1a1s MC Genetica Medica Cucca 2014-15

Università degli Studi di Sassari - Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dettaglio programma modulo di Genetica del C.I. di Biologia,
Psicologia Generale e Genetica (I anno, I semestre) – A.A. 2014/2015
(Docente: Prof Francesco Cucca) – CFU: 5 (50 ore)
STRUTTURA DEGLI ACIDI NUCLEICI, REPLICAZIONE DEL DNA E ESPRESSIONE
GENICA. La proprietà semidiscontinua e semiconservativa della replicazione del DNA.
Elementi coinvolti nella replicazione del DNA. Il modello del replisoma. le DNA polimerasi
svolgono attivita di sintesi, riparo e ricombinazione; il genoma a RNA di alcuni virus.
Espressione genica. La trascrizione nei procarioti e negli eucarioti. I compiti delle tre diverse
RNA polimerasi eucariotiche. Organizzazione del promotore. La maturazione del trascritto
primario. Processamento dell'RNA messaggero.
RNA transfer e Ribosoma, snRNA. Aminoacidi e proteine. Il codice genetico, La traduzione.
ARCHITETTURA DEL GENOMA UMANO. Confronto fra genoma umano e genoma
mitocondriale (mtDNA). Peculiarità del genoma mitocondriale e modello di eredità. Omoplasmia
e eteroplasmia. Replicazione trascrizione e traduzione del mtDNA. Perché il tasso di mutazione
del mtDNA è maggiore di quello nucleare. Fissazione delle mutazioni mitocondriali.
Caratteristiche delle mutazioni patogene e delle malattie mitocondriali. Variabilità mitocondriale
e applicazione in evoluzione umana. Famiglie geniche. Organizzazione dei geni globinici.
Meccanismi di origine e evoluzione delle famiglie geniche.
REGOLAZIONE DELL'ESPRESSIONE GENICA: Epigenetica; Eterocromatina facoltativa e
costitutiva. Eucromatina e eterocromatina.
I geni a RNA. Processamento dell'RNA non codificante. Classificazione funzionale e
organizzazione genica. Interferenza dell'RNA. Sequenze ripetute del genoma. I trasponi.
Classificazione e evoluzione.
PUBMED e DATABASE
GENETICA MENDELIANA IN CHIAVE MODERNA. Concetto di gene, locus, allele,
genotipo e fenotipo. Incrocio monoibrido, incrocio diibrido, reincrocio, quadrato di Punnet.
Leggi di Mendel, Mendel oggi. Estensioni dell’analisi mendeliana. Caratteri eterovalenti ed
isovalenti, dominanza incompleta, codominanza (il caso del sistema AB0), interazione genica
come fonte di nuovi fenotipi, poliallelia, calcolo del numero di genotipi possibili data una serie
allelica costituita da n alleli. Epistasi, epistasi recessiva e spostamento delle frequenze
fenotipiche dall’atteso mendeliano (il caso del colore del pelo dei labrador e l’albinismo
nell’uomo), epistasi dominante e spostamento delle frequenze fenotipiche dall’atteso
mendeliano. Poligenia (il caso del colore della pelle nell’uomo), pleiotropia. Interazioni
complesse tra genotipo ed ambiente, concetto di penetranza ed espressività. Modelli di eredità
mendeliana e consultorio genetico. Malattie ad ereditarietà autosomica e X-linked, dominanti e
recessive e alberi genealogici. Costruzione di un albero genealogico, metodologie, consultorio
genetico e calcolo delle probabilità.
I CROMOSOMI UMANI. Struttura, metodi di studio dei cromosomi. Gametogenesi maschile e
femminile
Il cariotipo umano normale. Anomalie cromosomiche di numero: Sindrome di Down, Sindrome
di Edwards, Sindrome di Patau.
Anomalie dei cromosomi sessuali: Sindrome di Klinefelter, Sndrome di Turner, maschi XYY,
Tripla X,
Anomalie cromosomiche di struttura: Delezioni, duplicazioni, inversioni, cromosomi ad anello.
Traslocazioni reciproche, Traslocazioni Robertsoniane: Rischio riproduttivo nei portatori di
traslocazione.
Sindromi da delezione: sindrome del Cri du Chat, sindrome di Wolff-Hirschorn.
Cromosomi marcatori: Sindrome da invdup(15), sindrome di Pallister-Killian.
Ibridazione in situ Fluoresecente (FISH) e Comparative Genomic Hybridization (CGH).
