Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET
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Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET
450 Recenti Prog Med 2012; 103: 450-454 Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET-FDG dinamica Martina Sciumbata, Salvatore Critello, Domenico Galea Riassunto. Nell’odierna diagnostica per immagine la PET cardiaca con 18F-FDG trova la sua massima espressione nell’identificare l’estensione, la gravità e la possibilità di recupero del miocardio disfunzionante. Scopo di questo studio è estrarre alcuni parametri “unici” come il tasso metabolico regionale, la velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante ai siti recettoriali al fine di ottenere una quantizzazione di un eventuale danno del tessuto in esame. Ci siamo avvalsi di un software dedicato, il PMOD, implementato con modelli compartimentali e metodi di analisi grafica per poter ottenere risultati assoluti e ripetibili. I risultati ottenuti mostrano che tali parametri possono dare una integrazione e definizione ai dati qualitativi che ,come è noto, non consentono l’identificazione di criteri oggettivi per identificare un possibile danno ischemico e, cosa più importante un possibile recupero del miocardio disfunzionante. Quantitative analysis of myocardial glucose metabolism by using dynamic FDG-PET acquisition. Parole chiave. Imaging cardiaco, medicina nucleare, PET. Key words. Cardiac imaging, nuclear medicine, PET. Introduzione frutto anch’esso di nuove tecnologie come l’immunoistochimica e le sezioni ultra seriate, fino all’estrazione del DNA tessutale e la caratterizzazione biochimica sul pezzo istologico14,15. La tomografia ad emissione di positroni (PET), vertice tecnologico della medicina nucleare, permette di studiare il metabolismo cellulare ed il consumo cellulare di glucosio16. La PET storicamente si è avvalsa di informazioni di tipo qualitativo e quantitativo (SUV) tramite acquisizioni di tipo statico quali whole body o cerebrali. Ultimamente, però, nello studio di alcuni tipi di patologie, le acquisizioni dinamiche hanno dimostrato di avere numerosi vantaggi sia nel processo di quantizzazione sia nel fornire informazioni più complete rispetto all’imaging convenzionale statico17. L’imaging dinamico PET è stato applicato, nella quasi totalità dei casi, in oncologia e neurologia in virtù degli importanti indici funzionali che si possono ottenere, quali il metabolic rate (MRGlu) ed il flusso ematico regionale dell’encefalo (CBFr). La medicina nucleare, sfruttando presupposti di concentrazione fisiologici e parafisiologici, consente di mappare precocemente le alterazioni che precedono una patologia conclamata, come il turnover calcio-fosforo delle metastasi ossee1, la vascolarizzazione2, i flussi di membrana attorno al tumore3, i recettori delle membrane cellulari4-7 e la loro trasformazione nelle cellule neoplastiche8, l’innervazione cardiaca9, il drenaggio linfatico10, e altro ancora. Anche la risonanza magnetica funzionale oggi offre, oltre al dettaglio dell’immagine, numerosi parametri quantitativi utili per ricavare dati funzionali, già entrati in numerosi protocolli clinici, specie nel monitoraggio della terapia11. Tale scenario si evolverà ulteriormente con la disponibilità clinica delle macchine ibride PET/RM12 e dei tomografi a grande campo, fino a 7 tesla, attualmente riservati alla sperimentazione su animale13. Tutti questi dati funzionali, poi, andranno sempre di più messi a confronto con il dato istologico, Summary. In today’s diagnostic imaging the heart with Pet 18F - FDG finds its highest expression in’ identify the extent, severity, and the possibility of recovery of dysfunctional myocardium. Aim of this study was to extract some parameters “unique” as the regional metabolic rate, the speed of fractional irreversible binding of the tracer to the receptor sites in order to obtain a quantization of a possible damage of the tissue under examination. We used a dedicated software, the PMOD, implemented with compartmental models and graphical analysis methods in order to obtain absolute and repeatable results. In our results these parameters can give