
2,5 mg
Trattamento
della trombosi
venosa profonda
(TVP) e
dell'embolia
polmonare (EP)
e prevenzione
delle recidive di
TVP ed EP
nell'adulto
Sì
Si
Sì
Sì
Sì
Sì
A/PHT
A/PHT
A/PHT
A/PHT
A/PHT
A/PHT
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O Geriatria*
U.O Geriatria*
U.O Geriatria*
U.O Geriatria*
U.O Geriatria*
U.O.
Cardiologia*
U.O. Medicina
Interna*
U.O.
U.O. Neurologia* U.O. Neurologia* U.O. Neurologia* U.O. Neurologia* U.O. Neurologia*
Neurologia*
U.O.
U.O.
U.O.
Ematologia*
Ematologia*
Ematologia*
Centri di
Centri di
Centri di
trombosi ed
trombosi ed
trombosi ed
emostasi
emostasi
emostasi
lombardi
lombardi
lombardi
(cardiologo,
(cardiologo,
(cardiologo,
internista,
internista,
internista,
neurologo,
neurologo,
neurologo,
geriatra,
geriatra,
geriatra,
ematologo)
ematologo)
ematologo)
U.O. Cardiologia
U.O. Cardiologia
U.O. Ortopedia*
Riabilitativa*
Riabilitativa*
U.O. Neurologia
U.O. Neurologia
U.O. Angiologia*
Riabilitativa*
Riabilitativa*
U.O. di Medicina U.O. Chirurgia U.O. di Medicina
d’Urgenza*
vascolare*
d’Urgenza*
U.O.
Pneumologia*
U.O. Cardiologia
riabilitativa*
U.O. Neurologia
riabilitativa*
U.O.
Pneumologia
Riabilitativa*
U.O Geriatria*
U.O.
Ematologia*
Centri di
trombosi ed
emostasi
lombardi
(cardiologo,
internista,
neurologo,
geriatra,
ematologo)
U.O.
U.O.
Ematologia*
Ematologia*
Centri di
Centri di
trombosi ed
trombosi ed
emostasi
emostasi
lombardi
lombardi
(cardiologo,
(cardiologo,
internista,
internista,
neurologo,
neurologo,
geriatra,
geriatra,
ematologo)
ematologo)
U.O. Cardiologia
U.O. Ortopedia*
U.O. Ortopedia*
Riabilitativa*
U.O. Neurologia
U.O. Angiologia*
U.O. Angiologia*
Riabilitativa*
U.O. Chirurgia U.O. di Medicina U.O. Chirurgia
vascolare*
d’Urgenza*
vascolare*
U.O.
U.O.
Pneumologia*
Pneumologia*
U.O. Cardiologia
U.O. Cardiologia
riabilitativa*
riabilitativa*
U.O. Neurologia
U.O. Neurologia
riabilitativa*
riabilitativa*
U.O.
U.O.
Pneumologia
Pneumologia
Riabilitativa*
Riabilitativa*
*Degenza, Day Hospital, Ambulatori
20
Uno sguardo alla spesa
Nella figura 7 e tabella 15 sono riportati i costi relativi al monitoraggio per il trattamento con il
warfarin e i costi degli eventi correlati alla FA. Il costo terapia/anno di un NOAC per l’ASL di
Bergamo è desumibile dalla tabella 15; i costi di follow-up e di eventuali esami e/o controlli
necessari possono essere solo ipotizzati, ma sarà il tempo e la pratica clinica a dirci se realmente i
NOAC sono vantaggiosi anche per l’aspetto economico.
Figura 7. Costi relativi al monitoraggio per il trattamento con il warfarin
Tabella 15. Dati di costo per il trattamento degli eventi
EVENTO
COSTO (€)
ICTUS
Maggiore – trattamento acuto
16˙450
Maggiore – follow up (per trimestre)
371
Minori – trattamento acuto
131
Intracranici – trattamento acuto
16˙450
EMBOLIA SISTEMICA/ INFARTO DEL MIOCARDIO
Follow up (per trimestre)
900
Nell’ASL di Bergamo, i NOAC sono distribuiti in DPC (distribuzione per conto).
