ViREmiA undEtEctAbLE, nuOVE pROspEttiVE di - Cure

Articolo Originale/Original Article
Managing Women Living with hiv in Italy, 29 settembre 2015
Viremia undetectable, Undetectable viraemia,
Nuove prospettive di
New prospects of
genitorialità
parenthood
Marina Malena
dirigente di i livello - centro di medicina comunitaria azienda ulss 20 – verona
[email protected]
Riassunto
Abstract
Fino alla metà degli anni novanta, prima della introduzione della HAART, sussisteva una breve aspettativa di vita dei pazienti
con infezione da HIV/AIDS.
Alle coppie, laddove uno od entrambi i partner erano HIV-positivi, si sconsigliava la gravidanza.
Con l’avvento della terapia antiretrovirale e alla luce di nuovi studi si è avviato un cambiamento di tendenza con la possibilità di
offrire assistenza riproduttiva anche alle coppie siero discordanti.
Until the mid-nineties, before the introduction of HAART, the
life expectancy of patients with HIV/AIDS was short.
Pregnancy was advised against for couples where one or both
partners were HIV-positive.
With the advent of antiretroviral therapy and in light of new
studies, a change of trend has begun, with the possibility of
offering reproductive assistance to serodiscordant couples as
well.
Parole chiave: hiv, hiv-positive couples, haart, reproduction
Key words: HIV, HIV-positive couples, HAART, reproduction
PREMESSE
Fino al 1996 a causa della breve aspettativa di vita dei pazienti
con infezione da HIV/AIDS, alle coppie, laddove uno od entrambi i partner erano HIV-positivi, si sconsigliava la gravidanza. Le
coppie con un partner infetto avevano un alto rischio di infettare
il partner sano e le donne HIV-positive di infettare i figli durante
la gravidanza o il parto. Conseguentemente a queste coppie si
consigliava l’uso del condom.
Però Semprini (Milano) aveva aperto una nuova speranza nelle
coppie siero discordanti, in quanto per ridurre il rischio di trasmissione sessuale, durante i tentativi di concepimento, iniziò già
nel 1987 a proporre l’inseminazione intrauterina (IUI) alle donne
HIV-negative con il seme “lavato” dei loro partner HIV-positivi.
Per oltre un decennio Semprini rimase l’unico clinico a fornire
assistenza riproduttiva a queste coppie ricevendo molte critiche
dai colleghi del momento.
Nel 1996 l’introduzione della HAART condusse ad un drammatico aumento dell’aspettativa di vita AIDS- free e della qualità
della vita delle persone HIV-positive. Conseguentemente venne riconsiderata la riproduzione e l’assistenza riproduttiva per
queste coppie. Da allora il “metodo Semprini” è stato adottato e riesaminato da molti gruppi a livello europeo. Allo stesso
modo anche il nostro gruppo multidisciplinare iniziò nel 2002 a
proporre l’assistenza riproduttiva mediante lo sperm washing e
l’IUI nelle coppie siero discordanti con maschio HIV-positivo e
partner femminile HIV- negativa .
INTRODUCTION
Up until 1996, as a result of the short life expectancy of
patients with HIV/AIDS, pregnancy was discouraged for
couples where one or both partners were HIV-positive. For
couples with one infected partner, the risk of infection was
high for the healthy partner and for HIV-positive women to
infect their children during pregnancy or childbirth. As a
consequence these couples were advised to use condoms.
However Semprini (Milan) had opened up new hope to serodiscordant couples, inasmuch to reduce the risk of sexual
transmission during conception attempts, in 1987 he began
to propose intrauterine insemination (IUI) to HIV-negative
women with their HIV-positive partner’s “washed” semen.
For over a decade Semprini was the only clinician to provide
reproductive assistance to these couples while receiving a
much criticism from his contemporaries.
The introduction of HAART in 1996 led to a dramatic increase in the expectancy of an AIDS- free life and in the
quality of life of people with HIV. Consequently reproduction and reproductive assistance for these couples was
reconsidered. Since then the “Semprini method” has been
adopted and reviewed by many groups throughout Europe.
Likewise our multidisciplinary group started in 2002 to offer
reproductive assistance through sperm washing and IUI in
serodiscordant couples with a HIV-positive male and a HIVnegative female partner.
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LA NOSTRA ESPERIENZA
Dati e caratteristiche delle coppie osservate nel primo periodo di attività.
Da gennaio 2002 ad ottobre 2009, 150 coppie sierodiscordanti
sono state inserite nel progetto di Procreazione Assistita Sicura
(PAS). Le coppie venivano sottoposte, dopo una valutazione psicosociale ai fini di una genitorialità responsabile, ad uno studio
di fertilità, condotto su entrambi i partner. Successivamente si
procedeva a raccolta e lavaggio del seme e alla determinazione
della “virospermia” su una aliquota del campione, che in attesa
di risposta della determinazione dell’HIV-RNA quantitativo, veniva utilizzato fresco o congelato. La partner femminile veniva
quindi sottoposta a stimolazione ovarica e successiva induzione dell’ovulazione e quindi ad inseminazione intrauterina con il
concentrato di spermatozoi scongelati del proprio partner.
