Splenomegalia e febbre - ASST Papa Giovanni XXIII

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Splenomegalia e febbre - ASST Papa Giovanni XXIII
Ospedale Papa Giovanni XXIII - FROM
7 maggio 2014
Splenomegalia febbrile: una diagnosi difficile
Con il contributo di:
USC Anatomia Patologia
USC Chirurgia 3
USC Ematologia
USC Malattie Infettive
USC Microbiologia
USC Medicina Interna
Splenomegalia
&
Febbre
• Diametro massimo
nell’adulto:
– US > 13 cm
(o spessore > 5 cm)
– TC > 10 cm
• Peso nell’adulto:
– femmina > 180 g
– maschio > 200 g
• T >38,3 °C (= 101 °F)
Splenomegalia febbrile
2
Matacia-Murphy GM, Sacher RA.
Splenomegaly differential diagnosis
Medscape, 20/12/2012
•
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•
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•
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•
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•
•
•
•
•
Leishmaniasis
Malaria
Myeloproliferative disease
Portal vein obstruction
Schistosomiasis
Bacterial sepsis
Sickle cell anemia
Hereditary spherocytosis
Splenic abscess
Systemic lupus erythematosus
Alpha thalassemia
Beta thalassemia
Tuberculosis
Angioimmunoblastic lymphadenopathy
Banti disease
Congestive heart failure
Serum sickness syndromes
•
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•
•
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•
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•
•
•
•
•
Splenomegalia febbrile
Gaucher disease
Histiocytosis X
Hyperlipidemias
Idiopathic splenomegaly
Immune hemolytic anemias
Leukocyte disorders
Lymphomas
Mucopolysaccharidosis
Niemann-Pick disease
Ovalocytosis
Splenic vein obstruction
HIV infection
Trypanosomiasis
3
Splenomegalia
massiva
•
•
•
•
oltre la linea mediana
sino allo scavo pelvico
>8 cm sotto il margine costale
>1,000 g
• Chronic myeloid leukemia
• Myelofibrosis, primary or secondary to polycythemia
vera or essential thrombocytosis
• Gaucher disease
• Lymphoma, usually indolent, including hairy cell
leukemia
• Beta thalassemia major
• Hyperreactive malarial splenomegaly syndrome, also
called tropical splenomegaly syndrome
• AIDS with Mycobacterium avium complex
• Istoplasmosi
• Leishmaniasis
Splenomegalia febbrile
4
O'Reilly RA
Splenomegaly in 2,505 patients at a large university medical center from 1913 to
1995. 1963 to 1995: 449 patients.
West J Med. 1998;169(2):88.
* At SFGH AIDS x4 UCSF (MAC 73%)
Splenomegalia febbrile
5
Bedu-Addo G, Bates I
Causes of massive tropical splenomegaly in Ghana
Lancet 2002;360(9331):44.
221 pts with spleen size >10 cm
•Hyper-reactive malaria splenomegaly 91 (41%)
•B-lymphoproliferative disorders 48 (22%)
•Other haematological disorders
32 (14%)
•Undiagnosed
50 (23%)
Splenomegalia febbrile
6
Splenomegalia
Donna nata nel 1952, di origine danese, lavora come impiegata in
ditta famigliare (mangimi per cani); risiede in piccolo comune della
bassa Bergamasca.
- Tonsillectomia.
- Safenectomia destra.
- Nel 2005 quadrantectomia mammaria sx+RT e tamoxifene.
- Nell’aprile 2011 valvuloplastica mitralica per insufficienza valvolare
Da ottobre 2012 astenia
Esegue esami per f.u. ca mammario:
- splenomegalia (diametro 20 cm)
- pancitopenia moderata
Valutazione ematologica:
- agoaspirato midollare: non diagnostico
- PET (23/1/13): splenomegalia tenuemente e diffusamente
captante il tracciante.
7
Splenomegalia
Valutazione collegiale ematologica: indicazione a splenectomia
Ricoverata dal 26/2 al 9/3/13 presso la Chirurgia III
il 26/02/13 splenectomia laparotomica
Ricovero complicato da desaturazione per versamento pleurico sx
(toracentesi), iperpiressia secondaria a raccolta in ipocondrio sx posizionato drenaggio con risoluzione della febbre; su liquido da
drenaggio amilasi elevate (4000 U/L), rare colonie di CoNS in
coltura. Controllo ecografico: non più raccolte.
Dimessa con drenaggio in sede (circa 50 cc giornalieri).
EI milza: parenchima splenico a struttura conservata con lieve
fibrosi sottocapsulare, espansione reticolo-endoteliale della polpa
rossa, lieve atrofia della polpa bianca con follicoli linfatici
normostrutturati, mantello mantenuto; non evidenza di linfoma.