a qualitative data integration and definition to which, as is known, do not allow the identification of objective criteria to identify a possible ischemic damage and, most important, a possible recovery of dysfunctional myocardium. UOC di Medicina Nucleare, Università Magna Graecia, Catanzaro. Pervenuto il 3 settembre 2012. M. Sciumbata, S. Critello, D. Galea: Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET-FDG dinamica Il nostro gruppo di lavoro si è posto invece come obiettivo le applicazioni PET in cardiologia, utilizzando l’imaging dinamico per monitorare in vivo la distribuzione spazio-temporale del tracciante radioattivo, identificando inoltre, tramite software quantitativi dedicati, alcuni parametri unici correlati alla predizione del miocardio vitale disfunzionante finora poco utilizzati per le applicazioni cliniche cardiologiche. Abbiamo cercato di evidenziare come i metodi di analisi grafica e i modelli compartimentali possano generare parametri fisiologici “unici” capaci di dare una integrazione e definizione ai dati qualitativi che deficitano, per loro natura, di criteri oggettivi per l’identificazione del danno ischemico e, cosa più importante, per un suo possibile recupero. Materiali e metodi Infine, la regione di interesse è stata riacquisita dopo un’ora e mezza dalla somministrazione di FDG, variando l’acquisizione dinamica in statica con un tempo di 20 minuti per il “lettino”. Tabella 1. Tecnica di acquisizione delle immagini, schematizzata nelle varie fasi. Fase 1: Paziente a digiuno da 5-6 ore Fase 2: Verifica del glucosio nel sangue (BG) – BG digiuno <250mg/dl carico orale di glucosio 25-100 mg per via orale – BG digiuno >250 mg/dl nessun carico di glucosio necessario Fase 3: Somministrazione di insulina e successiva verifica della glicemia ogni 15-20 min. (L’uso di insulina anche nei pazienti non diabetici è auspicabile ove possibile, al fine di promuovere la massima captazione di FDG da parte del miocardio normale). Fase 4: Somministrare 5-15 mCi di FDG nel sangue se la glicemia è < 150 mg/dl. Sono stati arruolati 10 pazienti oncologici, preceden(Nello studio dinamico la dose viene iniettata quando il patemente sottoposti a verifiche diagnostiche e cliniche che ziente si trova sul lettino tomografico). hanno escluso patologie cardiovascolari. I pazienti sono stati sottoposti ad una preparazione Fase 5: Acquisizione delle immagini. durante la quale è stato effettuato il controllo del livello glicemico poiché esso influenza la quota di FDG captato Fase 6: Valutazione della qualità di immagine (se non è andal tessuto del miocardio. cora ottimale, è possibile riacquisire le immagini FDG 20-30 La tecnica che abbiamo utilizzato per provocare uno min. più tardi). shift, anche del miocardio sano, verso il metabolismo glucidico è il “carico glucidico”, effettuato 60 minuti prima della somministrazione di FDG (figura 1). Abbiamo riassunto le fasi della preparazione, della somministrazione e dell’acquisizione dei nostri pazienti nella tabella 1. Gli esami sono stati eseguiti con un sistema multimodale “Discovery ST” della General Electric, avente otto slices nella parte TC e trentacinque moduli in BGO nella parte PET. È stata eseguita una TC a basso amperaggio (80 mA) in corrispondenza del cuore e dei grossi vasi. Dopo che il sistema ha traslato i dati del “lettino”, acquisito in TC, all’anello PET, la scansione dinamica è stata eseguita qualche secondo dopo la somministrazione del 18F-FDG. L’acquisizione PET dinamica è stata effettuata con due range di scansione: – nel primo si è proceduto all’acquisizione di un frame ogni cinque secondi nell’arco di un minuto per un totale di dodici frames; – il secondo range di scansione è stato acquisito con un Figura 1. Distribuzione del tracciante 18F-FDG nel miocardio mediante acquisizione dinamica. frame al minuto per un totale di venti frames in venti minuti. 