Nelle nostre coppie l’86% dei soggetti di sesso maschile aveva fatto
uso di sostanze stupefacenti e.v. come fattore di rischio per l’acquisizione dell’infezione ed il 70% erano coinfetti per HCV. Anche
nelle partner femminili nel 15% dei casi si segnalava una storia di
abuso di sostanze e di sieropositività per HCV. Per quanto riguarda
le caratteristiche socio-culturali il 75% delle donne rispetto al 16%
dei maschi possedeva un diploma di scuola media superiore o una
laurea. Queste coppie tipicamente conducevano una relazione stabile, avevano un impiego fisso ed un livello socio-economico medioalto. Si è osservato un drop out del 18% dopo il primo colloquio.
Nel 50% dei casi circa le coppie necessitavano dell’applicazione di
tecniche di riproduzione di livello superiore (FIVET/ICSI + ET) per
infertilità di uno od entrambi i partner. Negli ultimi anni relativamente al periodo di osservazione descritto si è osservato un incremento delle coppie straniere per lo più africane.
OUR EXPERIENCE
Data and characteristics of the pairs observed in the first
period of activity.
From January 2002 to October 2009, 150 serodiscordant couples were included in the project by Procreazione Assistita Sicura (PAS) (Safe Assisted Reproduction).
Couples were submitted after a psychosocial assessment with
the purpose of responsible parenthood and a fertility study, conducted on both partners. Successively we proceeded to collect
and wash the sperm and to determine the “virospermia” on a
portion of the sample, which pending the response of the determination of quantitative HIV-RNA, was used fresh or frozen.
The female partner was then subjected to ovarian stimulation
and subsequent ovulation induction and afterwards intrauterine
insemination with their partner’s thawed sperm concentrate.
In our couples, 86% of males had used intravenous drugs as
a risk factor for acquiring the infection and 70% were co-infected by HCV. Even in female partners there was a reported a
history of substance abuse and seropositivity for HCV in 15%
of cases.
As for the socio-cultural characteristics, 75% of women compared with 16% of males had a high school diploma or a degree. These couples typically conducted a stable relationship,
had a steady job and a medium-high socio-economic level.
There was an 18% drop out after the first interview. In 50%
of cases the pairs required the application of a higher level of
reproduction techniques (IVF/ICSI + ET) for the infertility of
one or both partners. In the latter years relative to the period
of observation described, an increase of foreign couples, who
were African for the most part, was observed.
Risultati
Sono stati effettuati 138 cicli di IUI in 49 donne (96 con seme fresco e 42 con seme congelato). Sono nati 22 bambini, si sono verificate 4 interruzioni di gravidanza. Il tasso di gravidanza per ciclo di
IUI è risultato essere del 15,9%, mentre il tasso di gravidanza per
coppia del 44,8% Queste percentuali sono sovrapponibili a quelle
ottenute in altre 5 casistiche segnalate in letteratura (Semprini et
al., 1992; Marina (A) et al., 1998; Bujan (A) et al., 2004; GillingSmith et al., 2000; Weigel et al., 2001). I dati che riportano questi
studi mostrano tassi di gravidanza dopo IUI variabili dal 14,8 al
30,6% per ciclo o dal 31,3% al 66,1% per coppia.
Results
138 cycles of IUI were carried out in 49 women (96 with fresh
semen and 42 with frozen semen). 22 children were born and
there were four abortions. The pregnancy rate per cycle of IUI
was found to be 15.9%, while the pregnancy rate per couple
was 44.8% These percentages are similar to those obtained in
five other case studies reported in the literature (Semprini et al.,
1992; Marina (A) et al., 1998; Bujan (A) et al., 2004; GillingSmith et al., 2000; Weigel et al., 2001). The data related by
these studies show pregnancy rates after IUI variable from 14.8
to 30.6% per cycle or from 31.3% to 66.1% per couple.
Le caratteristiche e le sfide della nostra attività oggi .
Dopo il 2009 abbiamo cominciato ad offrire assistenza riproduttiva anche alle coppie siero discordanti con partner femminile sieropositiva e sieroconcordanti in accordo con le correnti linee guida.
Successivamente, grazie anche al supporto dei progressi scientifici nell’ambito della prevenzione dell’infezione, negli anni più
recenti abbiamo iniziato ad assistere le coppie che optano per un
concepimento naturale. Il concepimento spontaneo nella real life
The characteristics and challenges of our activity today.
