APRI - VULNOLOGIA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI FERRARA
C.A.R.I.D
(CENTRO DI ATENEO PER LA RICERCA, L’INNOVAZIONE DIDATTICA E L’ISTRUZIONE A DISTANZA)
e
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE, ANESTESIOLOGICHE E RADIOLOGICHE
Master Universitario in
Terapia compressiva e metodiche di riparazione tissutale
Unità didattica
IL FATTORE XIII E LE ALTRE TRANSGLUTAMINASI
di
Donato Gemmati
Ricercatore - Università degli Studi di Ferrara
Direzione del Master Paolo Frignani
Coordinamento scientifico Paolo Zamboni
Coordinamento didattico Mariasilvia Accardo, Francesca Pancaldi
1
Direzione del corso: Paolo Frignani
Autore: Donato Gemmati, Docente del Master, Università degli Studi di Ferrara
L’edizione del presente volume costituisce parte integrante del Master in
“Terapia compressiva e metodiche di riparazione tissutale”.
Non è pertanto destinata a circolazione commerciale.
Gennaio 2004 - C.A.R.I.D.©
Via Savonarola, 27 - 44100 Ferrara
Tel.: +39 0532 293439 - Fax: +39 0532 293412
E-mail: [email protected]
http://carid.unife.it
2
Obiettivi
QUESTA UNITÀ DIDATTICA AFFRONTERÀ:
•
•
le capacità riparative delle transglutaminasi;
il ruolo del fattore XIII nelle riparazioni tissutali.
3
IL FATTORE XIII E LE ALTRE TRANSGLUTAMINASI
Le transglutaminasi (TGs) esistono in un’ampia varietà di organismi, dai batteri all’uomo (1). Sono
una famiglia di enzimi coinvolti in reazioni biologiche fondamentali e probabilmente apparse precocemente nella storia dell’evoluzione. Sono conosciute almeno 8 differenti tipi di TGs: una TG
plasmatica, (fattore XIII della coagulazione, FXIII), una TG tessutale (fegato, eritrociti o endotelio),
le TGs cheratinocitica, epidermica, prostatica, la TG X, ed altre. Esse catalizzano la formazione di
legami covalenti ε-(γ-glutamil)lisina tra proteine attraverso reazioni di cross-linking, le quali non
solo potenziano le funzioni originali dei substrati proteici che subiscono tale processamento, ma aggiungono nuove proprietà ai substrati stessi. Queste reazioni vengono coinvolte in molti processi fisiologici e patologici, come l’emostasi, la guarigione delle ferite, la crescita tumorale, la formazione
della cute, l’apoptosi, ed altri ancora. Di conseguenza, le reazioni di cross-linking sono tra le più
importanti reazioni di modificazione post-trasduzionale conosciute, come lo sono la proteolisi, la
fosforilazione, e la glicosilazione.
Sebbene le TGs tessutali esistono nella maggior parte dei tessuti ed organi, la subunità A del FXIII
della coagulazione (FXIIIA) è sostanzialmente limitata al plasma ed alle piastrine, la TG cheratinocitica ai cheratinociti della cute, la TG epidermica alla cute e alle cellule follicolari dei capelli, e
quella prostatica alla prostata. I loro substrati variano enormemente, ma spesso coincidono tra differenti TGs. Visto che ogni TG è espressa in modo specifico nei tessuti, la loro funzione differisce
ampiamente. Ad esempio, mentre il FXIII gioca un ruolo importante nell’emostasi, nella guarigione delle ferite, nel mantenimento della gravidanza, la TG cheratinocitica è essenziale per la cheratinizzazione della cute dove le reazioni di cross-linking coinvolgono proteine precursori che portano
alla formazione di un involucro cellulare insolubile (2). Sebbene le funzioni in vivo della TG tessutale non sono completamente conosciute, è generalmente accettato che essa sia strettamente coinvolta nei processi di apoptosi di molti tipi cellulari (3).
