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Interazioni Cyp 450 con farmaci azolici e terbinafina 2. INTERAZIONI
Interazioni Cyp 450 con farmaci azolici e terbinafina 2. INTERAZIONI La più gran parte delle interazioni si verifica a livello metabolico e precisamente i farmaci azolici e la terbinafina si comportano da inibitori, mentre la griseofulvina da induttore del citocromo P450 (CYP450) (2, 15) (Tabelle 1, 2, 3, 4) . Il citocromo P450 e la glicoproteina P Com'è ben noto, quando si parla di CYP450 e delle numerose interazioni farmacologiche che lo coinvolgono, si parla di più isoforme o isoenzimi del CYP450, i quali derivano da differenti geni. A tutt'oggi sono stati identificati nei mammiferi almeno 14 famiglie di geni, anche se principalmente tre (CYP1, CYP2 e CYP3) assumono un ruolo determinante nel metabolismo dei farmaci (Fig. 1) (10). Le isoforme del CYP450, oltre ad essere largamente presenti negli epatociti, si ritrovano anche in altri tessuti, quali gli enterociti del piccolo intestino, i reni, i polmoni, il cervello. Il CYP3A4 è l'isoenzima maggiormente espresso sia a livello epatico, circa il 60%, che a livello del piccolo intestino, approssimativamente il 70% (fig. 1) (12, 15). FIG. 1 Famiglie e sottofamiglie del citocromo P450 (3) da Medscape.com/AphA/JAPhA/2000/v40.n05/jap4005) Tutti gli antifungini azolici inibiscono il CYP450, tuttavia la loro potenza varia considerevolmente nei riguardi delle differenti isoforme. Ketoconazolo ed itraconazolo sono potenti inibitori dell'isoforma CYP3A4, mentre in misura minore lo è il fluconazolo. Quest'ultimo è invece un potente inibitore dell'isoforma CYP2C9 ed in vitro (15) anche dell'isoforma CYP2C19 . Studi rivolti a chiarire il meccanismo responsabile di tale inibizione attribuiscono un ruolo determinante al legame dell'azoto presente nella struttura dei composti azolici al ferro (14) del gruppo eme presente nel CYP450 . Nulla si conosce, invece, riguardo al meccanismo della (1) terbinafina, il cui potente effetto inibitorio si esplica principalmente a livello del CYP2D6 . In questi ultimi anni, un crescente interesse viene rivolto al ruolo della glicoproteina P (gcP) (MDR1) nel ridurre la biodisponibilità dei farmaci a livello intestinale e nel modulare gli effetti sia di inibitori che di induttori (15, 16, 17) del CYP3A . La gcP è una proteina di trasporto transmembrana ATP-dipendente, presente in (13) numerosi organi tra cui, intestino, fegato, rene e cervello . A livello intestinale, essa, agendo da pompa di estrusione, è in grado di ridurre la biodisponibilità di numerosi farmaci (Figs 2a e 2b). Un aspetto abbastanza interessante, emerso da studi recenti, è l'osservazione che certe sostanze substrato del CYP3A4 sono (16, 17) anche substrato della gcP . (8) Così come il CYP3A4 anche la gcP è soggetta ad induzione ed inibizione . Poiché il CYP3A4 e la gcP sono colocalizzati nell'intestino e nel fegato e poiché è stato dimostrato che agiscono di concerto nel ridurre la biodisponibilità di alcuni farmaci, come per esempio la ciclosporina, l'intervento di tale duplice sistema potrebbe essere responsabile, almeno in parte, degli effetti inibitori che gli antifungini azolici esercitano sul (15, 17) metabolismo di altri farmaci . FIG. 2a Il citocromo P450 e la glicoproteina P nell'assorbimento intestinale dei (3) farmaci da Medscape.com/AphA/JAPhA/2000/v40.n05/jap4005) FIG. 2b Il citocromo P450 