A tal proposito, si ricorda ai medici di prescrivere sulla ricetta solo il farmaco NOAC (non scrivere
sulla stessa ricetta altre specialità medicinali), ai fini di consentire alla farmacia la spedizione della
ricetta in DPC. I prezzi di acquisto sono indicati in tabella 16.
21
Tabella 16. Prezzi di acquisti ASL di Bergamo
PREZZO DI ACQUISTO (IVA ESCLUSA)
NOME
ELIQUIS*10CPR RIV
2,5MG
ELIQUIS*20CPR RIV
2,5MG
ELIQUIS*60CPR RIV
2,5MG
ELIQUIS*60CPR RIV 5MG
PRADAXA*10X1CPS
110MG
PRADAXA*30X1CPS
110MG
PRADAXA*60X1CPS
110MG
PRADAXA*60X1CPS
150MG
XARELTO*28 CPR RIV 20
MG
XARELTO*42 CPR RIV 15
MG
MINSAN
UNITARIO (euro)
A CONFEZIONE
(euro)
A GIORNATA DI
TERAPIA (euro)
041225018
0,999
9,990
1,998
041225020
0,999
19,980
1,998
041225032
0,999
59,940
1,998
041225095
0,999
59,940
1,998
038451050
0,999
9,990
1,998
038451062
0,999
29,970
1,998
038451074
0,999
59,940
1,998
038451112
0,999
59,940
1,998
038744189
1,873
52,450
1,873
038744138
1,873
78,680
1,873
Come organizzare il follow-up?
Il follow-up dei pazienti con fibrillazione atriale che stanno assumendo terapia anticoagulante
deve essere specificato con attenzione e deve prevedere una comunicazione tra tutto il personale
sanitario che gestisce il paziente. Tutti gli anticoagulanti hanno interazioni farmacologiche e
possono causare gravi emorragie. La prescrizione di terapia con questa nuova classe di farmaci
richiede vigilanza, anche perché questa è una popolazione di pazienti fragili e i NOAC sono farmaci
con complicanze potenzialmente gravi. I pazienti devono tornare regolarmente per la revisione del
loro trattamento in corso, preferibilmente ogni 3 mesi. Questa revisione può essere effettuata dal
MMG (Medico di Medicina Generale) e/o da medici specialisti (Figura 8). Infermiere coordinatrici
per la gestione della FA possono essere molto utili a questo riguardo.
22
Figura 8.
La revisione periodica deve documentare sistematicamente
1. L'aderenza alla terapia (idealmente con l'ispezione del farmaco prescritto in blister o delle
confezioni, oltre a un'adeguato colloquio col paziente)
2. Qualsiasi evento che potrebbe segnalare tromboembolia nella circolazione cerebrale,
sistemica o polmonare
3. Eventuali eventi avversi, ma particolarmente
• eventi di sanguinamento (sanguinamenti occulti possono essere
rivelati dalla caduta dei livelli di emoglobina)
• prescrizione di altri farmaci o prodotti da banco
• prelievo di sangue per l'emoglobina, funzione renale (ed epatica)
La tabella 17 elenca la tempistica appropriata di queste valutazioni, prendendo in considerazione il
profilo del paziente. Ad esempio, la funzione renale deve essere valutata con maggiore frequenza
nei pazienti trattati con dabigatran, o in pazienti potenzialmente compromessi come gli anziani, i
pazienti fragili o in quelli in cui una condizione intercorrente può influenzare la funzione renale,
dal momento che tutti i NOAC richiedono una riduzione della dose a seconda della funzione
renale.
Anche se il protocollo RE-LY non ha specificato la riduzione della dose in pazienti con malattia
renale cronica e in pazienti con una CrCl (Clearance della Creatinina) di 30-50ml/min (a meno di un
HAS-BLED ≥ 3) la sua maggiore clearance renale rende più vulnerabili alla regressione acuta della
funzione renale.