♦
Struttura del FXIII e di altre transglutaminasi
Il FXIII della coagulazione (fattore stabilizzante la fibrina) è una TG plasmatica che circola nel
sangue sotto forma tetramerica costituita da due subunità catalitiche A e da due subunità non catalitiche B (A2B2) (4) (Fig. 1). Il FXIIIA consiste di 731 residui aminoacidici (5), mentre il FXIIIB è
composto di 641 residui aminoacidici (6). Il FXIII è un proenzima e viene attivato ad opera della
trombina mediante un taglio proteolitico tra Arg37-Gly38 con rilascio di un peptide di attivazione
durante le fasi finali della cascata coagulativa. Il FXIIIA promuove la stabilità del coagulo attraverso la formazione di legami covalenti tra le molecole di fibrina e attraverso il cross-linking della fibrina con altre proteine compresa la fibronectina, l’α2-antiplasmina ed il collagene. Queste reazioni
portano ad una aumentata forza meccanica, elasticità e resistenza alla degradazione da parte della
plasmina del coagulo di fibrina, ed alla promozione della guarigione della ferita.
Le TGs condividono non solo un meccanismo di reazione di base ma anche una struttura proteica
comune (1). La struttura primaria delle TGs fu inizialmente stabilita nel 1986 dalla combinazione di
analisi di sequenziamento degli aminoacidi e di clonaggio del cDNA del FXIII (5). Nel 1988 fu determinata la sequenza della TG tessutale del guinea-pig e l’omologia tra FXIIIA e TG tessutale fu
riconosciuta per la prima volta (7). Da allora è stata determinata la sequenza aminoacidica di molte
TGs, e sono state stabilite la loro omologia e le loro relazioni evoluzionali (8) (Fig. 2).
B
4
HS
FIIa,
Ca++
HS
Fibrina,
Fibrinogeno
+
AP
FATTORE FXIIIa + CARRIER
FATTORE FXIII
Figura 1. La trombina (FIIa) catalizza l’attivazione del FXIII. Il fattore XIII allo stato di zimogeno è un tetramero
(A2B2 ) composto da due identiche subunità A e due identiche subunità B. La trombina taglia un peptide di attivazione
(AP) dall’estremità NH2 terminale della catena leggera, esponendo il sito sulfidrilico attivo (HS). La completa espressione dell’attività è data dalla successiva dissociazione calcio-dipendente delle subunità B dimeriche.
B
HFXIII
YGQCW
731aa
HFbTG
YGQCW
813aa
HKTG
YGQCW
815aa
HETG
Hband4.2
YGQCW
YGQAW
686aa
720aa
Figura 2: Omologia tra FXIIIA e le altre transglutaminasi.
La struttura primaria del FXIIIA umano (hFXIII) è confrontata con altre transglutaminasi. Sono indicate la regione amino-terminale ■, la regione centrale □ e la regione carbossilica ■ di ogni molecola.
Il peptide di attivazione ■ di 37 residui aa è attaccato all’estremità N-terminale del FXIIIA. YGCCW è un domonio
conservato tra le transglutaminsi. La regione centrale contiene la triade catalitica (Cys, His, Asp).
H: umano, Fb: fibroblasti, KTG: cheratinociti, ETG: endotelio, band4.2: banda 4.2 eritrocitica.
5
La struttura tridimensionale del FXIII è stata dimostrata da studi di microscopia elettronica, FXIIIA
e FXIIIB sono rispettivamente una particella globulare e un’elica filamentosa (9). La cristallografia
a raggi X dimostrò che il FXIIIA è composto da 5 distinti domini: un peptide di attivazione, un βsandwich, un core centrale e due regioni a cilindro dette barrel 1 e barrel 2 (Fig. 3) (10, 11). La porzione carbossi-terminale del FXIIIA, corrispondente ai due β-barrels, forma i domini termostabili,
mentre i tre domini termolabili sono formati dal β-sandwich amino-terminale e dai domini centrali
(Fig. 4) (12). È interessante sottolineare che il peptide di attivazione, dopo il taglio da parte della
trombina, mantiene la stessa conformazione ed occupa la stessa posizione rispetto al resto della molecola come nella struttura dello zimogeno (11). In più il peptide di attivazione blocca l’entrata alla
cavità catalitica nel dominio centrale (10, 13). Membri della famiglia delle TGs condividono anche
un’organizzazione genica comune. Con qualche eccezione questi geni sono costituiti da 15 esoni interrotti da 14 introni, e le giunzioni esone/introne sono negli stessi siti nella struttura primaria. La
maggiore differenza tra questi geni è nella loro rispettiva dimensione. Il gene per il FXIIIA si estende per più di 200 kb, mentre la TG cheratinocitica si estende solo per 15 kb. Le differenti dimensioni degli introni in ogni TG sono responsabili di questa differenza attribuendo quindi ad ogni TG una
parte codificante più o meno simile. Il gene per il FXIIIA mappa sul cromosoma 6 in posizione p2425 (16). Il gene codificante per la TG epidermica mappa sul cromosoma 14 in posizione q11.2-13
(14, 15), mentre la TG tessutale è localizzata sul cromosoma 20 in posizione q12 (17). Infine, il gene codificante per la TG prostatica (tipo IV, TGM4) mappa sul cromosoma 3 in posizione p21.33p22 (18). Così, i loci genici per le TGs non costituiscono un cluster, ma piuttosto sono dispersi su
differenti cromosomi.