INTRODUZIONE ALLA GENETICA DI POPOLAZIONI. Struttura genica di una popolazione
(frequenze alleliche e genotipiche), legge di Hardy-Weinberg ed i suoi assunti, equilibrio di
Hardy-Weinberg per loci con più di due alleli (il caso del sistema AB0). La significatività
statistica della deviazione delle frequenze osservate da quelle attese all’equilibrio (il test del chi
quadro). Violazioni degli assunti di Hardy-Weinberg: le forze evolutive. La selezione naturale, la
selezione equilibratrice, la selezione diversificante, la selezione direzionale (la loro azione sui
genotipi e sulle frequenze alleliche). Indice di sopravvivenza, Fitness e Coefficiente di selezione
(applicazioni pratiche). Le mutazioni nucleotidiche (cenni). Tasso di mutazione e di
retromutazione. Frequenze alleliche all’equilibrio, variazione delle frequenze alleliche dopo una
generazione di mutazione e retromutazione. Il concetto di deriva genetica. Le dimensioni
effettive di una popolazione, le cause di deriva genetica: l’effetto del fondatore, effetti della
deriva genetica sulle frequenze alleliche. Kimura ed il calcolo del tempo medio di
fissazione/perdita di un allele in funzione della numerosità effettiva della popolazione e della
frequenza allelica iniziale (concetto ed applicazione delle funzione).
Teoria neutrale dell’evoluzione molecolare di Kimura (concetto e potenzialità di utilizzo).
La migrazione, il flusso genico, calcolo delle frequenze alleliche dopo la migrazione, variazione
delle frequenze alleliche dopo la migrazione. Endogamia e consanguineità, accoppiamento
assortativo positivo e accoppiamento assortativo negativo, coefficiente di consanguineità, effetto
della consanguineità sulle frequenze genotipiche.
LA VARIABILITA' GENETICA UMANA E LE SUE CONSEGUENZE. Tipi di variazione:
SNPs, ripetizioni in tandem e intersperse, STRs, grandi vanazioni in numero di copie.
Danneggiamento del DNA e meccanismi di riparo. Complessi multiproteici coinvolti nella
replicazione, la trascrizione e la ricombinazione e il riparo del DNA.
I meccanismi di riparazione. i difetti della riparazione sono causa di patologia. Varianti patogene
del DNA: mutazioni puntiformi missenso, nonsenso, che colpiscono il processamento del
trascritto primario, frameshift, che modificano il livello di espressione genica, mutazioni
sinonime (patogeniche). Patogenicità delle corte sequenze ripetute in tandem, mutazioni
dinamiche. Malattie causate da aggregazione anomala di proteine. mutazioni che causano
alterazione del dosaggio genico
PATOLOGIA MOLECOLARE DEL GENE: La classificazione funzionale delle mutazioni,
acquisto e perdita di funzione e caratteristiche ad esse associate, spiegazione molecolare dei
termini recessività e dominanza, e della eterogeneità allelica
LE BASI GENETICHE DEI TUMORI: selezione clonale nella evoluzione dei tumori, modello
two hit e multihit, oncogeni e geni oncosopressori, mutazioni che causano attivazione dei
protooncogeni, mutazioni che causano perdita di funzione degli oncosopressori. Principali classi
di prodotti proteici coinvolti nella cancerogenesi.
CITOGENETICA ONCOLOGICA: Basi genetiche del cancro (mutazioni e geni interessati).
Anomalie cromosomiche e tumori, effetti di traslocazioni bilanciate nei tumori.
Neoplasie ematologiche: Leucemia mieloide cronica e il cromosoma Philadelphia t(9;22):
Paradigma di medicina traslazionale – terapia. Leucemia promielocitica e t(15;17) ; MDS -5/5q-,
-7/7q-. Linfoma di Burkitt, t(8;14).
Teoria evoluzionistica darwiniana classica, Selezione sessuale (intersessuale e intrasessuale),
Modello degli equilibri punteggiati.
INDIVIDUAZIONE DI GENI-MALATTIA.
ANALISI DI LINKAGE E ANALISI DI ASSOCIAZIONE
Testi consigliati:
Genetica Molecolare Umana, Strachan - Read, ed Zanichelli
Genetica. Un approccio molecolare, Russell et al, ed Pearson
Genetica Umana e Medica, G. Neri, M. Genuardi – ed. Masson