8
Peripheral blood smear
06/05/2014
Splenomegalia febbrile
9
FROM - Ospedale Papa Giovanni XXIII - 7 maggio 2014
Splenomegalia febbrile: una diagnosi difficile
La splenectomia (il punto di vista del chirurgo)
D.Pinelli - 3 Chirurgia generale - HPG 23
CHIRURGIA delle MILZE PATOLOGICHE
STUDIO PREOPERATORIO
Indicazione
Vaccinazioni
Profilassi antibiotica/antitrombotica
TECNICA CHIRURGICA
Tipo di accesso chirurgico
SEQUELE POSTOPERATORIE
Complicanze
Mortalità
Long term risk
SEQUELE POSTOPERATORIE - FONTI BIBLIOGRAFICHE
Morbidity- and mortality-related prognostic factors of nontraumatic splenectomies
Rajesh Gianchandani Moorjani* Asian Journal of Surgery 37, 73-79 (2014)
Management of Postoperative Complications Following Splenectomy
Yikun Qu* Int Surg;98:55–60 (2013)
High incidence of thrombosis of the portal venous system after laparoscopic splenectomy: a
prospective study with contrast – enhanced CT scan
Ikeda M* Ann Surg241:208-16 (2005)
Laparoscopic splenectomy: the clinical practice guidelines of the European Association for
Endoscopic Surgery (EAES)
Habermalz B* Surg Endosc 22:821-48 (2008)
Overwelming post-splenectomy infection (OPSI) : a case report and review of the litterature
Morgan TL* The Journal of Emergency Medicine 43,758–763 (2012)
SEQUELE POSTOPERATORIE
TECNICA CHIRURGICA
World J Surg 2012
LAPAROSCOPIA VS LAPAROTOMIA
38 studi (2914 pazienti) selezionati : 1 solo randomizzato
SPLENECTOMIA LAPAROSCOPICA vs LAPATOROMICA
=
Mortalità
Perdite ematiche
Necessità di resezione di milze accessorie
PRO:
Minori complicanze chirurgiche
Minore dolore postoperatorio
Minore degenza ospedaliera
Migliore cosmesi
CONS:
Maggiore Tempo Chirugico
(*) Splenomegalia
> tasso di conversione, lungo tempo chirurgico,
> degenza, > perdite ematiche, > complicanze
(*) Maggiori complicanze tromboemboliche
*La meta-analisi non conferma tali tendenze anche se ha chiari limiti metodologici (solo 7 studi– 342 pazienti con
splenomegalia)
World J Surg 2012
TECNICA CHIRURGICA
SPLENECTOMIA: LAPAROSCOPIA vs LAPAROTOMIA
Splenectomia laparoscopica : riferimento in caso di milze piccole
Obiettivi: Morbilità <10% e Mortalità < 3%
I risultati ematologici sono identici (diverso accesso…)
Non si devono lasciare milze accessorie
Non si deve rompere la milza in addome
Splenectomia laparotomica: riferimento in splenomegalie maggiori (possibile utilizzo di tecniche
hand-assisted)
SPLENOMEGALIA:
Definizione
• The “normal spleen size” is up to 12 cm
•
Anything larger than that is classified as splenomegaly
Moderate Splenomegaly : 11-20 cm
Severe
Splenomegaly : > 20 cm
• Splenomegaly = long axis exceeding 15 cm (*)
• Splenomegaly = weight > 1000 g
R. Gianchandani Moorjani et al. Asian Journal of Surgery 2014
(*) EAES - Habermalz B et al. Surg Endosc. 2008
SPLENOMEGALIE:
Possono essere operate in laparoscopia?
Oltre quale volume non si deve proporre la laparoscopia?
Rischio chirurgico aumentato?
Con la tecnica Hand-assisted anche le splenomegalie massive possono essere approcciate con la
chirurgia mininvasiva
Outcome è simile alla convenzionale laparoscopia
Gli Autori considerano indicata questa tecnica rispetto alla laparoscopia convenzionale per milze di
diametro superiore a 20 cm
Pietrabissa, Arch Surg. 2011
TROMBOSI SPLENO-PORTALE POST SPLENECTOMIA
Relationship Between Splenic Weight and Portal System Thrombosis
Con l’aumento delle dimensioni della milza aumentano i rischi di sviluppare una trombosi
splenoportale postchirurgica
Pietrabissa Arch Surg. 2011
RISCHIO TROMBOTICO POST-SPLENECTOMIA
•Generico = chirurgia addominale (DVT arti inferiori ed EP)
2) Specifico = chirurgia milza
(Trombosi spleno/portale)
FATTORI FAVORENTI
Patologia ematologica sottostante (+/- pro-coagulante)
Riduzione flusso venoso portale (>Splenomegalia)
Attivazione piastrinica
Mancata funzione di filtro dei sinusoidi splenici di materiale particolato e globuli rossi
danneggiati (pro-coagulante)
Tecnica chirurgica
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA ED EVENTI
TROMBOEMBOLICI
Posizione
Pneumoperitoneo
>Tempo chirurgico
Rallentato flusso ematico venoso
Attivazione sistema emostatico
> complicanze tromboemboliche
Secondo alcuni autori la tecnica chirurgica non influisce nell’incidenza della trombosi spleno portale,
mentre altri riportano una incidenza significativamente maggiore di complicanze dopo chirurgia
laparoscopica .