After 2009 we also began offering reproductive assistance to
serodiscordant couples with a female partner who is seropositive and seroconcordant in accordance with the current guidelines. Subsequently, thanks to the support of scientific advances
in the field of infection prevention, in recent years we have
begun to assist couples who opt for natural conception. Spontaneous conception in real life has a very low risk, although it
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possiede un rischio molto basso, sebbene sconosciuto, di trasmissione nelle coppie dove la viremia del partner maschile sia undetectable grazie all’utilizzo delle terapie antiretrovirali. Abbiamo
pensato quindi di incoraggiare le coppie a scegliere una alternativa
più sicura nel rispetto della loro scelta riproduttiva, offrendo il
metodo del “concepimento naturale guidato” che consiste nella
combinazione di una Pre-exposure profilassi (PrEP) alla donna,
con rapporti mirati esclusivamente nel periodo ovulatorio, dopo
aver escluso infezioni genitali e dopo aver effettuato uno studio
di fertilità in entrambi i partner. E’ richiesta inoltre una viral load
nel partner HIV-positivo indeterminabile stabilmente da almeno 6
mesi. In questo modo si riduce ulteriormente il rischio residuo di
trasmissione durante i tentativi di concepimento spontaneo. Dopo
6 tentativi senza successo la coppia viene rivalutata.
E’ ARRIVATO IL MOMENTO DEL CONCEPIMENTO NATURALE NELL’EPOCA DELLA SOPPRESSIONE VIROLOGICA COMPLETA?
Una serie di studi (2-8) hanno gettato le basi per un cambiamento
di tendenza, dalla riproduzione assistita alla riproduzione naturale,
che si è consolidato successivamente dopo i risultati dello studio
di Cohen del 2011 (1), pietra miliare nell’ambito della conoscenza
sulla prevenzione dell’infezione, inducendo una trasformazione
nell’atteggiamento dei clinici, sulla base di questi risultati.
La HAART ha determinato la svolta della storia naturale dell’infezione da HIV e la viral load (VL) è stata il fattore chiave
implicato nella trasmissione dell’infezione (Castilla et al., 2005;
Del Romero, Castilla, Hernando, Rodriguez, &Garcia, 2010;
Melo et al., 2008; Quinn et al., 2000)
Nel 2008 la “Swiss Federal Commission for HIV/AIDS” dichiarò : ‘‘an HIV infected individual without an additional sexually
transmitted disease and on antiretroviral therapy with completely suppressed viraemia is sexually non infectious” (Vernazza,
Hirschel, Bernasconi, & Flepp, 2008)
Il concetto di “treatment as prevention” (TASp) si sta sempre più
diffondendo, grazie allo studio di Cohen ma non solo, con diminuzione dell’incidenza di HIV direttamente proporzionale alla
copertura della HAART e l’efficienza della PrEp è stata ormai
confermata in numerosi trial randomizzati.
Vernazza per primo presentò nel 2007 i dati su 21 donne in preexposure prophylaxis con tenofovir al momento dei tentativi di
concepimento: 15 su 21 (71%) rimasero gravide (con un numero
massimo di 10 tentativi per coppia). Tale coorte, recentemente
aggiornata con 46 donne (Vernazza et al., 2011), non ha documentato infezioni in 12 mesi di PreP ed il 75% dei casi ha raggiunto la
gravidanza in 12 mesi. Peraltro anche i dati di Barreiro pubblicati
su Human Reprod nel 2007 erano giunti alla stessa conclusione di
mancanza di infezione in 62 coppie siero discordanti osservate con
partner in ART e VL <500 copie HIV-RNA/ml.
Sono 40.000.000 le persone infette, 15.000.000 delle quali in HAART, con 2.000.000 di nuove infezioni/anno/nel mondo. Negli
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is unknown, of transmission in couples where the viraemia of
the male partner is undetectable thanks to the use of antiretroviral therapies. We thought then to encourage couples to choose
a safer alternative while respecting their reproductive choice,
offering the method of “natural guided conception” which is
the combination of a Pre-exposure prophylaxis (PrEP) to the
woman, with relations aimed exclusively during the ovulatory
period, after excluding genital infections and after making a
study of fertility in both partners. A consistently undetectable
viral load from at least 6 months is also required in the HIVpositive partners. This will further reduce the residual risk of
transmission during spontaneous conception attempts. After six
unsuccessful attempts the couple is reassessed.
HAS THE TIME ARRIVED FOR NATURAL CONCEPTION
IN THE AGE OF COMPLETE VIROLOGICAL SUPPRESSION?
A series of studies (2-8) laid the foundations for a change in
trend, from assisted reproduction to natural reproduction,
which were then consolidated after the results of the study by
Cohen in 2011 (1), a milestone in the field of knowledge on
infection prevention, inspiring a transformation in the attitude
of clinicians, based on these results.