23
Tabella 17. Checklist durante i contatti di follow-up dei pazienti con fibrillazione atriale in terapia
anticoagulante
Compliance
Intervallo
Commento
Ogni visita
•
•
•
Eventi trombo-embolici
Ogni visita
Episodi di sanguinamento
Ogni visita
•
•
•
•
Altri effetti indesiderati
Ogni visita
•
Assunzione di altri medicinali
e prodotti da banco
Ogni visita
•
•
Necessità di esami ematici?
•
•
Annuale
Ogni 6 mesi
•
•
•
•
Ogni 3 mesi
Su indicazione
•
•
istruire il paziente a portare il farmaco rimanente:
annotare e calcolare l’aderenza media
rieducare sull’importanza di orari di assunzione rigorosi
informare sugli aiuti alla compliance (special box,
applicazioni per smartphone..)
Circolazione sistemica (TIA, ictus, periferica)
Circolazione polmonare
Disturbi del sanguinamento: misure preventive possibili?
(PPi, emorroidectomia) Motivare il paziente a continuare
l’anticoagulazione con diligenza
Sanguinamenti con impatto sulla qualità di vita o con
rischio: prevenzione possibile? Necessità per la revisione
di indicazioni o dose dell’anticoagulante?
Valutare attentamente il rapporto con il NOAC: decidere
per la continuazione (e motivare), sospensione
temporanea (terapia ponte) o cambiamento del farmaco
anticoagulante
Prescrizione di farmaci, farmaci da banco
Attenzione all’intervallo di assunzione: anche l’uso
temporaneo può essere rischioso
Emoglobina, funzionalità renale ed epatica
Se funzionalità renale CrCl 30-60ml/min o assume
dabigatran e paziente >75aa o paziente fragile
Se CrCl 15-30ml/min
Se intercorrono condizioni che possono impattare sulla
funzione renale e epatica
Carta di informazione per il paziente
Carta dell’anticoagulante orale non antagonista della vitamina K
Cognome e nome:
Indirizzo:
Anticoagulante orale, dose e tempo di somministrazione, con o senza cibo:
Indicazione terapia:
Inizio terapia:
Nome e indirizzo del medico prescrittore dell’anticoagulante:
Telefono del medico prescrittore o del MMG:
24
Visite programmate
Data
Luogo
Esito
25
Farmacovigilanza
In data 11 settembre 2013, l’AIFA ha pubblicato una Nota Informativa Importante sui fattori di
rischio di sanguinamento dei nuovi anticoagulanti orali (Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto®).
Testo completo della Nota Informativa Importante
Eliquis® (apixaban), Pradaxa® (dabigatran etexilato) e Xarelto® (rivaroxaban) sono anticoagulanti
orali che hanno recentemente ricevuto l’autorizzazione per indicazioni per le quali vengono usati
da decenni gli antagonisti della vitamina K (warfarin, fenprocumone e acenocumarolo) o le eparine
a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi
medicinali non richiedono il monitoraggio di routine dell’attività anticoagulante.
Tuttavia, negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli eventi di
sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della
vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Inoltre, le
segnalazioni post-marketing indicano che non tutti i medici prescrittori sono sufficientemente
informati delle caratteristiche di questi farmaci per quanto riguarda la gestione dei rischi di
sanguinamento.
Le informazioni contenute in questa comunicazione sono state rivalutate e approvate dall’Agenzia
europea per i medicinali (EMA) e dall’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Raccomandazioni
Alla luce di quanto sopra, i medici prescrittori devono considerare il rischio individuale di
sanguinamento di ogni paziente e attenersi alla posologia, alle controindicazioni, alle avvertenze
speciali e alle precauzioni di impiego di questi prodotti. Sebbene esistano differenze nelle
controindicazioni tra i nuovi anticoagulanti orali, le controindicazioni seguenti sono comuni:
• sanguinamento attivo clinicamente significativo;
• lesioni o condizioni che comportano un rischio significativo di sanguinamento maggiore come
ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di
sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale,
spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette,
malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o
intracerebrali;
• trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF),
eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina
(fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, altri) fatta eccezione per un eventuale cambio
di terapia da o verso il farmaco o quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per
mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso.