Figura 3. Struttura tridimensionale del FXIIIA (dimero A2). Il FXIIIA è composto di 5 domini distinti: un peptide di
attivazione, un β-sandwich, un core centrale, barrel 1 e 2.
6
FXIII-A SUBUNIT POLYPEPTIDE
Thrombin
Activation
(Arg37-Gly38)
Val34Leu
(G-to-T)
NH2
AP
Cys-His-Asp catalytic
triad
Cys314 His373 Asp396
↓
↓
↓
Arg37
βSandwich
Central domain
Barrel 1 & 2
COOH
Gly38
Figura 4. Taglio proteolitico del peptide di attivazione (AP) del FXIIIA da parte della trombina in posizione Arg 37Gly38.
♦
Funzioni del FXIIIA
Il coinvolgimento del FXIII nella guarigione delle ferite e nella riparazione tessutale fu segnalato
per la prima volta nel 1960 in un report di un paziente che presentava una anomala guarigione di ferite chirurgiche (19). In successivi reports clinici fu segnalato che circa il 15% dei pazienti con deficienza di FXIII mostravano una simile clinica (20, 21). Tuttavia, il resto dei pazienti non soffriva di
scarsa guarigione delle ferite. Ci sono pochi studi sull’effetto di bassi livelli di FXIII e guarigione
delle ferite, ma nel complesso essi suggeriscono da una parte che bassi livelli di FXIII nel plasma
possono essere la causa di scarsa guarigione delle ferite della cute e dall’altra sottolineano l’effetto
benefico del FXIII utilizzato come trattamento farmacologico topico sulla guarigione di ferite (2224). Inoltre, in alcuni casi la terapia sostitutiva correggeva una scarsa guarigione delle ferite in pazienti con carenza di FXIII (25). Altri lavori testarono l’effetto del FXIII sulla proliferazione dei fibroblasti, sulla formazione di collagene ed attacco delle cellule ai loro substrati (26, 27). Beck e colleghi (28) e Ueyama e colleghi (29) dimostrarono che nel plasma di pazienti deficienti di FXIII, la
crescita dei fibroblasti embrionali era meno intensa che nel plasma di soggetti con normali livelli di
FXIII. In assenza di FXIII le cellule perdevano il contatto reciproco e con la matrice, le cellule originariamente di forma allungata diventavano irregolari, e non si riscontrava produzione di fibre di
collagene. L’aggiunta di plasma normale o FXIII parzialmente purificato correggeva tali difetti qualitativi e quantitativi. Fu suggerito che l’azione osservata del FXIII poteva essere attribuita al crosslinking della matrice fibrinica piuttosto che al diretto effetto della molecola sulle cellule. Fu descritto inoltre un effetto inducente la proliferazione dei fibroblasti da parte del FXIII (30), tuttavia un
report con risultati contradditori fu pubblicato successivamente (31). Il FXIII si lega alla superficie
del recettore putativo dei fibroblasti e successivamente la proteina viene internalizzata e degradata
(32). Un altro esempio terapeutico del FXIII a scopi non emostatici è stato ben dimostrato nella
formazione di tessuto proliferativo in differenti tipi di vitreoretinopatie (33, 34). Inoltre, in un modello di aneurisma cerebrale di ratto, la sommini-strazione di FXIII esogeno indusse la proliferazione di tessuto principalmente composto da cellule muscolari lisce e collagene nel punto di sviluppo
di aneurisma (35).