HAART has determined the turning point in the natural history
of HIV infection and the viral load (VL) has been the key factor
involved in the transmission of infection (Castilla et al., 2005;
Del Romero Castilla, Hernando Rodriguez, & Garcia, 2010;
Melo et al., 2008; Quinn et al., 2000)
In 2008, the “Swiss Federal Commission for HIV/AIDS,”
declared: ‘’an HIV infected individual without an additional sexually transmitted disease and on antiretroviral
therapy with completely suppressed viraemia is not sexually
infectious”(Vernazza, Hirschel, Bernasconi & Flepp, 2008)
The concept of “treatment as prevention”(TasP) is becoming
increasingly widespread, thanks to Cohen’s study among others, with a decrease in the incidence of HIV being directly proportional to the HAART coverage and the efficiency of PrEP
which has by now been confirmed in a number of randomised
trials.
In 2007 Vernazza first introduced data on 21 women in Preexposure prophylaxis with tenofovir during the conception attempts: 15 in 21 (71%) remained pregnant (with a maximum of
10 attempts per couple). This cohort, recently updated with 46
women (Vernazza et al., 2011), has not documented infections
in 12 months of PrEP and 75% of the cases achieved pregnancy
within 12 months. However, the data from Barreiro published
in Human Reprod in 2007 had come to the same conclusion in
the absence of infection in 62 serodiscordant couples observed
with partners in ART and VL <500 copies HIV-RNA/ml.
40 million people are infected, 15 million of them on HAART,
with 2,000,000 new infections/year/in the world. In the United
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Articolo Originale/Original Article
Stati Uniti sono circa 140.000 le coppie sierodiscordanti, la metà di
queste desidera concepire. Dal 1990 e fino a poco tempo fa i CDC
raccomandavano nelle coppie discordanti con maschio HIV+ la
FIVET o la ICSI+ET a causa di un caso di sieroconversione avvenuto dopo sperm washing e l’inseminazione intrauterina (SW e
IUI) avvenuto appunto nel 1990. In Italia invece la tecnica di SW
+IUI, ideata da Semprini è stata applicata fin dal 1987 e in gran
parte d’ Europa tale tecnica è diventata la routine.
Le recenti linee guida dei CDC per la prima volta hanno raccomandato la PreP come una tra le diverse opzioni di concepimento sicuro per le coppie sierodiscordanti sebbene sia una
raccomandazione basata su opinione di esperti e non su analisi
specifiche in questa popolazione.
Inoltre sempre i CDC, tenendo presente che il desiderio di concepire può superare la paura di trasmissione, raccomandano
un counseling riproduttivo non coercitivo ma supportivo delle
decisioni del paziente, avendo osservato che spesso non viene
effettuato fino al momento del concepimento. Lo studio di S.
Finocchario-Kessler infatti del 2010 documentò che su 181 donne solo il 31% aveva ricevuto un counseling riproduttivo e la
maggior parte di queste aveva chiesto specificamente di poterne
parlare al proprio medico (9).
Quindi quali opzioni adottare allo stato attuale per una procreazione sicura ?
Nella coppia discordante la ART riduce la viral load del partner
positivo e quindi l’infettività e la PrEP evita una potenziale infezione del partner negativo.
Quindi la terapia antiretrovirale può essere considerata una opzione aggiuntiva nella prevenzione, visto che ormai numerosi
studi ne hanno dimostrato l’efficacia, quando vengono osservate
determinate condizioni, come l’aderenza, l’assenza di infezioni
del tratto genitale di entrambi i partner, l’assunzione mirata al
periodo periconcezionale e i rapporti mirati al periodo ovulatorio oltre alla protezione dei rapporti al di fuori dei tentativi di
concepimento (10).
Le Linee Guida francesi sulle strategie riproduttive nelle coppie sirodiscordanti sono state aggiornate nel settembre 2013 ma
gli esperti continuano a raccomandare PMA e IUI, sebbene ammettano che si possa proporre il TASp come strategia alternativa
se la coppia è fertile, non ha infezioni genitali o altre MTS e la
VL è stabilmente undetectable nel partner HIV +. Si afferma
inoltre che le coppie dovrebbero limitare i rapporti ai giorni fertili. Al contrario la PreP non è raccomandata per la mancanza di
studi su vasta scala.
Lo studio di G.Mabileau (HIV – serodiscordant couples desiring a child: “treatment as prevention”, preexposure prophylaxis, or medically assisted procreation? pubblicato sull’American
Journal of Obstetrics and Gynecology) di settembre 2015, ci
offre una accurata analisi su: rischio residuo di trasmissione di
HIV-1, costo e rapporto costo/efficacia delle diverse strategie di
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States there are approximately 140,000 serodiscordant couples,
half of which wish to conceive. From 1990 and until recently,
the CDC recommended IVF or ICSI+ET to discordant couples
with a male HIV+ partner, due to a case of seroconversion
which occurred after sperm washing and intrauterine insemination (SW and IUI), occurring precisely in 1990. In Italy, however the technique of SW + IUI, conceived by Semprini has
been applied since 1987 and this technique has become routine
in much of Europe.