European Ass. Endoscopic Surgery - Habermalz B et al. Surg Endosc. 2008
No RCT
Prospective or retrospective cohort studies
Case reports
Haematologica 2008
Incidence of splenic/portal vein thrombosis after splenectomy
Prospective studies (all adults)
Krautk. Haematologica 2008
Incidence of splenic/portal vein thrombosis after splenectomy
Prospective studies
Retropective studies
Krauth. Haematologica 2008
Incidence of “symptomatic “ splenic/portal vein thrombosis after
splenectomy according to the underlying disease (prospective and
retrospective studies)
Krauth: Haematologica 2008
Time points of “symptomatic “ splenic/portal vein thrombosis after splenectomy
Mediana : 11 giorni
Follow-up (n=90)
63.3 %
13.3 %
7.7 %
15.5 %
Complete Resolution
Partial resolution of the thrombus
Thrombus persisted
Cavernoma or portal hypertension
Krauth. Haematologica 2008
Long-term risks of splenectomy
Largest follow-up study to date of cancer-free splenectomized subjects
8,149 male veterans
1,831 trauma patients
1,094 (13%) were diagnosed with cancer during the follow-up
Relative risk estimates (RR) and 95% confidence intervals were calculated using time-dependent
Poisson regression methods for cohort data
Kristinsson -Haematologica 2014
“Selected disease”
Risk of being
hospitalized
RR
RR: relative risk
Risk of dying
RR
Risk of being hospitalized (by latency)
2-5y
RR
5-10y
RR
>10y
RR
Kristinsson -Haematologica 2014
“ Cancer”
Risk of being
hospitalized
RR
RR: relative risk
Risk of dying
RR
Risk of being hospitalized (by latency)
2-5y
RR
5-10y >10y
RR
RR
Kristinsson -Haematologica 2014
Selected “hematologic” tumors
Risk of being
hospitalized
RR
RR: relative risk
Risk of dying
RR
Risk of being hospitalized (by latency)
2-5y
RR
5-10y
RR
>10y
RR
Kristinsson -Haematologica 2014
“Solid tumors”
Risk of being
hospitalized
RR
RR: relative risk
Risk of dying
RR
Risk of being hospitalized (by latency)
2-5y
RR
5-10y
>10y
RR
RR
Kristinsson -Haematologica 2014
Long-term risks of splenectomy
“In summary, we found that cancer-free splenectomized patients have an
increased risk of infections, thromboembolism, and possibly cancer.
Risks were increased after a long latency period (>10 years) underscoring the
importance of life-long follow-up including vaccination and thromboprophylaxis”
Kristinsson -Haematologica 2014
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO: 2006-2013
Splenectomie Non Traumatiche (n=109)
1
•Milze Patologiche
•Spleno-pancreasectomie
2
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO: 2006-2013
Tecnica chirurgica
Durata intervento (min)
VLS
OPEN
118
127
CONVERSIONI
LAPAROTOMICHE (6,1%)
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO: 2006-2013
Tecnica chirurgica
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO: 2006 - 2013
Risultati Precoci
Mortalità 1/68
1,5 %
Degenza (gg)
Totale
VLS
Open
media
mediana range
11
5
15
5
3
8
2-95
2-27
2-95
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO : 2006-2013
Complicanze chirurgiche
NORMALE DECORSO totale (< 7gta p.o.)
44
NORMALE DECORSO VLS (n=33)
27 (82%)
3 mediana
NORMALE DECORSO OPEN (n=35)
17 (48%)
6 mediana
65%
4 mediana
COMPLICANZA
N°
%
Dimissione
EMORRAGIA (1 decesso p.o. 15 °)
2
3%
27 p.o.d
3 (1)
4,4%
27-10-37 p.o.d
Infezioni (polmoniti, versamento pl)
3
4,5%
8-8-37
p.o.d.
Infezione ferita
2
3%
15-17
p.o.d
Pancreatite (1 res.coda pancreas di necessità)
2
3%
(15+39) ; 17 p.o.d.
Ascite refrattaria
1
1,5%
10
Trombosi portale (sintomatica)
CHIRURGIA MILZE PATOLOGICHE
OSPEDALE PAPA GIOVANNI XXIII – 3 CHIRURGIA GENERALE
PERIODO: 2006-2013
Risultati a distanza
Successivo ricovero (HPG23)
40 (40/68 = 58,8%)
Mortalità per ricoveri successivi
7 (7/40 = 17,5%)
PATOLOGIA
N°
%
Latenza
(mediana)
Decesso (*)
INFEZIONI
13
32,5
476
3
PAT. VASCOLARE
2
5
760
-
GASTROENTEROLOGICA
4
10
324
-
Trombosi portale (sintomatica)
1
2,5
21
-
Nuova Neoplasia
5
12,5
463
-
Decesso per nota neoplasia ematologica
4
10
77
4
(*) Pazienti deceduti durante un successivo ricovero c/o HPG 23
Splenomegalia - cause infettive
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mononucleosi infettiva
Endocardite infettiva
Infezioni piogeniche gravi
Febbre tifoide
Tubercolosi
Sifilide
MAC in AIDS
Brucellosi
Malaria
Leishmaniosi
Istoplasmosi
Tripanosomiasi africana
Schistosomiasi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sierologia
Emocolture, Ecocardiogramma
Emocolture, Imaging
Emocolture
PPD/IGRA, Microb., Imaging, Sierol.
EPID., Sierologia
HIVAb, emocolture per micobatteri
EPID., Sierologia, Coltura
EPID., Esame emoscopico + Ag
EPID., Sierol, BOM, Coltura, PCR
EPID., Es. microscopico, Coltura
EPID., Es. microscopico (lnf, sangue)
EPID., Coproparassit., Sierologia
Splenomegalia - cause infettive
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mononucleosi infettiva
Endocardite infettiva
Infezioni piogeniche gravi
Febbre tifoide
Tubercolosi
Sifilide
Brucellosi
MAC in AIDS
Istoplasmosi
Malaria
Leishmaniosi
Tripanosomiasi africana
Schistosomiasi
Splenomegalia massiva:
•oltre la linea mediana
•sino allo scavo pelvico
•>8 cm sotto il margine costale
•>1,000 g
Splenomegalia massiva – cause infettive
•
•
•
•
•
(Infezioni a trasmissione verticale: lue, CMV, …)
Leishmaniosi
Malaria
Istoplasmosi
Schistosomiasi (S. mansoni e S. japonicum)
VOLUME 10 - NUMBER 1 / January - March 2008
Multicentric Castleman’s Disease in HIV Infection: a Systematic Review of the
Literature
Eleni E. Mylona, Ioannis G. Baraboutis, Lazaros J. Lekakis, Ourania Georgiou, Vasilios Papastamopoulos
and Athanasios Skoutelis
Carbone A, De Apoli P, Gloghini A, Vaccher E.