Per informazioni sulle ulteriori controindicazioni, specifiche per ciascun farmaco, La invitiamo a
consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Eliquis®, Pradaxa® e Xarelto® .
Per ridurre al minimo il rischio di sanguinamento, è importante prestare attenzione alla posologia
raccomandata e alle avvertenze speciali e precauzioni d’impiego effettuando anche un’attenta
valutazione del rapporto rischio-beneficio in pazienti con lesioni, condizioni, procedure e/o
trattamenti (come FANS e antiaggreganti) che aumentano il rischio di sanguinamento maggiore.
Inoltre, durante il periodo di trattamento si raccomanda una sorveglianza clinica dei segni e
sintomi di sanguinamento, soprattutto in pazienti a più alto rischio di sanguinamento.
26
Occorre inoltre tenere sotto controllo la funzionalità renale. La compromissione renale può
costituire una controindicazione all’uso o un motivo per non usare questi medicinali o ridurne la
dose. La preghiamo di fare riferimento agli RCP in quanto i tre medicinali presentano differenti
raccomandazioni.
Attualmente non esistono antidoti specifici per Eliquis®, Pradaxa® o Xarelto®. Gli RCP di ciascun
prodotto includono indicazioni per la gestione di eventuali complicanze emorragiche.
Segnalazione di eventi avversi
Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare eventuali eventi avversi che ritengono
potenzialmente associati all’uso di Eliquis®, Pradaxa® o Xarelto®.
In base alla normativa vigente, i medici e gli altri operatori sanitari devono trasmettere tutte le
segnalazioni di sospette reazioni avverse associate all’utilizzo di questi medicinali, tramite
l’apposita scheda, al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o
della ASL competente per territorio.
L’AIFA coglie l’occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l’importanza della segnalazione
delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto
beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego.
Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di
Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’Operatore stesso.
La presente comunicazione viene pubblicata sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui
consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al
cittadino.
27
Conclusioni
Il warfarin è un farmaco efficace nel prevenire ictus ed embolia sistemica in pazienti affetti da FA.
Tuttavia, pur restando una valida opzione terapeutica, in molte situazioni possono essere preferiti
farmaci più moderni ed innovativi che ne migliorano il profilo di maneggevolezza e non solo.
Infatti, le caratteristiche e gli effetti innovativi dei NOAC devono essere considerati nella loro
interezza e non banalizzati al semplice fatto che il paziente non eseguirà più i controlli INR o ad
una maggiore “libertà” in termini di alimentazione. Il cambio di paradigma deve trovare
fondamento in primis sui reali vantaggi per la salute del paziente.
Per questo bisogna non dimenticare le importanti differenze farmacodinamiche e farmacocinetica
che possono guidarci nella scelta del farmaco più appropriato al singolo paziente.
Quindi, la scelta dei NOAC (apixaban-dabigatran-rivaroxaban) deve orientarsi in funzione delle
caratteristiche del paziente, del risultato atteso più significativo per il paziente stesso.
Il risultato clinico atteso non può e non deve prescindere dal beneficio clinico netto per il paziente
stesso:
• prevenzione di ictus/embolia sistemica
• riduzione del rischio di sanguinamento maggiore
• riduzione del rischio di morte da tutte le cause.
Bisogna altresì non abbassare la guardia perché anche le nuove opzioni terapeutiche presentano
limiti e rischi insiti nella natura stessa della terapia. Il paziente deve essere sempre seguito con
attenzione, monitorando periodicamente parametri funzionali importanti quali efficienza epatica,
renale, etc., nonché verificare l’adesione alla terapia stessa.
Inoltre, in osservanza delle vigenti disposizioni ministeriali in termini di eventi avversi e
nell’interesse del paziente, degli enti assistenziali, del medico prescrittore, della comunità
scientifica, siamo tutti tenuti a segnalare qualsiasi evento avverso relativo all’uso contestuale dei
nuovi NOAC.
In altre parole solo attraverso l’esperienza clinica di campo potrà essere stabilito il “il cambio del
paradigma”.
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Terapia Anticoagulante Orale FANV_lug 14

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