e la glicoproteina P nel metabolismo dei farmaci (3) da Medscape.com/AphA/JAPhA/2000/v40.n05/jap4005) In considerazione di tutto ciò, alcune interazioni attribuite sino ad oggi all'inibizione del CYP3A4 da parte dei derivati azolici, potrebbero anche dipendere dalla inibizione delle funzioni della gcP. Se così fosse, non è da escludere che la severità di certe manifestazioni cliniche, quali conseguenza di tali interazioni, possa (6, 15) derivare da questo stato di complementarità tra CYP3A4 e gcP . Tabella 1. Interazioni dell'Itraconazolo e del Fluconazolo Farmaco a Itraconazolo (Itr) a Antiacidi antistaminici H2, inibitori della pompa a a protonica , didanosina (os) (6, 7) Fluconazolo (Flc) Assumere Itr a fine pasto o dopo una bevanda a carattere acido (Coca Cola) o 2 a h prima del farmaco assorbimento di Itr Warfarina livelli plasmatici dell'anticoagulante e rischio di emorragia livelli plasmatici dell'anticoagulante e rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina livelli plasmatici di Itr per aumentato metabolismo di primo passaggio livelli plasmatici di fenitoina per inibizione del suo metabolismo AntidepressiviTriciclici Rifampicina,Rifabutina Suggerimenti livelli plasmatici di amitriptilina (3 casi) livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di Flc Astemizolo e Terfenadina livelli plasmatici di astemizolo e terfenadina Possibile allungamento dell'intervallo QT e rischio di torsione di punta Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Prolungamento dell'effetto sedativo ed ipnotico Busulfan livelli plasmatici di busulfan a causa della clearance ridotta Buspirone livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus livelli plasmatici dei due livelli plasmatici dei due farmaci farmaci Digossina dei livelli plasmatici di digossina a causa della ridotta clearance renale per inibizione della sua secrezione tubulare gcP mediata Fluoxetina Viene riportato un singolo caso di interazione Teofillina Estrema cautelaSi livelli plasmatici di sconsiglia la coastemizolo e terfenadina somministrazione Possibile allungamento dell'intervallo QT e rischio di torsione di punta Cautela. Si sconsiglia la cosomministrazione Attento monitoraggio dei livelli plasmatici dei due farmaci e della creatininemia livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfaniluree Alcuni casi di grave i livelli plasmatici di ipoglicemia Tolbutamide tolbutamide, glipizide e e glimepiride, essendo glibenclamide metabolizzati a livello del CYP2C9, non dovrebbero interagire con Itr Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Cisapride livelli plasmatici di cisapride per inibizione del suo metabolismo Possibile allungamento dell'intervallo QT e rischio di torsione di punta Inibitori delle proteasi livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir Statine livelli plasmatici di alcune statine (ad eccezione della pravastatina, perché poco metabolizzata) Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale Metilprednisolone Il metabolismo del metilprednisolone può risultare inibito Ossibutinina livelli plasmatici di ossibutinina Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200% per inibizione del suo metabolismo a livello dei CYP3A4 e 2C9 Contraccettivi orali Viene riportato un singolo Dopo contemporanea somministrazione di Flc con caso di fallimento dell'effetto contraccetivo etinilestradiolo e levonogestrel sono stati riportati