451 452 Recenti Progressi in Medicina, 103 (11), novembre 2012 Le immagini tomografiche sono state ricostruite mediante l’utilizzo dell’algoritmo iterativo OSEM (OrderSubset-Expectation Maximization) implementato con 30 subset, 2 iterazioni, una matrice di 128x128 e un campo di vista decentrato dovuto alla posizione anatomica del cuore. La correzione per l’attenuazione è stata effettuata tramite la TC precedentemente acquisita sul “lettino” di interesse (figura 2). Per estrarre i parametri quantitativi unici abbiamo esportato l’intero data set delle immagini PET e TC dall’ambiente Xeleris in modo da renderlo disponibile ed essere elaborato dalla demo disponibile online del software PMOD (sviluppato in Java) che dispone del Tool Cardiac Modeling. I passaggi di elaborazione sono stati i seguenti. Figura 2. Costruzione della regione d’interesse. ESTRAZIONE DELLE CURVE ARTERIOSA E TESSUTALE DAI DATI FORNITI DALL’IMMAGINI PET L’estrazione delle curve arteriosa e tessutale dai dati forniti dall’immagini PET è stata eseguita attraverso l’individuazione di volumi indicati per tracciare la VOI, evitando così il campionamento ematico. Un volume risulta indicato per l’estrazione della VOI, quando in esso sia evidente un elevato contenuto arterioso. A questo proposito risulta conveniente analizzare la matrice di dati ottenuta dopo aver sommato il volume prescelto lungo gli istanti temporali, ottenendo così immagini in cui la componente arteriosa dovrebbe essere individuabile più facilmente. Nel nostro caso abbiamo scelto il ventricolo sinistro. La curva arteriosa viene così ottenuta come media aritmetica dei voxel inclusi nelle VOI e i valori medi ottenuti sono ulteriormente divisi per la rispettive lunghezza del fotogramma onde ottenere valori in counts/voxel/sec o MBq/voxel /sec. APPLICAZIONE DEL METODO DI PATLAK Il metodo grafico di Patlak può essere applicato solo se il modello compartimentale a cui si riferisce soddisfa alcune specifiche ipotesi: – il modello in analisi deve essere caratterizzato da un solo compartimento irreversibile; – il tracciante lascia i compartimenti reversibili attraverso il plasma o attraverso il compartimento irreversibile; – la cinetica del tracciante è descritta da equazioni differenziali lineari, di primo ordine a coefficienti costanti; – se l’organismo metabolizza il tracciante, i suoi prodotti metabolici devono essere misurabili; – la concentrazione iniziale di tracciante nel tessuto deve essere nulla. Il modello compartimentale del F18-FDG o modello delle “3k”soddisfa le precedenti ipotesi. Il modello del tracciante consiste di 3 compartimenti: il [18F]FDG nel plasma e nel tessuto e il [18F]FDG- 6-P nel tessuto. La velocità di trasporto del tracciante dal plasma al tessuto, dal tessuto al plasma e la velocità di fosforilazione del [18F]FDG a [18F]FDG-6-fosfato ([18F]FDG-6-P) sono descritte dalle costanti di trasporto bidirezionale K1, K2 e K3. In tale modello proposto da Sokoloff la costante di tasso di defosforilazione K4 è uguale a 0; quindi, si assume che il FDG-6-P sia legato irreversibilmente al tessuto miocardico. Applicando il metodo di analisi grafica di Patlak a tale modello otteniamo il macroparemetro Ki, indicante la velocità frazionaria di legame irreversibile del tracciante, ovvero quanti millilitri di tracciante presenti nel plasma si legano ai siti recettoriali per grammo di tessuto ogni minuto Ki risulta dalla combinazione delle costanti di tasso K1, K2e K3, ma il metodo di Patlak non permette di valutare singolarmente queste costanti. Per applicare il metodo di Patlak è stato necessario inserire il valore di glicemia e la costante Lumped (LC). La LC descrive i diversi tassi di trasporto e di fosforilazione tra il glucosio e il FDG ed è usata per trasformare il tasso di captazione del FDG nel tasso di captazione del glucosio. Questa costante può essere determinata con altri esperimenti, e se ne possono trovare dei valori in letteratura compresi tra 0,44 e 1,35. Il fatto che la LC sia costante e sia così definita risolve il problema della differenza di comportamento tra il glucosio e il suo analogo. Dopo aver inserito questi dati si ottiene una retta la cui pendenza è Ki. Ad ogni punto di questa retta corrisponde un valore x e y: x= integrale dell’attività plasmatica nel tempo, ricavato dai parametri della scansione dinamica e dalle informazioni ematiche contenute nella VOI del ventricolo sinistro; y= rapporto tra la concentrazione plasmatica e tessutale, ricavato