For the first time, the recent CDC guidelines recommended
PrEP as one among several options of safe conception for serodiscordant couples, although it is a recommendation based on
expert opinion and not on specific analyses within this population.
Keeping in mind that the desire to conceive can overcome the
fear of transmission, the CDC also recommends reproductive
counselling which is not coercive but supportive of the decisions of the patient, having observed that it is often not carried
out until the moment of conception. The study by S. Finocchario-Kessler in 2010 in fact, documented that in over 181
women, only 31% had received reproductive counselling and
most of these women had specifically asked to discuss it with
their doctor (9).
So what options should be adopted at present
for safe procreation?
In discordant couples ART reduces the viral load of the positive
partner and therefore infectivity and PrEP avoids a potential
infection of the negative partners.
Therefore, antiretroviral therapy may be considered an additional option in the prevention, now that numerous studies have
demonstrated its efficacy, when observed under certain conditions, such as adherence, the absence of genital tract infections
of both partners, the assumption aimed at the periconceptional
period and sexual relations targeted during ovulatory periods in
addition to the use of protection during intercourse outside of
the conception attempts (10).
The French Guidelines on reproductive strategies in serodiscordant couples were updated in September 2013 but experts
continue to recommend MAP and IUI, whilst they admit that
they can propose TasP as an alternative strategy if the couple
is fertile, has no genital infections or other STDs and the VL
is consistently undetectable in the HIV+ partner. It also states
that couples should restrict their relations to fertile days. On
the other hand PrEP is not recommended due to the lack of
large-scale studies.
G. Mabileau’s study (HIV - serodiscordant couples desiring
a child: “treatment as prevention”, preexposure prophylaxis,
or medically assisted procreation? published in the American
Journal of Obstetrics and Gynecology) in September 2015, pro-
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Articolo Originale/Original Article
riproduzione nelle coppie sierodiscordanti a seconda delle varie
opzioni adottate all’interno della coppia (le coppie sono fertili
con maschio HIV + in HAART e VL <50 copie/ml e partner
femminile HIV-neg ):
• Rapporti sessuali non protetti
TASp del partner positivo)
(quindi esclusivamente
• TASp del partner HIV+ e rapporti limitati ai giorni fertili
• TASp con Prep della partner non infetta (TDF/FTC)
• TASp + PreP limitata ai giorni fertili
• PMA (procreazione medicalmente assistita)
Disegno dello studio: l’analisi è basata su un modello di costo
efficacia effettuato dalla prospettiva della società francese. I parametri di riferimento derivano dalla letteratura internazionale:
85% di probabilità di nati vivi con le diverse strategie; 0,0083%/
mese il rischio di trasmissione HIV con rapporti vaginali non
protetti, 1% rischio MTCT, e 4,4% il rischio di difetti alla nascita
correlati alla HAART quando la madre si infetta al concepimento. I rapporti nei giorni fertili e la PreP si stimava diminuissero
il rischio di trasmissione di HIV del 80% e 67% rispettivamente
e del 93% per la PreP limitata ai giorni fertili.
I risultati hanno evidenziato che :
• Il rischio di trasmiss. è più alto con il TASp e più basso
con la PMA (rispettivamente 5,4 e 0 donne HIV infette/10000 gravidanze).
•
I rapporti nei giorni fertili sono più efficaci della PreP
(0,9 vs 1,8) e si associano a costi inferiori. La PreP limitata nei giorni fertili è più efficace dei rapporti nei
giorni fertili (0,3 vs 0,9) con un rapporto costo/effiicacia
di 1.130.000€ /anno vita salvato. Il rapp costo/efficacia della PMA comparato alla PreP nei giorni fertili è
3.600.000€/anno vita salvato.
Conclusioni:
• i rapporti limitati ai giorni fertili si associano a basso
rischio di trasmissione nel partner HIV neg ini coppie
fertili con infezione controllata nell’altro partner.
• Il rischio è più basso con la PreP limitata nei giorni fertili
o la PMA, ma queste strategie sono associate a rapporti
costo/efficacia sfavorevoli con i costi correnti
Per la maggior parte delle coppie sierodiscordanti lo SW+ IUI
come opzione realistica e sicura di concepimento è precluso da
barriere finanziarie e logistiche. L’uso della PrEP periconcezionale come aggiunta alla HAART soppressiva per il partner
maschile HIV+, può essere l’intervento ideale per tali coppie
impossibilitate ad accedere o che non desiderino sottoporsi a
tecniche costose ed invasive . Sebbene siano necessari ulteriori
studi osservazionali nel mondo reale per stabilire sia le attitudini
verso l‘uso della PrEP tra i clinici e i pazienti, sia le barriere e
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vides us with an accurate analysis on the residual risk of the
transmission of HIV-1, the cost and cost/effectiveness of the
different reproduction strategies in serodiscordant couples depending on the various options adopted by the couple (couples
are fertile with with HIV+ male on HAART and VL <50 copies/ml and the female partner is HIV-neg):
•
Unprotected intercourse (thus exclusively TasP of the
positive partner)
TasP of the HIV+ partner and relations limited to fertile days
•
TasP with PrEP of the uninfected partner (TDF/FTC)
•
TasP + PrEP limited to the fertile days
•
MAP (medically assisted procreation)
•
Study design: the analysis is based on a cost effectiveness
model carried out from the perspective of the French company.