sia che livelli plasmatici degli anticoncezionali. Il significato clinico non è noto Vincristina neurotossicità da vincristina Zidovudina La contemporanea somministrazione è controindicata livelli plasmatici di cisapride per inibizione del suo metabolismo Possibile allungamento dell'intervallo QT e rischio di torsione di punta Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil. livelli plasmatici di zidovudina perché ne viene inibita la glicuronazione a = aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo. Tale farmaco produce un innalzamento del pH gastrointestinale responsabile della ridotta biodisponibilità dell'Itr. La formulazione orale di didanosina contiene sali di alluminio e magnesio. Le interazioni attualmente note della terbinafina sono riportate nella tabella 2. Essa può interferire con il metabolismo di alcuni farmaci (caffeina, teofillina), ma può anche comportarsi da substrato dal momento che il suo metabolismo può essere modulato da altri farmaci (cimetidina, rifampicina). Tabella 2. Interazioni della Terbinafina (Trb) (7) Caffeina Trb riduce fino al 19% la clearance della caffeina (iv) Cimetidina riduce fino al 33% la clearance della Trb Ciclosporina Trb aumenta fino al 15% la clearance della ciclosporina Nortriptilina Singolo caso di tossicità da nortriptilina Rifampicina Aumenta fino al 100% la clearance della Trb Terfenadina riduce fino al 16% la clearance della Trb Teofillina La clearance orale della teofillina si riduce fino al 14% ed il T/2 aumenta fino al 24% Warfarin Viene riportato un solo caso di ridotto effetto anticoagulante del warfarin Nella successiva tabella 3 sono riportate le interazioni riscontrate sia in vitro che in vivo tra gli antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo) e la terbinafina con farmaci substrato del CYP450. L'indicazione delle differenti isoforme del CYP450 coinvolte, può risultare utile, come per esempio nel caso degli inibitori del HMG_CoA reduttasi (vedi pravastatina ed altri), allo scopo di prevedere una potenziale interazione ed eventualmente, ove possibile, di poter operare una scelta nell'ambito di una stessa classe di farmaci. Tabella 3. Farmaci substrato del citocromo P450 ed interazioni in vitro ed in vivo con gli antifungini (15) azolici e la terbinafina. (Le interazioni basate solo su case reports sono riportate in parentesi) Farmaco CYP(s) coinvolti Interazione in vitro Lieve Significativa Adinazolam 3A4 K Alfentanil 3A4 K Alofrantina 3A4 K Aloperidolo 3A4 K Alprazolam 3A4 K Amiodarone 3A4 K Amitriptilina 2C19, 3A4 K Amprenavir 3A4 K Antipirina Multiplo K Astemizolo 3A4 I Atorvastatina 3A4 Azelastina Multiplo K Brotizolam 3A4 K Budesonide 3A4 K Buspirone 3A4 Caffeina 1A2 Carbamazepina 3A4 Interazione in vivo Lieve o il cui significato clinico non è chiaro Clinicamente significativa K, F K, I (F) K K, I, F, T K I I K I K, F, T K (K) Carvedilolo 2D6 ed altri Cerivastatina 3A4 e 2C8 Chinidina 3A4 K, I Chinina 3A4 K Cisapride 3A4 K Citalopram 3A4, 2C19, 2D6 K Clomipramina 1A2, 2C19, 3A4 K Clozapina 2C19, 3A4 Ciclofosfamide 2B6 e altri Ciclosporina 3A4 Dapsone 2E1, 3A4, 2C9 K K Desipramina 2D6 K K Desametasone 3A4 Diazepam 2C19, 3A4 I Donepezil 2D6 e 3A4 K Etinilestradiolo 3A4 K Etoposide 3A4 K Felodipina 3A4 Fenitoina 2C9 Fentanyl 3A4 K Fluoxetina 2C9 K Fluvastatina 2C9 Gepirone 3A4 Irbesartan 2C9 Imipramina 2C19, 1A2 Indinavir 3A4 K Irinotecan 3A4 K Isradipide 3A4 