Uno dei più importanti eventi nel processo di guarigione delle ferite è l’attacco delle cellule ai loro
substrati. Kasai e colleghi hanno dimostrato che l’attacco dei fibroblasti risultava più rapido ed efficiente sulla fibrina stabilizzata da parte del FXIII che sulla fibrina monomerica, e ciò promuoveva
l’invasione e la proliferazione di queste cellule (36). Gli effetti sulla proliferazione dei fibroblasti,
7
tuttavia, non sono stati confermati in altri studi (31) a dimostrazione del dibattuto e non ancora chiaro ruolo che il FXIII svolge nella proliferazione e rimodellamento tessutale. Altri studi in vitro dimostrarono che il FXIII reprimeva e non stimolava la sintesi di collagene da parte dei fibroblasti.
Tuttavia, i fibroblasti presenti nel gel di fibrina non stabilizzata producevano meno collagene di
quelli presenti nella matrice di fibrina stabilizzata dal FXIII (31). Inoltre, l’aderenza dei fibroblasti e
la migrazione delle cellule nel gel di fibrina era potenziata quando la fibronectina era incorporata
alla fibrina (37, 38). In un altro studio si registrò un effetto opposto del cross-linking indotto dal
FXIIIa sulla migrazione dei macrofagi in gels composti da fibronectina e fibrina (39). L’aggiunta di
FXIII e fibronectina ha corretto la mancanza di attaccamento delle cellule epiteliali polmonari trasformate a monomeri di collagene di tipo I e promosso la loro adesione ai polimeri di collagene di
tipo I (40). Il massimo effetto si ottenne quando FXIII, fibronectina, cellule, matrice di collagene
erano presenti simultaneamente, suggerendo che il FXIII può agire sia sulla matrice che sulle cellule. Si concluse che le cellule epiteliali possono necessitare di FXIII per attaccarsi al tessuto connettivo appena formato prima della ricostruzione della membrana basale durante la riformazione
dell’epitelio. Infine, un recente lavoro su colture di fibroblasti in cui la matrice cellulare veniva sperimentalmente degradata da concentrazioni crescenti di metalloproteasi ottenute da Clostridium
Hystoliticum, ha dimostrato come l’effetto complessivo degradante il tessuto poteva essere rallentato e fermato utilizzando concentrazioni crescenti di FXIII-concentrato, ottenendo una rigenerazione
del tessuto danneggiato (41). Il cross-linking di altre proteine adesive, substrati del FXIIIa (Tab. 1),
quali vitronectina, osteopontina, trombospondina, e fattore di von Willebrand, alla fibrina e ad altri
componenti della matrice del tessuto connettivo, può avere un impatto sull’attaccamento delle cellule alla matrice e sulla guarigione del tessuto danneggiato.
Tabella 1
Substrati su cui il FXIIIa esercita crosslinking
FIBRINA-FIBRINA
FIBRINA-FIBRINOGENO
FIBRINA-α2ANTIPLASMINA
FIBRINA-FIBRONECTINA
FIBRONECTINA-COLLAGENE
FIBRINA-FATTORE di von WILLEBRAND
TROMBOSPONDINA-TROMBOSPONDINA
FATTORE V-ACTINA
FIBRINA-ACTINA
FATTORE di vonWILLEBRAND-COLLAGENE
FIBRONECTINA-MIOSINA
ACTINA-MIOSINA
VINCULINA-FIBRINA
VITRONECTINA
8
♦
Varianti geniche (polimorfismi) del FXIIIA e loro effetti
Esiste un ampio range nei livelli di FXIIIA nei soggetti normali, che non si riesce a spiegare con le
normali fluttuazioni di sintesi fisiologiche. Un polimorfismo nel gene del FXIIIA (FXIII
Val34Leu), strettamente associato al sito di attivazione per la trombina, indica che la presenza di
una Leucina in posizione 34 al posto di una Valina ne aumenta significativamente l’attività transglutaminasica e ne altera le sue capacità di cross-linking sulla fibrina. A causa delle alterazioni che
il polimorfismo trasmette alla molecola FXIII, la variante genica è risultata in numerosi studi casocontrollo un fattore di rischio per patologie emorragiche quali l’emorragia cerebrale e subcongiuntivale, ed un fattore di protezione per la malattia cardiovascolare (42-46). Inoltre, studi sulla
progressione della patologia delle ulcere venose croniche hanno riconosciuto a tale variante un ruolo protettivo contro la progressione dell’ulcera stessa (47). Altri studi di biologia molecolare sulla
associazione tra livelli di FXIIIA e gene, hanno rivelato che anche la variante Leu564 è associata ad
aumento di attività transglutaminasica mentre la variante Phe204 è associata a più bassa attività e ad
aborti ricorrenti (48, 49). Alcuni particolari genotipi associati al FXIII possono quindi riflettere attività più o meno efficienti e determinare quindi differenti situazioni predisponenti o meno verso specifiche malattie. Nell’ambito quindi di patologie multifattoriali e multigeniche come la malattia cardiovascolare o di disordini legati a complessi processi quali quello della riparazione tessutale, dove
l’interazione gene-ambiente svolge un ruolo di primaria importanza, lo studio della biologia molecolare dei principali fattori coinvolti non può essere trascurato.