KSHV-associated multicentric Castleman disease: A tangle of
different entities requiring multitarget treatment strategies
Int J Cancer 2014 Apr 27. doi: 10.1002/ijc.28923. [Epub ahead of print]
Nessun risultato conclusivo
* eseguiti:
•Rx torace
•Eco addome
•PET total body
* non eseguito:
•Ecocardiogramma
Negativi:
• mieloaspirato
• BOM
• esame istologico milza
Quali esami ora?
Caso clinico: Splenomegalia febbrile
parte seconda
Splenectomia: tutto risolto?
45
Splenomegalia febbrile
15/3/2013: torna in PS per puntata febbrile con brivido, dispnea
- esami ematici: GB 10420/mmc, PCR 1.3 mg/dL, AST 80 U/L,
amilasi/lipasi 216/189 U/L
- emocolture
- Rx torace: minimo versamento pleurico dx
- Ecografia addome: epatomegalia, colecisti con sedimento biliare,
esiti di splenectomia, non versamento addominale
- TTE: esiti di plastica mitralica con ispessimento dei lembi
mixomatosi e rimaneggiamento post chirurgico, valvola continente,
non evidenti immagini sospette per vegetazioni (se clinicamente
indicato TEE)
Ricovero dal 16/3 al 23/4/2013
46
Splenomegalia febbrile
Esegue:
Emocolture, urinocoltura, coltura liquido drenaggio
TC torace con mdc: non embolie
Terapia con piperacillina/tazobactam, octreotide, idratazione,
enoxaparina
Colture negative (solo 2 isolamenti diversi di CoNS a bassa carica
da liquido addominale)
•febbre in riduzione (febbricola)
•drenaggio liquido addominale costante (circa 150-200 cc/die, con
amilasi su liquido a valori elevati)
•PCR tendenzialmente bassa (<2 mg/dL)
47
Splenomegalia febbrile
TC addome (19/3/13 e 28/3/13): non franche raccolte e/o ascessi
al primo esame “esiti di recente splenectomia, sottile falda fluida e piccole
bolle aeree attorno all'estremità della coda del pancreas dove è la punta
del drenaggio addominale; versamento peritoneale di entità non elevata
nella scavo pelvico; fegato, pancreas, surrene dx e reni nei limiti; invariati i
linfonodi dell'ilo epatico di dimensioni superiori alla norma (diametri del
più grande 23 x 14 mm); nodulo (diametro 18 mm) con omogeneo
enhancement del surrene dx, senza componenti di densità del grasso e
pertanto non tipizzabile con certezza come adenoma, reperto invariato
rispetto a TC del 15/1/13; aorta regolare, non significative alterazioni
delle arterie renali; versamento pleurico basale bilaterale (spessore 2 cm
circa)”
48
Splenomegalia febbrile
Dopo 10 giorni riduzione output drenaggio addominale (10 cc)
- ripresa di puntate febbrili con nausea e vomito
- PCR (13 mg/dL)
- toracentesi esplorativa sx: liquido di tipo essudatizio con
caratteristiche simili a quelle del liquido addominale, coltura negativa
- emocolture negative
Modificata empiricamente terapia antibiotica con meropenem e
clindamicina
Remissione della febbre dopo la ripresa di fuoriuscita di materiale
da drenaggio addominale (circa 600 cc di materiale corpuscolato,
poi circa 200 cc al giorno)
49
Splenomegalia febbrile
Discussione collegiale
- Terapia antiinfiammatoria steroidea
- Approfondire causa splenomegalia e incremento indici colestasi
epatica
BIOPSIA EPATICA
parenchima
parenchima epatico
epatico con
con architettura
architettura lobulare
lobulare conservata,
conservata, sede
sede di
di discreta
discreta
quantità
quantità di
di infiltrato
infiltrato infiammatorio
infiammatorio prevalentemente
prevalentemente portale
portale costituito
costituito da
da
linfociti,
linfociti, istiociti
istiociti ee rare
rare plasmacellule,
plasmacellule, minima
minima fibrosi
fibrosi portale,
portale, epatociti
epatociti
lievemente
lievemente polimorfi
polimorfi con
con steatosi
steatosi mista
mista macrovescicolare
macrovescicolare (5%)
(5%) ee
microvescicolare
microvescicolare (5%),
(5%), focolai
focolai di
di necrosi
necrosi confluente
confluente di
di tipo
tipo ischemico
ischemico in
in
sede
sede pericentrale,
pericentrale, iperplasia
iperplasia delle
delle cellule
cellule di
di Kupffer,
Kupffer, proliferazione
proliferazione
duttulare
duttulare biliare
biliare ed
ed evidenzia
evidenzia di
di lesioni
lesioni flogistiche
flogistiche dei
dei dotti
dotti biliari
biliari
interlobulari,
interlobulari, in
in sede
sede lobulare
lobulare evidenza
evidenza di
di microgranulomi
microgranulomi senza
senza necrosi:
necrosi:
quadro
riferibile
aa
processo
flogistico
epatico
con
aspetti
quadro
riferibile
processo
flogistico
epatico
con
aspetti
microgranulomatosi;
microgranulomatosi; inoltre
inoltre necrosi
necrosi ischemico-emorragica
ischemico-emorragica centrolobulare.
centrolobulare.