Lidocaina 3A4 Loratadina 3A4, 2D6 Losartan 2C9 Lovastatina 3A4 Mestranolo 2C9 Metadone 3A4 Metilprednisolone 3A4 Mexiletina 2D6, 1A2 Midazolam 3A4 I K (K), I (K), (I) I F F, T K, I, F T K K, I, F, I F (I) I K a F, I I (I) I K F K F K (I) I K K K, I F I F, I K F K, I F K, I, F K, I, F Nefazodone 3A4 K Nelfinavir 3A4 ed altri Nifedipina 3A4 Nortriptilina 2D6 Pravastatina scarsamente metabolizzata Prednisolone 3A4 K Prednisone 3A4 K Propafenone 2D6 Propanololo 2D6, 1A2 Rifabutina 3A4 Rifampicina 3A4 Risperidone 2D6 Ritonavir 3A4 Ropivacaina 1A2, 3A4 Saquinavir 3A4 Simvastatina 3A4 I Sirolimus 3A4 K Sulfametossazolo 2C9 K F Tacrolimus 3A4 K F Taxolo 2C8 K Terfenadina 3A4 F Teofillina 1A2 K Tirilazad 3A4 Tolbutamide 2C9 Trazodone 3A4 Tretinoina Multiplo Triazolam 3A4 K, I, F Venlafaxina 2D6 K Verapamil 3A4, 1A2, 2C Vinblastina 3A4 Vincristina 3A Warfarin 2C9 Zidovudina 3A4 K, F Zolpidem 3A4, 2C9, 1A2 I, F Zonisamide 3A4 Zoplicone 3A4 K K (I), (F) K (F), (T) a K,F a a a (I ), F F a K , (I) a K K K, F K K K K F K, I, F K K, I F, T K, I K, F, T K K K T K, F K K, F K, F K, I, F K K (I) F K, T F, (I), (T) F K K, I, F K, I I = itraconazolo, K = ketoconazolo, F = fluconazolo, T = terbinafina. a il metabolismo dell'antifungino viene indotto dal farmaco co-somministrato. I Tabella 4. Interazioni della Griseofulvina (5, 11) Warfarin Ridotto effetto anticoagulante per induzione del metabolismo da parte della griseofulvina Contraccettivi orali Ridotto effetto contraccettivo per induzione del metabolismo da parte della griseofulvina Interazioni dell'amfotericina B Gli effetti dell'amfotericina B possono talora sommarsi a quelli di altri farmaci con il risultato di incrementare l'entità del danno a carico di determinati tessuti (rene, cuore) (Tabella 5). Tabella 5. Interazioni dell'Amfotericina B Farmaco Effetto Nitrosuree, aminoglicosidi Nefrotossicità (2) Meccanismo Danno tubulare e glomerulare Ciclosporina, tacrolimus Danno tubulare e fibrosi interstiziale Pentamidina Ridotta funzionalità renale per inibizione della diidrofolatoreduttasi renale Foscarnet Danno tubulare Suggerimenti Se non è possibile evitare la co-somministrazione, controllare attentamente la funzionalità renale ed aggiustare la posologia d-Tubocurarina Rilassamento muscolare A causa dell'ipokaliemia indotta dall'amfotericina B Zidovudina e farmaci mielotossici Anemia, trombocitopenia, leucopenia Potenziamento reciproco della tossicità midollare Evitare la contemporanea somministrazione Corticotropina, idrocortisone, diuretici (non risparmiatori di potassio) Cardiopatia da ipokaliemia Sia l'amfotericina B che i corticosteroidi possono causare deplezione di potassio Attento controllo della kaliemia Digitale rischio di aritmie L'ipokaliemia indotta dall'amfotericina B favorisce da ipokaliemia + + l'inibizione della Na K ATPasi indotta dalla digitale con aumento dell'automatismo cardiaco Farmaci che inducono rischio di torsione di punta: torsione di punta Cardioattivi (amiodarone, bepridil, sotalolo, disopiramide, chinidinaa) Non cardioattivi (astemizolo, eritromicina, alofantrina, pentamidina, terfenadina, sultopride) A causa dell'ipokaliemia indotta dall'amfotericina BL'interazione può essere particolarmente grave con la chinidina Controllo della kaliemia Evitare, se possibile, la cosomministrazione Attento controllo della kaliemia = aumento Tratto da: http://www.farmacovigilanza.org/corsi/de_sarro3/corso2.htm