The benchmarks are derived from international literature: 85%
chance of live births with the different strategies; 0.0083%/
month risk of HIV transmission by unprotected vaginal intercourse, 1% MTCT risk and 4.4% risk of birth defects related
to HAART when the mother becomes infected at conception.
Intercourse during the fertile days and the PrEP was estimated
to decrease the risk of HIV transmission by 80% and 67% respectively and 93% for PrEP limited to the fertile days.
The results underlined that :
• The risk of transmission is higher with TasP and lower
with MAP (respectively 5.4 and 0 HIV infected women/10,000 pregnancies).
•
PrEP is most effective for intercourse during the fertile
days (0.9 vs 1.8) and is associated with lower costs.
Limited PrEP during the fertile days is more effective
than intercourse during the fertile days (0.3 vs 0.9),
with a cost/efficiency of € 1,130,000/year of life saved.
The cost/effectiveness correlation of MAP compared to
PrEP during the fertile days is € 3.6 million/year of
life saved.
Conclusions:
• intercourse limited to the fertile days is associated
with a low risk of HIV transmission to negative partners in fertile couples with controlled infection in the
other partner.
• The risk is lower with limited PrEP during fertile days
or MAP, but these strategies are associated with an unfavourable cost/effectiveness with current costs.
For the majority of serodiscordant couples, SW + IUI as a realistic
and safe conception option is precluded by financial and logistical barriers. The use of periconceptional PrEP as an addition to the
suppressive HAART for the HIV+ male partner, can be the ideal
intervention for those couples who lack access or who do not wish
85
Articolo Originale/Original Article
le facilitazioni alla aderenza alla PrEP, la PrEP periconcezionale
appare fattibile e accettabile. Inoltre l’uso di TDF/FTC in gravidanza è sicuro e altrettanto l’esposizione nel primo trimestre,
del prodotto del concepimento, come documentato nel Registro
Internazionale dell’uso di farmaci antiretrovirali in gravidanza.
E’ pertanto utile rendere consapevoli e partecipi le coppie in merito alla fisiologia della fertilità ed accompagnarle nella conoscenza dei vari metodi per stabilire con maggiore consapevolezza il timing dell’ovulazione in modo da procedere accuratamente
alla selezione dei giorni fertili in cui limitare i rapporti non protetti ai fini del concepimento.
Recentemente è stata pubblicata una review su Journal of the International AIDS Society che ha esaminato iI vari metodi disponibili per la conoscenza dei giorni fertili ed ha proposto un algoritmo [figura 1] per questa valutazione che tiene in considerazione
accuratezza e costi. Nello stesso tempo la review propone una
sintesi relativa allo studio di fertilità applicabile a queste coppie,
scaturita dall’esame della letteratura esistente [figura 2] (11).
to undergo costly and invasive techniques. Although further observational real world studies are required to determine both the attitudes towards the use of PrEP among clinicians and patients, and the
barriers and the facilities to adherence to PrEP, for periconceptional
PrEP to appear feasible and acceptable. Moreover, the use of TDF/
FTC in pregnancy is safe and equally the exposure to the product of
conception in the first trimester, as documented in the International
Registry for the use of antiretroviral drugs during pregnancy.
It is therefore useful to make couples aware and for them to participate in the physiology of fertility and guide them in learning about
the various ways to determine, with greater awareness, the timing
of ovulation in order to proceed carefully in the selection of fertile
days in which to limit unprotected intercourse for the purposes of
conception.
Recently a review was published in the Journal of the International
AIDS Society that examined the various methods available for the
awareness of the fertile days and proposed an algorithm [figure 1]
for this assessment which takes into account accuracy and costs. At
algorithm based on the awareness of fertile days
FIGURA / FIGURE 1
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Articolo Originale/Original Article
evaluation of fertility for discordant couples
FIGURA / FIGURE 2
Una review sistematica e metanalisi del 2013 (12) sulla infettività dell’infezione da HIV nella coppia eterosessuale, analizzando
51 studi, in 9 dei quali era possibile paragonare l’infettività in
ART rispetto alla non ART, ha potuto attestare che la ART riduce
del 91% la trasmissione di HIV nelle coppie eterosessuali siero
discordanti [figura 3]. Lo studio conclude che la HAART riduce
l’infettività nelle coppie sierodiscordanti come risulta da studi
osservazionali ma la mancanza di rischio zero per il partner non
infetto richiede l’applicazione di counseling ed altre strategie per
la riduzione del rischio.
