WIN 48098 (Pravadoline)

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WIN 48,098 (Pravadoline)
Nome
WIN 48,098 (Pravadoline)
O
Struttura molecolare
CH3
O
CH3
N
N
O
Formula di struttura
C23H26N2O3
Numero CAS
92623-83-1
Nome IUPAC
(4-Methoxyphenyl){2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl}methanone
Altri nomi
(4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone; WIN 48,098; WIN 48098; p-methoxyphenyl 2-methyl-1-(2-morpholinoethyl)indol-3-yl ketone
Peso molecolare
378.464 g/mol
Aspetto
Riscontrato in miscele di erbe e in una polvere marrone molto chiaro
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Di seguito si riportano alcune informazioni disponibili sul WIN 48,098:
Il WIN 48,098 è un cannabinoide sintetico del gruppo dei benzoilindoli ad attività agonista sui recettori
cannabinoidi.
EMCDDA, EDND, WIN 48,098 /Pravadoline. 2013.
Nelle schede informative fornite da un rivenditore del prodotto, Pravadoline risulta solubile a circa 0,15 mg/mL
in etanolo e a circa 5 mg/mL in DMF e in DMSO. Vengono inoltre riportate lunghezze d’onda di assorbimento
UV/Vis pari a 219, 272 e 322 nm. Si raccomanda di non conservare soluzioni acquose del prodotto per più di
un giorno. Nella scheda di sicurezza del prodotto disponibile presso il sito del fornitore viene riportato che il
materiale potrebbe essere nocivo per inalazione ingestione o assorbimento cutaneo e che potrebbe causare
irritazione degli occhi, della pelle o del sistema respiratorio.
https://www.caymanchem.com/app/template/Product.vm/catalog/10006973/promo/emolecules;
https://www.caymanchem.com/pdfs/10006973.pdf; https://www.caymanchem.com/msdss/10006973m.pdf
Farmacologia e Tossicologia
Il WIN 48,098 è un benzoilindolo studiato negli anni novanta tra nuove molecole ad azione antiinfiammatoria
(inibitori delle cicloossigenasi). Nello specifico il WIN 48,098 ha mostrato in vitro ed in vivo, inibizione della
sintesi delle prostaglandine (nel cervello di ratto, in vitro con IC50, 4.9 microM e ex vivo con ED50, 20 mg/
kg p.o.) con conseguente effetto analgesico tipico della classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei. I
risultati sperimentali hanno anche dimostrato che la molecola è in grado di inibire la contrazione dei vasi
deferenti dei ratti dopo stimolazione elettrica e di produrre effetti farmacologici tipici degli agonisti dei
recettori cannabinoidi.
a) Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology of
pravadoline: a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther. 1990 Nov;255(2):511-22.
b) Ward SJ, Mastriani D, Casiano F, Arnold R. Pravadoline: profile in isolated tissue preparations. J Pharmacol Exp Ther. 1990 Dec;255(3):1230-9.
c) Bell MR, D’Ambra TE, Kumar V, Eissenstat MA, Herrmann JL Jr, Wetzel JR, Rosi D, Philion RE, Daum SJ, Hlasta DJ, et al. Antinociceptive
(aminoalkyl)indoles. J Med Chem. 1991 Mar;34(3):1099-110.
L’affinità del WIN 48,098 per il recettore CB1 è pari ad una Ki = 2511±177 nM; l’attività in vivo è stata misurata
su modelli animali, in termini di soppressione dell’attività spontanea (SA) e della temperatura rettale (TR),
quest’ultima, espressa come differenza di temperatura prima e dopo la somministrazione del cannabinoide;
l’ED50 era >20 micromoli/Kg in entrambi gli esperimenti.
Huffman JW, Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relathionships and Receptor Interactions, P.H. Reggio (ed.), The
Cannabinoid Receptors, The Receptors, DOI 10.1007/978-1-59745-503-9_3 (2009).
In uno studio su modello animale viene riportata tossicità renale dopo singola somministrazione di pravadolina
- sale maleato (WIN 98,098-6): tale effetto è stato ascritto all’acido maleico usato per salificare la molecola.
Everett RM, Descotes G, Rollin M, Greener Y, Bradford JC, Benziger DP, Ward SJ. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN 48098-6) in dogs:
evidence of maleic acidinduced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol. 1993 Jul;21(1):59-65.
Effetti
Il WIN 48,098 è una molecola studiata per l’effetto analgesico.
Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology of pravadoline:
a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther. 1990 Nov;255(2):511-22.
Metabolismo
Non sono disponibili informazioni sul metabolismo della molecola WIN 48,098.