50
(9/4/2013)
Splenomegalia febbrile
FARMACI?
INFEZIONE?
EPATITE GRANULOMATOSA
+
SPLENOMEGALIA
NEOPLASIA?
MALATTIA
SISTEMICA?
51
Splenomegalia febbrile
EPATITE GRANULOMATOSA?
Infettive: micobatteri (tubercolosi, lebbra, micobatteriosi atipiche, BCG)
batteri (brucellosi, m. da graffio di gatto, febbre Q,
m. di Whipple, febbre tifoidea, m. di Lyme, lue, inf. da
Chlamydia e Yersinia, actinomicosi, nocardiosi)
virus (CMV, EBV, HCV)
miceti (candidosi, aspergillosi, istoplasmosi)
parassiti (giardiasi, toxoplasmosi, leishmaniosi, infestazioni
es. schistosomiasi, Larva migrans viscerale)
Malattie sistemiche: granulomatosi (sarcoidosi, m. di Crohn, m. di
Wegener, m. di Horton)
LES
52
Splenomegalia febbrile
EPATITE GRANULOMATOSA?
Neoplasie: m. di Hodgkin, linfomi, carcinomi
Farmaci: allopurinolo, sulfamidici, sulfaniluree, penicilline,
fenitoina, carbamazepina, alfametildopa, metamizolo
Danni epatici o biliari di altra natura: cirrosi biliare primitiva,
colangite sclerosante, ostruzioni biliari extraepatiche,
epatopatia alcolica, diabete mellito, obesità
post trapianto (rigetto acuto)
Granulomatosi da corpo estraneo
Granulomatosi idiopatiche
Valla DC, 2005; Lagana SM et al, 2010;
Geri G, Cacoub P, 2011; Coash M et al.53
2012
Splenomegalia febbrile
IgG/IgA/IgM 1440/311/159 mg/dL
Immunofissazione sierica e urinaria neg
ANA, ASMA, ANCA neg
Fattore reumatoide 28.6 UI
C3/C4 107/34 mg/dL
ACE 109 U/L
Beta2microglobulina 5589 ng/mL
sierologia per C. burnetii :
Calcemia 8.6 mg/dL
Sierologia per B. henselae neg
IgG 1/4096, IgM <1/16
Sierologia per B. burgdorferi neg
Reaz. Widal Wright neg
(anticorpi diretti contro Ag di fase
Ab incompleti per Brucella neg
Emocolture per micobatteri neg
Test IGRA (T-spot) per M. tuberculosis neg
Ricerca di micobatteri (esame diretto, in coltura e con PCR) su liquido ascitico neg
Sierologia per Leishmania neg
Striscio per malaria e ricerca di Ag neg
HBsAg, HCVAb neg
HIVAb neg
I)
54
Splenomegalia febbrile
Dopo steroide:
- non febbre
- indici di flogosi completamente normalizzati
- riduzione leucociti e di amilasi su liquido da drenaggio
- riduzione output da drenaggio addominale rimosso (18/4/13)
Ecocardiogramma transtoracico pre-dimissione: FE 40-45%, per
ipocinesia diffusa e discinesia settale post chirurgica, esiti di plastica
mitralica in assenza di insufficienza residua, non segni di endocardite
su valvola mitrale, valvola aorta tricuspide
Dimessa il 23/04/2013
55
Splenomegalia febbrile
Dopo la dimissione:
- sospensione a scalare dello steroide in 1 mese
- controllo TC addome
- esami ematici
TC addome (7/5/13): esiti di splenectomia, raccolta fluida in loggia splenica
(43x46 mm) che prende rapporti con le clips chirurgiche ed è indissociabile
dalla coda pancreatica, tumefazione surrenalica sx (16 mm), fegato di aspetto
regolare, vena porta pervia, non adenopatie
Il 20/5/13: Gb 8400/mmc, N40%, Hb 11.1 g/dL, PLT 451000/mmc, AST 59
U/L, ALT 35 U/L, FA 94 U/L, gGT 57 U/L, amilasi 139 U/L, PCR 3.7 mg/dL
56
Splenomegalia febbrile
Benessere fino a settembre 2013 poi 3 episodi febbrili di breve
durata, regrediti con sintomatici.
Il 30/9/13: Gb 7080/mmc, N25%, L63%, Hb 10.5 g/dL, PLT 310000/mmc,
AST/ALT 173/131 U/L, amilasi 102 U/L, PCR 0.7 mg/dL
sierologia
sierologia per
per Coxiella burnetii
IgG
IgG 1/16384,
1/16384, IgM
IgM <1/16.
<1/16.
57
Splenomegalia febbrile
Biopsia epatica (17/10/2013)
parenchima epatico con architettura lobulare conservata, caratterizzato
da severo infiltrato infiammatorio costituito da linfociti, plasmacellule e
granulociti eosinofili, con interessamento portale e lobulare; a livello
lobulare l'infiltrato assume la tendenza a formare microgranulomi
epitelioidei; epatociti lievemente polimorfi con focali aspetti di
degenerazione idropica del citoplasma; immagini di necrosi confluente.