dalle informazioni ematiche e tissutali contenute nella VOI del ventricolo sinistro. M. Sciumbata, S. Critello, D. Galea: Analisi quantitativa del metabolismo glucidico miocardico con PET-FDG dinamica Moltiplicando Ki per il valore di glicemia e dividendolo per la costante Lumped si ottiene il tasso metabolico regionale di glucosio, che il pcard elabora automaticamente per ogni segmento della mappa polare composta da diciassette segmenti (figura 3). Risultati Il PCARD risulta efficace per applicare il metodo di Patlak al modello compartimentale del FDG, ottenendo quindi parametri quantitativi quali Ki e MRGlc. È doveroso spiegare che l’estrazione della curva arteriosa e tessutale senza campionamenti ematici non risulta completamente affiFigura 3. Identificazione della retta la cui pendenza individua Ki. dabile: di conseguenza per lo studio di pazienti affetti da cardiomiopatia ischemica sarebbe necessario effettuare campionamenti namica consenta l’estrazione di parametri fisioloematici elaborati da metodi di analisi grafica digici unici, quali il tasso metabolico regionale di gluversi dal metodo di Patlak, come il metodo di Chen cosio MRGlc, la velocità frazionaria di legame irche consente la ricostruzione della curva arteriosa reversibile del tracciante ai siti recettoriali Ki (elaapportando alcune correzioni alla curva arteriosa borati con metodo di Patlak e con il modello comestratta direttamente dalle immagini, utilizzando partimentale del FDG) che consentono una quanperò le informazioni della curva tessutale e di un tizzazione di un eventuale danno del tessuto mionumero limitato di campioni derivanti dal campiocardico21. namento arterioso. Inoltre abbiamo potuto costatare come l’utilizzo Inoltre, la costante Lumped nei pazienti da noi di software implementati con modelli compartiesaminati è stata posta uguale a 1, come suggerimentali e metodi di analisi grafica (nel nostro stuto dalla letteratura per pazienti con miocardio nordio il PMOD) sia di fondamentale importanza al fimofunzionante. ne di poter estrarre dati oggettivi e ripetibili per Nei pazienti con cardiomiopatia ischemica, per favorire tale metodica nei centri PET che si occuestrarre la costante Lumped è necessario un campano di cardiologia22. pionamento ematico, al fine di ottenere valori atQuesti dati, insieme al dato quantitativo ottetendibili da poter elaborare con software di analinibile con la Gated-SPET23, concorrono alla valusi matematica, evitando la sovrastima di tale cotazione del rischio cardiovascolare e alla stratifistante, dovuta ai cambiamenti arterovenosi. cazione prognostica di pazienti con malattia carLa valutazione statistica di tali risultati perdiovascolare in atto o con pregresso infarto o artemetterà di quantificare le discrepanze osservate, ropatia obliterante progressiva24. Tuttavia va detallo scopo di avviare specifici protocolli d’azione. to che è necessario un migliore adeguamento e perfezionamento di questo tipo di applicativi al fine di supportare il clinico medico con dati certi e assoluti, indispensabili per ottenere una indubbia diaConclusioni gnosi clinica. La medicina nucleare, così come la risonanza magnetica18 e parzialmente la TC, con le ultime macchine multistrato ad alta velocità sono sempre Bibliografia di più orientate al dato funzionale, espresso sotto 1. Cuccurullo V, Cascini G, Rossi A, Tamburrini O, Roforma di parametri quantitativi19. La PET cardiaca tondo A, Mansi L. Pathophysiological premises to ratrova la sua massima espressione d’uso per la valudiotracers for bone metastases. Q J Nucl Med Mol tazione di pazienti con cardiomiopatia ischemica, al Imaging 2011; 55: 353-73. fine di determinare l’estensione, la gravità e la pos2. Mansi L, Moncayo R, Cuccurullo V, Dottorini ME, sibilità di recupero del miocardio disfunzionante20. Rambaldi PF. Nuclear medicine in diagnosis, stagIl nostro gruppo di lavoro si è posto l’obbiettivo ing and follow-up of thyroid cancer. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004; 48: 82-95. di evidenziare come la modalità di acquisizione di- 453 454 Recenti Progressi in Medicina, 103 (11), novembre 2012 3. Cuccurullo V, Mansi L. Toward tailored medicine (and beyond): the phaeochromocytoma and paraganglioma model. