brunetti-neutropenia nel paziente oncologico

Neutropenia nel paziente oncologico
Profilassi primaria farmacologica
Isa Brunetti, Pisa 15 /11/2014
GRADO
neutropenia
GRAVITA’
SCALA NCI CTCAE
(neutrofili/uL)
1
Lieve
1500-2000
2
Moderata
1000-1500
3
Severa
500-1000
4
Rischio per la vita
< 500
Neutropenia febbrile (AIOM 2014)
• Neutrofili < 500uL
• Rialzo termico > 38.5°C per più di un’ ora o
38°C per 3 misurazioni consecutive ad un’ ora
l’ una dall’ altra.
Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni
schemi di chemioterapia
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
FEC 100
1%
25%
n.d.
TAC
4%
66%
2%
PEB
n.d.
59% (G4)
14%
CMF classico
n.d.
78%
4%
GemOx (pancreas)
6%
20%
14%
FOLFOX-4 (adiuvante)
1%
41%
2%
FOLFOXIRI
3%
50%
2%
EOX
9%
28%
5%
DCF
18%
82%
8%
M-VAC
18%
82%
21%
Carboplatino e paclitaxel
6%
37%
13%
Cisplatino e vinorelbina (ad.)
14%
85%
3%
Topotecan
42%
89%
58%
CT con rischio di FN > 20% (ESMO 2014)
Ca vescica: MVAC (MTX, VNB, Doxo, CDDP)
TC (Paclitaxel, CDDP)
Ca mammario: TAC (docetaxel,Doxo, CTX)
dose dense AC/T
Ca cervice: TC
Ca gastrico: DCF (Docetaxel, CDDP, 5FU)
Ca polmone NSCLC: DP (Docetaxel, CDDP)
SCLC: CAE (CTX, Doxo, Etoposide), Topotecan
Ca ovarico: Topotecan
Sarcoma: MAID (Mesna; Doxo, Ifo, Etoposide), EI
Ca testicolo: VIP (VNB, Ifo, CDDP)
Conseguenze della Neutropenia Febbrile
Neutropenia Febbrile
Impatto a breve
termine1
1 Kuderer
Infezioni
Ritardi/Riduzioni di dose
chemioterapia
Ospedalizzazione
Ridotta efficacia del
trattamento3
NM, et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 6049
RCF, et al. Br J Cancer 2003;89:2062-2068
3 Bonadonna G, et al. N Engl J Med 1995;332:901-906
2 Leonard
Impatto a lungo
termine2
Meza L, et al. JCO 2002
Kuderer NM et al. Cancer 2006; 106: 2258–2266
L'analisi retrospettiva di Lyman evidenzia come la
mortalità ad un anno è superiore del 35% in pazienti
oncologici con NF rispetto a pazienti senza NF
Lyman G et al. Cancer 2010;116:5555-5563
Fattori di crescita per i granulociti
G-CSF
Quale G-CSF?
• FILGRASTIM: (r metHU G-CSF) fattore umano
ricombinante metionilato stimolante le colonie
granulocitarie, prodotto con tecnologia r-DNA in E. Coli
• LENOGRASTIM: (rHu-GCSF) prodotto con tecnologia DNA
ricombinante su cellule ovariche dell’hamster cinese
(CHO)
• PEGFILGRASTIM: filgrastim prodotto in cellule di E.Coli
con la tecnologia DNA ricombinante coniugato
covalentemente a metossi polietilenglicole in posizione N
terminale
• LIPEGFILGRASTIM: intermedio di filgrastim coniugato
covalentemente a metossi polietilenglicole legato
mediante un sito carboidratico in posizione Thr134
Effetti cellulari di G-CSF
1. Effetto anti-apoptotico e
citoprotettivo, induzione di
proliferazione e differenziazione
cellulare
2. Legame del G-CSF al recettore posto
sui neutrofili
3. Endocitosi del sistema
G-CSF/recettore e clearance del G-CSF
G-CSF
Receptor
Neutrophil
Lüftner D, et al. Onkologie. 2005;28:595-602
Proliferazione e maturazione dei
PMN nel midollo osseo
Espressione del recettore per il G-CSF
Sarkar CA e Lauffenburger DA. Mol Pharmacol 63: 147, 2003
Shih CH et al, Am J Physiol Cell Physiol 289:757-765, 2005
PMN
Polimorfonucleati
Fattori di crescita per i granulociti
•Filgrastim (non glicosilato)
•Lenograstim (glicosilato)
•Pegfilgrastim (filgrastim pegilato):
FILGRASTIM,LENOGRASTIM
PEGFILGRASTIM
- 6 mg (una singola somministrazione)
- 5 mcg/kg/die (o 300 ug/die)
- som: sc
- som: sc o ev
- quando: som 24-72 ore dalla fine della
chemioterapia
- quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della
chemioterapia fino al raggiungimento di 1000
neutrofili/ ml dopo nadir
- emivita plasmatica 33 ore
- emivita plasmatica 3-4 ore
- clearence renale ridotta, prevale la
clearence sierica che è direttamente
proporzionale al numero dei neutrofili