9
BIBLIOGRAFIA
1. Ichinose A., Bottenus R.E., Davie E.W., Structure of transglutaminases. J Biol Chem 1990;
265: 13411-4. Thromb Haemost 2001; 86: 57–65
2. Muszbek L., Yee V.C., Hevessy Z., Blood coagulation factor XIII: structure and function.
Thromb Res. 1999 Jun 1; 94 (5): 271-305.
3. Candi E., Melino G., Mei G., Tarcsa E., Chung S.I., Marekov L.N., Steinert P.M., Biochemical,
structural, and transglutaminase substrate properties of human loricrin, the major epidermal
cornified cell envelope protein. J Biol Chem 1995; 270: 26382-90.
4. Fesus L., Madi A., Balajthy Z., Nemes Z., Szondy T., Transglutaminase induction by various
cell death and apoptosis pathways. Experientia 1996; 52: 942-9.
5. Lorand L., Losowsky M.S., Miloszewski K.J., Human factor XIII: fibrinstabilizing factor. Prog
Hemost Thromb 1980; 5: 245-90.
6. Ichinose A., Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost. 200; 86 (1): 5765.
7. Ichinose A., Hendrickson L.E., Fujikawa K., Davie E.W., Amino acid sequence of the a subunit
of human factor XIII. Biochemistry. 1986; 25 (22): 6900-6.
8. Ikura K., Nasu T., Yokota H., Tsuchiya Y., Sasaki R., Chiba H., Amino acid sequence of guinea
pig liver transglutaminase from its cDNA sequence. Biochem 1988; 27: 2898-905.
9. Tokunaga F., Muta T., Iwanaga S., Ichinose A., Davie E.W., Kuma K., Miyata T., Limulus
hemocyte transglutaminase. cDNA cloning, amino acid sequence, and tissue localization. J Biol
Chem 1993; 268: 262-8.
10. Carrell N.A., Erickson H.P., McDonagh J., Electron microscopy and hydrodynamic properties
of factor XIII subunits. J. Biol Chem 1989; 264: 551-6.
11. Yee V.C., Pedersen L.C., Le Trong I., Bishop P.D., Stenkamp R.E., Teller D.C., Threedimensional structure of a transglutaminase: human blood coagulation factor XIII. Proc Natl
Acad Sci USA 1994; 91: 7296-300.
12. Yee V.C., Pedersen L.C., Bishop P.D., Stenkamp R.E., Teller DC. Structural evidence that the
activation peptide is not released upon thrombin cleavage of factor XIII. Thromb Res 1995; 78:
389-97.
13. Kurochkin I.V., Procyk R., P.D., Yee V.C., Teller D.C., Ingham K.C., Medved L.V., Domain
structure, stability and domain-domain interactions in recombinant factor XIII. J Mol Biol
1995; 248: 414-30.
14. Weiss M.S., Metzner H.J., Hilgenfeld R., Two non-proline cis peptide bonds may be important
for factor XIII function. FEBS Lett 1998; 423: 291-6.
15. Yamanishi K., Inazawa J., Liew F.M., Nonomura K., Ariyama T., Yasuno H., Abe T., Doi H.,
Hirano J., Fukushima S., Structure of the gene for human transglutaminase 1. J Biol Chem
1992; 267: 17858-63.