Iperplasia
delle
cellule
di
Kupffer
che
mostrano
accumulo
intracitoplasmatico di pigmento di necrosi; minima fibrosi portale
associata ad edema; le indagini immunoistochimiche mostrano un
infiltrato flogistico linfocitario costituito pressoché completamente da
linfociti T CD3 positivi (quadro di flogosi epatica diffusa con aspetti
granulomatosi)
ecocardiogramma transtoracico: non vegetazioni endocarditiche
PET: non accumuli di tracciante
58
Splenomegalia febbrile
Infezione cronica da Coxiella burnetii:
causa infrequente di epatite
granulomatosa e splenomegalia
59
Splenomegalia febbrile
TERAPIA con DOXICICLINA e IDROSSICLOROCHINA
Dal 15/11/2013
17/12/2013: Sierologia per Coxiella IgG 1/16384 e IgM
<1/16
11/3/2014: Sierologia per Coxiella IgG 1/8192 e IgM <1/16
Febb. 2014 ecocardiogramma transesofageo: non vegetazioni
60
Splenomegalia febbrile
61
Splenomegalia febbrile
62
Peripheral blood smear
06/05/2014
Splenomegalia febbrile
63
Mourad O, Palda V, Detsky AS.
A comprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin
Arch Intern Med 2003;163:545-551
(review; 11 studi)
Q fever serology (if exposure factors exist)
Definition of terms used in the proposed modified Duke criteria for the diagnosis of infective
endocarditis (IE). Li J S et al. Clin Infect Dis. 2000;30:633-638
single positive blood culture for Coxiella burnetii
or antiphase I IgG antibody titer >1:800
Febbre Q
•
•
•
•
•
•
•
Fenollar F et al
Risk factors and prevention of Q fever endocarditis
Clinical Infectious Diseases 2001
Raoult et al
Natural history and pathophysiology of Q fever
Lancet Infectious Diseases 2005
Parker NL et al
Q fever
Lancet 2006
Million M et al
Fievre Q: actualités diagnostiques et thérapeutiques
Médecine et Maladies Infectieuses 2008
Hartzell JD et al
Q fever epidemiology, diagnosis, and treatment
Mayo Clinic Proceedings 2008
Tissot-Dupont H et al
Q fever
Infectious diseases Clinics of North America 2008
Delsing CE et al
Q fever: still more queries than answers
Advances in Experimental MedicineSplenomegalia
and Biologyfebbrile
2011
66
Febbre Q
• Coxiella burnetii è un coccobacillo Gram negativo,
intracellulare obbligato; si moltiplica nei fagolisosomi delle
cellule infette (nei vertebrati: macrofagi).
• Tra gli ospiti: ruminanti (bovini, ovini, caprini), ma anche cani,
gatti, uccelli, rettili, zecche.
• Sopravvive a lungo nell’ambiente esterno.
• La malattia da C. burnetii è una zoonosi ubiquitaria;
usualmente acquisita per via respiratoria, digestiva,
percutanea, a seguito del contatto con feci, urine, latte, ed
annessi fetali di animali gravidi o dei loro nati.
Splenomegalia febbrile
67
da Raoult et al, 2005
Splenomegalia febbrile
68
Febbre Q
• Infezione acuta
– asintomatica
– sindrome febbrile indifferenziata
– polmonite «atipica»
– epatite granulomatosa
– meningite, encefalite
– pericardite, miocardite
60%
8%
15%
25%
1%
1%
• Infezione cronica (1-5%; latenza: 1 mese - alcuni anni)
–
–
–
–
–
endocardite infettiva* (preesistente valvulopatia, immunod.) 73%
arterite, infezione protesi vascolari
8%
complicanze ostetriche
6%
epatite*
3%
osteomielite, artrite
2%
* N = 8/313
SEI (Studio Italiano Endocarditi):
1.722 episodi EI: C. burnetii 7 casi (0,41%)
Splenomegalia febbrile
69
OORRBG / HPG23
Malattie Infettive ed altri reparti
giugno 2012 – maggio 2014
•
? 62aa: splenectomia (fistola pancreatica)
febbre Q
•
? 50aa: iter di 6 mesi; BOM, biopsia linfonodale
LES
•
? 39aa, allevatore (brucella?): BOM, biopsia splenica, biopsia epatica
NHL
•
? 62aa: exitus (autopsia)
?
•
? 50aa, burkinabè: biopsia epatica (emoperitoneo), BOM; exitus (autopsia )
HIV (1° risc.) + KSHV + EBV + linfoistiocitosi emofagocitica + asperg. polm.
•
? 40aa, senegalese: BOM, biopsia epatica, exeresi lnf ascellare, splenectomia
(milza 1006 g, Ø 20 cm); exitus in 15°g per emoperitoneo (autopsia)
CMV + linfoistiocitosi emofagocitica
Splenomegalia febbrile
70
Linfoistiocitosi emofagocitica
• Henter J-I et al
2004
Splenomegalia febbrile
71
Kraus MD, Fleming MD, Vonderheide RH
The spleen as a diagnostic specimen
A review of 10 years’ experience at two tertiary care institutions
Cancer 2001;91:2001-2009.