- clearence renale: riduzione del 50% del
dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale
-ha un mecc di autoregolazione in
proporzione alla conta dei neutrofili
Daily G-CSF e pegfilgrastim:
distinzioni della farmacodinamica
Daily G-CSF: filgrastim
Filgrastim
Pegfilgrastim
Receptor
Pegfilgrastim
Neutrophil
Neutrophil
Filgrastim is cleared by both glomerular
filtration and by neutrophils1
Receptor
Pegfilgrastim has neutrophil-mediated clearance2
1. Welte et al. Blood 1996;88:1907–1929; 2. Johnston et al. J Clin Oncol 2000;18:2522–2528
G-CSF effetti collaterali
Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è
sovrapponibile
Effetto collaterale più frequente:
• Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%)
Altri possibili effetti collaterali sono:
• Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet
(dermatosi acuta febbrile neutrofila)
• Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH,
dell’acido urico e della fosfatasi alcalina
G-CSF può essere utilizzato
PROFILASSI PRIMARIA
della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF
dopo chemioterapia, ma
prima della comparsa della
neutropenia
PROFILASSI SECONDARIA
della Neutropenia
Somministrazione di G-CSF dopo
chemioterapia in un paziente che
ha già avuto un episodio di FN in
precedente ciclo chemioterapico
TERAPIA della
Neutropenia
Kuderer et al, JCO 2007
17 studi Randomizzati e controllati; 3.493 pz valutati
Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim
G-CSF vs NO G-CSF
RR
Mortalità legata alle infezioni
0.55
Mortalità precoce
0.60
Rischio di NF
0.54
Rischio e riduzione
Rischio Relativo
p
1,5 vs 2.8 = <45%
p: 0.018
3,4 vs 5,7 = <40%
p: 0.002
46%
p: <0.001
Significatività solo per filgastrim
Significatività filgastrim e pegfilgastrim
Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)
Relative dose-intensity
a favore di G-CSF
p: <0.001
Dolori muscolo-scheletrici
10.4% vs 19.6%
a sfavore di G-CSF
p: <0.001
Metanalisi profilassi primaria
Renner P et al, Cochrane Database Syst Rev 2012
8 studi randomizzati in pz con ca mammario
La profilassi primaria con G-CSF riduce
la NF : RR 0.27 ( 95% IC 0.11-0-70 )
la mortalità precoce: RR 0.32 ( 95% IC 0.13-0.77)
l’ uso di antibiotici ev : RR 0.35 ( 95% IC 0.220.55)
l’ ospedalizzazione : RR 0.14 ( 95% IC 0.06-0.30)
Metanalisi profilassi primaria
• Lyman GHI et al, Ann Oncol 2013
61 studi randomizzati
La profilassi primaria con G-CSF riduce
la mortalità (mortalità per ogni causa dopo
almeno 2 anni di follow-up) :RR di morte di
0.93 (95% IC 0.9-0.96, p<0.001)
PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF
Linee Guida ASCO,NCCN,EORTC, ESMO, AIOM
CATEGORIE DI RISCHIO
USO DI G-CSF
1. CT con rischio di NF attesa
≥ 20%
2. CT con rischio di NF attesa
10-20%
3. CT con rischio di NF attesa
≤ 10%
Sempre
Considerare l’uso di G-CSF
(Sì se presenza di altri fattori di rischio)
Mai
(eccetto presenza di alto rischio di gravi
complicanza a causa della NF)
Fattori di rischio per neutropenia febbrile (AIOM 2014)
TRATTAMENTO-CORRELATI
•Regime chemioterapico
•Mantenimento di intensità di dose
•Pregressi trattamenti chemioterapici
•Concomitante o pregressa radioterapia sul midollo osseo (>20%)
•Neutropenia complicata nel ciclo precedente (NF prolungata,
ipotensione, sepsi, polmonite o infezione fungina)
•Ritardo nella CT
•Pregressa riduzione di dose
PAZIENTE-CORRELATi
•Età >65 anni
•Sesso femminile
•Basso Performance status (ECOG>2)
•Scarso livello nutrizionale
•iImmunodepresso (HIV)
•Ferite aperte e/o infezioni tessutali attive
•Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete,
anemia)
PATOLOGIA- CORRELATi
•Tipo di tumore (ematologico vs tumori solidi)
•Metastasi al midollo osseo
•Malattia avanzata/refrattaria
•Livelli elevati di LDH (linfoma)