La PrEp appare quindi oggi il metodo più efficace che si affianca
alla ART per proteggere il partner ad alto rischio non infetto nel
contesto di coppie eterosessuali siero discordanti alla ricerca di
genitorialità. Anche se da un editoriale pubblicato su Journal of
Infection Diseases Advance Access pubblicato il 19 giugno 2015
è emerso che la PrEP da sola riduce il rischio a 3,7%, mentre la
ART da sola a 0,5-0,6%, oltre a comportare benefici anche per
il partner infetto. Art + PrEp conferiscono un minimo beneficio
addizionale riducendo il rischio a 0,1-0,2%. il rischio di trasmissione stimato qualora non vi sia nè ART nè PrEp è del 9,5%.
Nell’ambito della PrEP l’aderenza è condizione indispensabile
per la sua efficacia, maggiore è la percezione del rischio di con-
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the same time the review shows a summary relating to the study of
fertility applicable to these pairs, which originated from the examination of the existing literature [figure 2] (11).
A systematic review and meta-analysis in 2013 (12) on the infectivity of HIV infection in heterosexual couples, analysing 51 studies, in
9 of which it was possible to compare the infectivity in ART to that
of non-ART, could attest that ART reduces the HIV transmission by
91% in serodiscordant heterosexual couples [figure 3]. The study
concludes that HAART reduces infectivity in serodiscordant couples
as is proven in observational studies, however the lack of zero risk
to the uninfected partner requires the application of counselling and
other strategies for risk reduction.
Therefore PrEP appears to be the most effective method today which
supports ART to protect the high-risk uninfected partner in the context of serodiscordant heterosexual couples seeking parenthood.
Even if from an editorial published in the Journal of Infection Diseases Advance Access on June 19, 2015 it emerged that PrEP alone
reduces the risk to 3.7%, while the ART alone at 0.5-0.6%, other than
implicating benefits for the infected partner as well.
ART + PrEP confer a minimal additional benefit in reducing the risk
to 0.1-0.2%. the estimated risk of transmission if there is neither ART
87
Articolo Originale/Original Article
FIGURA / FIGURE 3
trarre l’HIV per il soggetto esposto e maggiore è l’aderenza. Le
evidenze dovrebbero quindi rendere la PrEP ormai disponibile
prontamente a chi ne può trarre beneficio. Tuttavia l’accesso globale è ancora molto limitato. Gli Stati Uniti sono l’unico paese
che si muove verso l’implementazione dell’utilizzo.
Sul versante della riproduzione assistita invece, Semprini et al.
hanno recentemente pubblicato su Am J Obstet Gynecol (13)
uno studio retrospettivo condotto su 635 coppie siero discordanti, arruolate dal 1989 al 2005 e sottoposte ai fini del concepimento a SW+IUI. Il follow-up è stato possibile su 367 donne. Lo
studio ha valutato le gravidanze, i nati vivi, la percentuale di gravidanze multiple e lo stato HIV delle donne post-inseminazione.
Sono stati effettuati 2113 cicli IUI (tasso di gravidanza per ciclo
=16%, per donna=48%), la percentuale di nati vivi è 13% per
ciclo IUI, 41% per donna, l’HIV status post-inseminazione è risultato negativo per tutte le donne considerate. Si sono verificate
8% gravidanze plurime. L’autore conclude che il tasso di trasmissione stimato è pari a zero e che SW+IUI è un metodo sicuro
ed efficace per ottenere la gravidanza in coppie sierodiscordanti
con maschio HIV+. Il limite riconosciuto è la bassa potenza dello studio per il basso indice di trasmissione dell’infezione per
singolo rapp sess. (1-2/1000). E’ infatti necessario un campione
88
nor PrEP is 9.5%. In the scope of PrEP adherence is an indispensable condition for its effectiveness, the greater the perceived risk of
contracting HIV for the person exposed, the greater the adhesion.
The evidence should therefore render PrEP by now readily available
to those who can benefit from it. However global access is still very
limited. The United States is the only country that is moving towards
the implementation of its use.
Instead, in the area of ​​assisted reproduction, Semprini et al. recently
published in Am J Obstet Gynecol (13) a retrospectively conducted
study of 635 serodiscordant couples, enlisted from 1989 to 2005 and
present for the purpose of conception via SW + IUI. A follow-up
was possible on 367 women. The study evaluated pregnancies, live
births, the rate of multiple pregnancies and the post-insemination
HIV status of women. 2113 IUI cycles were performed (pregnancy
rate per cycle=16%, per woman=48%), the percentage of live births
is 13% per IUI cycle, 41% for women, the post-insemination HIV
status was negative for all women considered. There have been 8%
multiple pregnancies. The author concludes that the transmission rate
is estimated to be zero and that SW + IUI is a safe and effective
method to achieve pregnancy in serodiscordant couples with male
HIV+ partner. The recognised limit is the low power of the study to
the low rate of infection for each intercourse encounter. (1-2/1000).