1.280 splenectomie (St Louis & Boston) – indicazioni:
•diagnosi
122 ( 9,5%)
•stadiazione
258 (20,2%)
•terapia
564 (44,1%)
•secondaria ad altre procedure
336 (26,3%)
Splenomegalia febbrile
72
segue Kraus MD, Fleming MD, Vonderheide RH
122 diagnostic splenectomies:
•Lymphoma/leukemia
•Metastatic carcinoma/sarcoma
•Cyst/pseudocyst
•Benign/malignant vascular neoplasm
•Undiagnosed
Splenomegalia febbrile
57%
11%
9%
7%
5%
73
segue Kraus MD, Fleming MD, Vonderheide RH
Subgroup of 41 patients without a splenic mass
lesion or evidence of a lymphoproliferative
disorder:
•lymphoma/leukemia was still the most
common pathologic diagnosis (58%)
Splenomegalia febbrile
74
Carr JA, Shurafa M, Velanovich V
Surgical indications in idiopathic splenomegaly.
Arch Surg. 2002;137(1):64.
18 had idiopathic splenomegaly despite prior workup with
computed tomography, peripheral smear, bone marrow biopsy,
and laboratory testing. All patients were symptomatic and
displayed varying degrees of cytopenia. (Detroit)
•Sarcoidosis
•Castleman disease
•Lymphoma
•“Benign hypersplenism”
•Undiagnosed
4 pts
1 pt
7 pts (39%)
6 pts
0
Splenomegalia febbrile
75
Pottakkat B, Kashyap R, Kumar A, Sikora SS, Saxena R, Kapoor VK
Redefining the role of splenectomy in patients with idiopathic splenomegaly.
ANZ J Surg. 2006;76(8):679.
41 diagnostic splenectomies (Lucknow, India)
•lymphoma
15 pts (37%)
•tuberculosis
5 pts (12%)
•other lesions
5 pts (12%)
•congestive splenomegaly 16 pts (39%)
Postoperative complications: 17 pts (41%)
•bleeding 3
•death
1
Splenomegalia febbrile
76
Pugalenthi A et al
Splenectomy to treat splenic lesions: an analysis of 148 cases at a
cancer center
J Surg Oncol. 2013
148 splenectomies for splenic lesions
(Memorial Sloan-Kettering)
Malignancy
93 (63%)
•Metastatic cancer
84
•Primary splenic cancer
9
Benign tumors
55 (37%)
•
•
•
•
hemangioma 21
cyst
3
lymphangioma 6
others
25
•
•
•
•
ovarian cancer 39
Melanoma
14
colorectal cancer 9
others
22
• lymphoma
• angiosarcoma
Splenomegalia febbrile
7
2
77
McInnes MD et al
Percutaneous image-guided biopsy of the spleen:
systematic review and meta-analysis of the
complication rate and diagnostic accuracy
Radiology 2011
• Core Needle Biopsy (4 studi, 639 pazienti)
sensibilità 86,8%
specificità 96,8%
• Complicanze maggiori (9 studi, 741 pazienti)
1,9%
1,3% se G <18 (= biopsie di altri organi solidi addominali)
Splenomegalia febbrile
78
Sammon J et al
Image-guided percutaneous splenic biopsy and
drainage
Semin Intervent Radiol 2012
Splenomegalia febbrile
79
Cadili A et al
Complications of splenectomy
Am J Med 2008
• Sepsi
– batteri capsulati: 0,5% per anno (letalità 50%)
– altri batteri
– protozoi (malaria!)
• Trombosi portale
• Carcinogenesi?
Splenomegalia febbrile
80
Machado NO
Splenectomy for haematological disorders: a
single center study in 150 patients from Oman
Int J Surg 2009
• Complicanze post-operatorie
• Mortalità (media follow-up 4,6aa)
Splenomegalia febbrile
8,6%
0
81
I vaccini
• Antipneumococcico
• Antimeningococcico (ACWY + B)
• Antiemofilo
Splenomegalia febbrile
82
Review of guidelines for the prevention of infections in patients with an absent or
dysfunctional spleen. British Committee for Standards in Haematology (2011)
Summary of vaccinations
•If splenic dysfunction occurs aged <2 years and unvaccinated or partially vaccinated - give
all routine immunisations including boosters. One month after the Hib/meningitis C
(Hib/MenC) and pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) booster doses, a dose of
MenACWY conjugate vaccine should be given and, after the child's second birthday, further
additional doses of Hib/MenC and pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV) should be
given.
•If splenic dysfunction occurs aged 2-5 years and fully vaccinated (with PCV7) including
booster - give booster dose of Hib/MenC vaccine and PCV13, followed one month later with
one dose of MenACWY conjugate vaccine and PPV (at least two months after PCV13).
•If splenic dysfunction occurs aged 2-5 years and fully vaccinated (with PCV13) including
booster - give booster dose of Hib/MenC vaccine and PPV, followed one month later with
one dose of MenACWY conjugate vaccine.
•If splenic dysfunction occurs aged 2-5 years and unvaccinated or partially vaccinated with
PCV7 - give booster dose of Hib/MenC vaccine and PCV13, followed one month later with
one dose of MenACWY conjugate vaccine. This should be followed later by a second dose of
PCV13 and then PPV (at least two months after PCV13).
•If splenic dysfunction occurs aged >5 years and regardless of previous vaccination history give booster dose of Hib/ MenC vaccine and a single dose of PPV followed at one month
with a single dose of MenACWY conjugate vaccine.
•Influenza vaccination - annual influenza vaccination is recommended.
•If validated assays are available then it is recommended that response to pneumococcal
vaccination and timing for repeat doses be checked.