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39: 1262-5. 4. Rambaldi PF, Cuccurullo V, Briganti V, Mansi L. The present and future role of (111)In pentetreotide in the PET era. Q J Nucl Med Mol Imaging 2005; 49: 225-35. 5. Cascini GL, Cuccurullo V, Tamburrini O, Mansi L, Rotondo A. Nuclear medicine in multiple myeloma – more than diagnosis. Nucl Med Rev Cent East Eur 2010; 13: 32-8. 6. Cuccurullo V, Cascini GL, Tamburrini O, Mansi L, Rotondo A. Less frequent requests for In-111 pentreotide and its brothers of endocrinological interest. Minerva Endocrinol 2011; 36: 41-52. 7. Cascini GL, Cuccurullo V, Mansi L. The non tumour uptake of (111)In-octreotide creates new clinical indications in benign diseases, but also in oncology. Q J Nucl Med Mol Imaging 2010; 54: 24-36. 8. Rambaldi PF, Cuccurullo V, Cascini GL, Mansi L. Our experience in thymic hyperplasia using 67Gacitrate, 111In-pentetreotide and 201Tl-chloride. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: 1616. 9. Novellino F, Bagnato A, Salsone M, et al. Myocardial (123)I-MIBG scintigraphy for differentiation of Lewy bodies disease from FTD. Neurobiol Aging 2010; 31: 1903-11. 10. Niccoli Asabella A, Gatti P, Notaristefano A, Iuele F, Altini C, Rubini G. F-18 FDG PET/CT in the diagnosis of a rare case of neurosarcoidosis in a patient with diabetes insipidus. Clin Nucl Med 2011; 36: 795-7. 11. Cascini G, Falcone C, Greco C, Bertucci B, Cipullo S, Tamburrini O. Whole-body magnetic resonance imaging for detecting bone metastases: comparison with bone scintigraphy. Radiol Med 2008; 113: 1157-70. 12. Mansi L, Ciarmiello A, Cuccurullo V. PET/MRI and the revolution of the third eye. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012 Jul 17 [Epub ahead of print]. 13. Berritto D, Somma F, Landi N, et al. Seven-Tesla micro-MRI in early detection of acute arterial ischaemia: evolution of findings in an in vivo rat model. Radiol Med 2011; 116: 829-41. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Domenico Galea Università Magna Graecia Medicina Nucleare Viale Europa, 2 Località Germaneto 88100 Catanzaro E-mail: [email protected] 14. Parlato R, Rosica A, Cuccurullo V, et al. A preservation method that allows recovery of intact RNA from tissues dissected by laser capture microdissection. Anal Biochem 2002; 300: 139-45. 15. Colella G, Cappabianca S, Gerardi G, Mallegni F. Homo Neanderthalensis; first documented benign intraosseous tumor in maxillofacial skeleton. J Oral Maxillofac Surg 2012; 70: 373-5. 16. Kitson SL, Cuccurullo V, Ciarmiello A, Salvo D, Mansi L. Clinical applications of Positron Emission Tomography (PET) imaging in medicine: oncology, brain diseases and cardiology. Curr Radiopharm 2009; 2: 224-53. 17. Asselin MC, O’Connor JP, Boellaard R, Thacker NA, Jackson A. Quantifying heterogeneity in human tumours using MRI and PET. Eur J Cancer 2012; 48: 447-55. 18. Cappabianca S, Scuotto A, Iaselli F, et al. Computed tomography and magnetic resonance angiography in the evaluation of aberrant origin of the external carotid artery branches. Surg Radiol Anat 2012; 34: 393-9. 19. La Seta F, Buccellato A, Tesè L, et al. Multidetectorrow CT enteroclysis: indications and clinical applications. Radiol Med 2006; 111: 141-58. 20. Gargiulo S, Greco A, Gramanzini M, et al. PET/CT imaging in mouse models of myocardial ischemia. J Biomed Biotechnol 2012; 2012: 541872. 21. Majmudar MD, Nahrendorf M. Cardiovascular molecular imaging: the road ahead. J Nucl Med 2012; 53: 673-6. 22. Slomka PJ, Dey D, Duvall WL, Henzlova MJ, Berman DS, Germano G. Advances in nuclear cardiac instrumentation with a view towards reduced radiation exposure. Curr Cardiol Rep 2012; 14: 208-16. 23. Niccoli-Asabella A, Ferlan G, Crovace A, et al. Swine experimental model to evaluate stem cells implant post myocardial infarction by perfusion gated-SPET. Hell J Nucl Med 2012; 15: 16-22. 24. Ciccone MM, Niccoli-Asabella A, Scicchitano P, et al. Cardiovascular risk evaluation and prevalence of silent myocardial ischemia in subjects with asymptomatic carotid artery disease. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 129-34.