16. Kim I.G., McBride O.W., Wang M., Kim S.Y., Idler W.W., Steinert P.M., Structure and organization of the human transglutaminase 1 gene. J Biol Chem 1992; 267: 7710-7.
17. Board P.G., Webb G.C., McKee J., Ichinose A., Localization of the coagulation factor XIII A
subunit gene (F13A) to chromosome bands 6p24-p25. Cytogenet Cell Genet 1988; 48: 25-7.
18. Gentile V., Davies P.J., Baldini A., The human tissue transglutaminase gene maps on chromosome 20q12 by in situ fluorescence hybridization. Genomics 1994; 20: 295-7.
19. Gentile V., Grant F.J., Porta R., Baldini A., Localization of the human prostate transglutaminase (type IV) gene (TGM4) to chromosome 3p21.33-p22 by fluorescence in situ hybridization.
Genomics 1995; 27: 219-20.
20. Duckert F., Jung E., Shmerling D.H., Ahitherto undescribed congenital haemorrhagic diathesis
probably due to fibrin stabilizing factor deficiency. Thrombos Diath Haemorrh 1960; 5: 179–86.
10
21. Lorand L., Losowsky M.S., Miloszewski K.J.M., Human Factor XIII: Fibrin-stabilizing factor.
Progr Haemostas Thrombos 1980;5:245–90.
22. Miloszewski K.J.A., Losowsky M.S., Fibrin stabilization and factor XIII deficiency. In: Francis
JL, editor. Fibrinogen, Fibrin Stabilisation and Fibrinolysis. Chichester: Ellis Horwood; 1988.
p. 175–202.
23. Vanscheidt W., Hasler K., Wokalek H., Niedner R., Schopf E., Factor XIII-deficiency in the
blood of venous leg ulcer patients. Acta Derm Venereol. 1991; 71 (1): 55-7.
24. Wozniak G., Dapper F., Alemany J., Factor XIII in ulcerative leg disease: background and preliminary clinical results. Semin Thromb Hemost. 1996; 22 (5): 445-50.
25. Herouy Y., Hellstern M.O., Vanscheidt W., Schopf E., Norgauer J., Factor XIII-mediated inhibition of fibrinolysis and venous leg ulcers. Lancet. 2000 Jun 3; 355 (9219): 1970-1.
26. Hildenbrand T., Idzko M., Panther E., Norgauer J., Herouy Y., Treatment of nonhealing leg ulcers with fibrin-stabilizing factor XIII: a case report. Dermatol Surg. 2002 Nov; 28 (11): 10989.
27. Bruhn H.D., Pohl J., Growth regulation of fibroblasts by thrombin, factor XIII and fibronectin.
Klin Wochenschr. 1981 Feb 2; 59 (3): 145-6.
28. Ueyama M, Urayama T. The role of factor XIII in fibroblast proliferation. Jpn J Exp Med. 1978
Apr; 48 (2): 135-42.
29. Beck E., Duckert F., Ernst M., The influence of fibrin stabilizing factor on the growth of fibroblasts in vitro and wound healing. Thromb Diath Haemorrh 1961; 6: 485–91.
30. Ueyama M., Urayama T., The role of factor XIII in fibroblast proliferation. Jpn J Exp Med
1978; 48: 135–42.
31. Bruhn H.D., Pohl J., Growth regulation of fibroblasts by thrombin, factor XIII and fibronectin.
Klin Wochenscr 1981; 59: 145–6.
32. Paye M., Nusgens B.V., Lapie`re C.M., Factor XIII of blood coagulation modulates collagen
biosynthesis by fibroblasts in vitro. Haemostasis 1989; 19: 274–83.
33. Barry E.L.R., Mosher F.D., Binding and degradation of blood coagulation factor XIII by cultured fibroblasts. J Biol Chem 1990; 265: 9302–7.
34. Bergsen M,. Weller M., Heimann K., Wiedemann P., Nachweis von Gerinnungsfaktor XIII im
Glasko¨ rper und periretinalen Mem- Kubranenbei proliferativen Netzhauterkrankungen.
Forschr Ophtalmol 1990; 87: 279–82.