Splenomegalia febbrile
83
Immunisation against
infectious disease.
The Green Book
Dept of Health
(20 March 2013)
Splenomegalia febbrile
84
Review of guidelines for the prevention of infections in patients with an absent or
dysfunctional spleen. British Committee for Standards in Haematology (2011)
Lifelong prophylactic antibiotics
•These are recommended in patients at high risk of pneumococcal infections and the antibiotics of choice are oral penicillin V or macrolides.
Patients developing infection, despite measures, must be given systemic antibiotics and admitted urgently to hospital.
•Risk factors for high risk in hyposplenism include: age <16years or >50 years; poor response to pneumococcal vaccination; previous
invasive pneumococcal illness; underlying haematological malignancy resulting in splenectomy (increased risk if immunosuppressed).
•Risk is greatest in the first two years post-splenectomy but continues throughout life (it certainly doesn't stop at age 16).
•Use penicillin V (adult 250-500 mg bd - although 500 mg od may be more realistic if compliance is a particular problem), amoxicillin (adult
250-500 mg daily), erythromycin (adult 250-500 mg daily) orally. Reduce the dose for children. Antibiotics may need to be altered due to
differing local antibiotic sensitivities - on the advice of the local public health department.
•Consider recommending that the patient take a full therapeutic dose of antibiotics if they develop infective symptoms such as pyrexia,
malaise, shivering, etc. and seek medical advice immediately.
•Allowing patients to have a reserve supply of antibiotics at home or on holiday may also seem appropriate.
•Pneumococcal resistance to penicillins remains low in the UK. Knowledge of local resistance patterns should be used to guide the choice
of antibiotic.
•If not deemed to be high risk then the pro’s and con’s of taking lifelong antiobiotic prophylaxis needs to be discussed with each individual
patient.
•UK Primary Care seems rather bad at implementing these guidelines. Only 54% of a sample of 974 post-splenectomy patients had received
pneumococcal and Hib vaccinations and were taking antibiotic prophylaxis. A case can therefore be made for the establishment of a
disease register of hyposplenic patients and regular auditing. The British Committee for Standards in Haematology recommends the
following:
– patients should be given written information and carry a card to alert health professionals to the risk of overwhelming
infection;
– patients should wear an alert bracelet or pendant;
– patients should be aware of the potential risks of overseas travel, particularly with regard to malaria and unusual infections, eg
those resulting from animal bites;
– patient records should be clearly labelled to indicate the underlying risk of infection. Vaccination and re-vaccination status
should be clearly and adequately documented.
Splenomegalia febbrile
85
Conclusioni - 1
• Sindromi complesse ed eterogenee.
• Competenza multidisciplinare
• E' necessario tenere aperte più ipotesi
diagnostiche, in particolare in occasione di
procedure invasive (campioni per esami
citologici/istologici, campioni per esami
microbiologici, campioni da conservare per
eventuali future necessità)
• Può essere necessario ripetere accertamenti già
eseguiti (la diagnosi può emergere a mesi od anni
dalla prima valutazione)
Splenomegalia febbrile
86
Conclusioni - 2
• Può essere necessario rivalutare dati già raccolti, e
sottoporre a revisione campioni bioptici.
• Sono spesso necessarie ripetute procedure bioptiche
(midollo osseo, milza, fegato, linfonodi, ....).
• Talvolta ripetute procedure bioptiche non sono
conclusive, e può essere necessario ricorrere a
splenectomia diagnostica; anche l'esame istologico e
microbiologico della milza in toto può non essere
dirimente.
• Le più rilevanti complicanze della splenectomia sono
quelle infettive: occorre programmare un adeguato
piano vaccinale, di profilassi antimicrobica, di terapia
antimicrobica.
Splenomegalia febbrile
87
… la storia continua
Dal marzo 2014 progressiva anemizzazione:
il 7/5/14 Hb 8.8 g/dL, GB 7900/mmc, PLT 321000 U/L, AST/ALT/LDH
104/52/970 U/L, PCR 0.1 mg/dL, aptoglobina <5 mg/dL, test di COOMS
diretto positivo (IgG 1+); crioagglutinine neg, crioglobuline neg.
Anemia emolitica
aspirato midollare + immunofenotipo: non patologia primitivamente ematologica
su striscio di sangue periferico presenza di emazie frammentate
Anemia emolitica a possibile genesi immunomediata +
possibile rottura meccanica dei globuli rossi
Splenomegalia febbrile
88
… la storia continua
Inizia terapia con steroide in associazione a doxiciclina+idrossiclorochina:
temporaneo e parziale miglioramento dell’anemia (il 5/6/14 Hb 9.5 g/dL),
permane elevato valore di LDH e aptoglobina consumata
Anemia emolitica da farmaci:
Idrossiclorochina: dosaggio G-6-P-DH nella norma
Doxiciclina: rarissime segnalazioni di anemia emolitica
Il 9/7/14 sospende doxiciclina+idrossiclorochina
-7/7/14: Hb 8.4 g/dL, LDH 1273 U/L (>2.7 v.n.)
-16/7/14: Hb 8.5 g/dL
-23/7/14: Hb 8.6 g/dL, LDH 2.3 v.n.
-30/7/14: Hb 8.9 g/dL, LDH 2.3 v.n.
-11/8/14: Hb 8.4 g/dL, LDH 1.7 v.n.
Splenomegalia febbrile
89
… la storia continua
?
Splenomegalia febbrile
90