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Caratterizzazione analitica
Di seguito viene riportato lo spettro di massa (ES-MS) della molecola WIN 48,098 fornito dal Punto Focale
Tedesco:
Di seguito viene riportato lo spettro 1H-NMR della molecola WIN 48,098 fornito dal Punto Focale Tedesco:
Fonte: Punto Focale Tedesco
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Di seguito si riporta lo spettro di massa fornito dal Punto Focale Polacco per la molecola WIN 48,098
identificata in campioni di miscele di erbe. La struttura era stata confermata tramite 1H- e 13C-NMR (dati non
disponibili):
Fonte: Punto Focale Polacco.
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Caratterizzazione del WIN 48,098 riscontrato in un reperto proveniente da un sequestro effettuata dai
laboratori del Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma in collaborazione con l’Agenzia
delle Dogane - laboratorio chimico di Napoli. Gli spettri NMR e di massa all’Orbitrap sono stati ottenuti con
la collaborazione di Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Cromatogramma e spettro di massa ottenuti in GC-MS per la molecola WIN 48,098:
Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
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Caratterizzazione NMR per la molecola WIN 48,098:
Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
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Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
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Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
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Commenti
• Le correlazioni COSY e TOCSY individuano senza dubbi i diversi frammenti.
• Le correlazioni TOCSY e HMBC individuano senza dubbi l’anello col metossile ed il C=O in posizione
para ed i relativi C quaternari.
• La HMBC mostra la correlazione fra il carbossile ed il metile a 2.62. Questa è l’unica correlazione che
connette i due sistemi aromatici.
• La HMBC mostra le correlazioni fra il metile a 2.62 e i tre C quaternari che rimangono da assegnare.
Questi carboni quaternari correlano con i protoni dell’anello roto-sostituito per cui almeno due du essi
appartengono a tale anello. Le correlazioni non consentono di assegnare con certezza la posizione dei
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tre C quaternari ma i relativi chemical shift sono parecchio diversi e l’analisi dello spettro simulato
consente di assegnare tali carboni
• L’assegnazione del C13, consente di assegnare H14 la cui identificazione è in accordo con le
correlazioni osservate fra H14 e H7 e H8.
• La correlazione HMBC fra C3 e H7 consente di connettere i due sistemi 7-8 con 3-2.
• I chemical shift sono in accordo con le assegnazioni date sulla base delle correlazioni osservate.
Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
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Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.
Informazioni da Internet
La molecola risulta acquistabile presso il sito https://www.get-rc.to/index.php?page=shop.product_
details&flypage=flypage_new.tpl&product_id=164&category_id=23&option=com_virtuemart&Itemid=1
(ultimo accesso 21 agosto 2013).
Stato legale
In Italia la molecola WIN 48,098/Pravadoline risulta inclusa nella Tabella I del D.P.R. 309/90 e s.m.i. in quanto
analogo strutturale derivante dal 3-benzoilindolo.
Decreto 29 dicembre 2011 (12A00013) (G.U. Serie Generale n. 3 del 4 gennaio 2012).
La molecola risulta essere posta sotto controllo in Belgio, Irlanda, Lussemburgo, Portogallo, Turchia. Non
risulta essere posta sotto controllo in Lituania.
EMCDDA, EDND, WIN 48,098 / Pravadoline. 2013.
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Immagini dei prodotti in cui è stata identificata la molecola
Figura 1: Polvere beige contenente il cannabinoide sintetico WIN 48098 (Fonte: Raggruppamento Carabinieri Investigazioni Scientifiche, Reparto
Investigazioni Scientifiche di Parma) (Prot. EWS 208/12 del 30/01/2012).
Fonti e database consultati
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EMCDDA, EDND, WIN 48,098 / Pravadoline. 2013.
Pub Med datadase.
https://www.caymanchem.com/app/template/Product.vm/catalog/10006973/promo/emolecules
https://www.caymanchem.com/pdfs/10006973.pdf
https://www.caymanchem.com/msdss/10006973m.pdf
Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology
of pravadoline: a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther. 1990 Nov;255(2):511-22.
Ward SJ, Mastriani D, Casiano F, Arnold R. Pravadoline: profile in isolated tissue preparations. J Pharmacol Exp Ther. 1990
Dec;255(3):1230-9.
Bell MR, D’Ambra TE, Kumar V, Eissenstat MA, Herrmann JL Jr, Wetzel JR, Rosi D, Philion RE, Daum SJ, Hlasta DJ, et al.
Antinociceptive (aminoalkyl)indoles. J Med Chem. 1991 Mar;34(3):1099-110.
Huffman JW, Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relathionships and Receptor Interactions, P.H.
Reggio (ed.), The Cannabinoid Receptors, The Receptors, DOI 10.1007/978-1-59745-503-9_3 (2009).
Everett RM, Descotes G, Rollin M, Greener Y, Bradford JC, Benziger DP, Ward SJ. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN
48098-6) in dogs: evidence of maleic acidinduced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol. 1993 Jul;21(1):59-65.
Punto Focale Tedesco.
Punto Focale Polacco.
Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - laboratorio chimico di Napoli.
Decreto 29 dicembre 2011 (12A00013) (G.U. Serie Generale n. 3 del 4 gennaio 2012).