35. Weller M., Bergsen M., Heinmann K., Wiedemann P., Blood coagulation factor XIII contributes to the development of traction retinal detachment. Acta Ophtalmol 1990; 68: 246–52.
36. Kang Y., Hashimoto N., Kikuchi H., Yamazoe N., Hazama F., Effects of blood coagulation factor XIII on the development of experimental cerebral aneurysms in rats. J Neurosurg 1990; 73:
242–7.
37. Kasai S., Kunimoto T., Nitta K., Cross-linking of fibrin by activated factor XIII stimulates attachment, morphological changes and proliferation of fibroblasts. Biomed Res 1983; 4: 155–
60.
38. Grinnel F., Feld M., Minter D., Fibroblast adhesion to fibrinogen and fibrin substrates: Requirement for cold insoluble globulin (plasma fibronectin). Cell 1980; 19: 517–25.
39. Corbett S.A., Lee L., Wilson C.L., Schwarzbauer J.E., Covalent cross-linking of fibronectin to
fibrin is required for maximal cell adhesion to a fibronectin-fibrin matrix. J Biol Chem 1997;
272: 24999–5005.
40. Lanir N., Ciano P.S., Van de Water L., McDonagh J., Dvorak A.M., Dvorak H.F., Macrophage
migration in fibrin gel matrices. II. Effects of clotting factor XIII, fibronectin, and glycosaminoglycan content on cell migration. J Immunol 1988;140:2340–9.
41. Paye M., Lapie`re C.M., The lack of attachment of transformed embryonic lung epithelial cells
to collagen I is corrected by fibronectin and factor XIII. J Cell Sci 1986; 86: 95–107.
42. Zamboni P., De Mattei M., Ongaro A., Fogato L., Carandina S., De Palma M., Tognazzo S.,
Scapoli G.L., Serino M.L., Caruso A., Liboni A., Gemmati D., Factor FXIII contrasts the ef11
fects of metalloproteinases in human dermal fibroblast cultured cells. Vasc Endovascular Surg.
2003, (in stampa).
43. Kohler H.P., Stickland M.H., Ossei-Gerning N., Carter A., Mikkola H., Grant P.J., Association
of a common polymorphism in the factor XIII gene with myocardial infarction. Thromb
Haemost. 1998; 79 (1): 8-13.
44. Elbaz A., Poirier O., Canaple S., Chedru F., Cambien F., Amarenco P., The association between
the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction. Blood. 2000; 95 (2):
586-91.
45. Catto A.J., Kohler H.P., Bannan S., Stickland M., Carter A., Grant P.J., Factor XIII Val34Leu: a
novel association with primary intracerebral hemorrhage. Stroke. 1998; 29 (4): 813-6.
46. Gemmati D., Serino M.L., Ongaro A., Tognazzo S., Moratelli S., Resca R., Moretti M., Scapoli
G.L., A common mutation in the gene for coagulation factor XIII-A (Val34Leu): a risk factor for
primary intracerebral hemorrhage is protective against atherothrombotic diseases. Am J Hematol. 2001; 67: 183-8.
47. Incorvaia C., Costagliola C., Parmeggiani F., Gemmati D., Scapoli G.L., Sebastiani Recurrent
episodes of spontaneous subconjunctival hemorrhage in patients with factor XIII Val34Leu mutation. Am J Ophthalmol. 2002; 134 (6): 927-9.
48. Gemmati D., Tognazzo S., Serino M.L., Fogato L., Carandina S., De Palma M., Izzo M., De
Mattei M., Ongaro A., Scapoli G.L., Caruso A., Liboni A., Zamboni P., Factor XIII V34L polymorphism modulates the risk of chronic venous leg ulcer progression and extension. Wound
Repair & Regeneration. 2004 Sept; (in stampa).
49. Kangsadalampai S., Board P.G., The Val34Leu polymorphism in the A subunit of coagulation
factor XIII contributes to the large normal range in activity and demonstrates that the activation peptide plays a role in catalytic activity. Blood. 1998; 92 (8): 2766-70.
50. Anwar R., Gallivan L., Edmonds S.D., Markham A.F., Genotype/phenotype correlations for coagulation factor XIII: specific normal polymorphisms are associated with high or low factor
XIII specific activity. Blood. 1999; 93 (3): 897-905.
12