CURE ~ 2015
Articolo Originale/Original Article
più ampio per dimostrare la protezione. Su 5400 cicli complessivi effettuati in vari centri , dove non è avvenuta nessuna trasmissione il tasso di trasmissione è dello 0,67 per 1000 cicli.
La tabella 1 mostra la differenza nella stima del rischio di trasmissione a seconda dei metodi considerati.
In fact, a larger sample is needed to demonstrate the protection. On a
total of 5400 cycles carried out in various centres, where no transmission happened, the transmission rate is 0.67 per 1000 cycles.
The table 1 shows the difference in the estimated risk of transmission
depending on the methods considered.
TABELLA / TABLE 1
CONCLUSIONI
•
Sebbene la PMA rimanga la strategia ad oggi dimostratasi più sicura, seguita dalla PrEP periovulatorie in coppie
sierodiscordanti fertili con partner maschile in HAART
a viremia soppressa, la richiesta di concepimento al di
fuori delle tecniche di PMA sta aumentando nelle coppie
sierodiscordanti
•
La PrEP si e dimostrata efficace e sicura nel ridurre il
rischio di infezione nelle donne, la sua efficacia dipende
dalla aderenza e l’aderenza è sostenuta dalla percezione
del rischio di acquisire l‘infezione.
•
La PrEP aggiunge protezione nei casi di incompleta aderenza alla HAART del partner infetto o di oscillazioni compartimentalizzate della VL tra una determinazione e l‘altra
•
Sono necessari ulteriori studi osservazionali nella real
life per stabilire le attitudini verso l’uso della PrEP tra i
clinici e i pazienti cosi come le barriere e le facilitazioni
alla aderenza alla PrEP
•
La motivazione a non infettare il partner e alla procreazione può costituire un alleato nel mantenere l’aderenza
terapeutica e l’aderenza più vasta ai programmi proposti
CURE ~ 2015
CONCLUSIONS
•
Although MAP remains the safest proven strategy to date,
followed by peryovulatory PrEP in serodiscordant fertile
couples with male partner on HAART with suppressed viraemia, there is an increasing request for conception outside the MAP techniques for serodiscordant couples
•
PrEP has been proven effective and safe in reducing the
risk of infection in women, its effectiveness depends on
adherence and its compliance is supported by the perception of risk in acquiring the infection.
•
PrEP adds protection in cases of incomplete adherence to
HAART of the infected partner or oscillations of compartmentalised VL between one assessment and another
•
Further observational real life studies are needed in order
to establish the attitudes towards the use of PrEP among
clinicians and patients as well as the barriers and the support to adhere to PrEP
•
The motivations to not infect the partner and to procreate
can be an ally in maintaining therapeutic adherence and
wider adherence to the health and behavioural hygiene
programs offered which mutually intersect.
89
Articolo Originale/Original Article
di salute e igiene comportamentale che si intersecano vicedendevolmente.
•
•
E’ importante essere consapevoli delle opzioni riproduttive disponibili per le coppie con infezione da HIV ed essere preparati ad affrontare un dialogo “non-giudicante”
con i pazienti.
Attraverso l’educazione e la volontà di discutere le opzioni riproduttive con le coppie si può alleviare la paura e
l’ansia del paziente riguardo l’infezione e la riproduzione. Il counseling riproduttivo può iniziare nel momento
della diagnosi di sieropositività, sia per il maschio che
per la femmina, anche se non espressamente richiesto
e va ripreso successivamente nel momento dell’instaurazione della terapia. Può essere condotto face to face,
telefonicamente, via e-mail, anche con persone mai incontrate precedentemente, ma soprattutto l’abilità sta nel
non lasciarsi mai scappare l’occasione per condurlo …
•
It is important to be aware of the reproductive options
available for couples with HIV infection and be Prepared
for a “non-judgmental” dialogue with patients.
•
Through education and a willingness to discuss reproductive options with couples it is possible to relieve
the fear and anxiety regarding reproduction and the patient’s infection. Reproductive counselling can begin at
the time of HIV diagnosis, for both the male and the
female, though not expressly requested and it must be
subsequently resumed in the moment of the establishment of the therapy. It can take place face to face, by
phone, by email, even with people who have never met
before, but above all the ability lies in never letting the
opportunity pass to conduct it...
REFERENCES
1.
HPTN 052 Cohen, M. et al. 2011. NEJM 365: 493-505.
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CURE ~ 2015