in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato

GP2013
Sinossi del protocollo dello studio CIGG013A2301J
Studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, di Fase
III, per confrontare l’efficacia, la sicurezza d’impiego e la
farmacocinetica di GP2013 in associazione a
ciclofosfamide, vincristina, prednisone in confronto a
MabThera® in associazione a ciclofosfamide, vincristina,
prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con
GP2013 o MabThera® in pazienti con linfoma follicolare in
stadio avanzato precedentemente non trattato
Tipo di documento:
Sinossi del protocollo
Basato su:
Protocollo emendato, Versione 1.1 datata 27-02-2012
Rilasciato il:
data di rilascio 24-10-2012
Novartis
Sinossi del protocollo
Numero del
protocollo
Titolo
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Studio CIGG013A2301J
CIGG013A2301J
Studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, di Fase III, per
confrontare l’efficacia, la sicurezza d’impiego e la farmacocinetica di
GP2013 in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone in
confronto a MabThera® in associazione a ciclofosfamide, vincristina,
prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con GP2013 o
MabThera® in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato
precedentemente non trattato
Sponsor e fase di
sviluppo clinico
Novartis – Fase III
Scopo e razionale
Nonostante il positivo rapporto di costo-efficacia nella maggior parte
degli studi farmacoeconomici condotti fino ad oggi, MabThera® rimane
un farmaco costoso e l’accesso ai pazienti viene spesso limitato dal
costo (vedi valutazione NICE). L’introduzione di prodotti medicinali
biosimilari è considerata auspicabile per diversi motivi.
I prodotti biologici similari aumenteranno l’accessibilità al paziente
espandendo il settore dei trattamenti biotecnologici concorrenti. Inoltre,
prodotti medicinali biosimilari possono aumentare la disponibilità di
forniture sufficienti di prodotti biotecnologici, ovviare alla carenza di
scorte se dovessero verificarsi e diminuire la dipendenza da un singolo
produttore. Infine, i prodotti medicinali biosimilari hanno la potenzialità
di consentire l’accesso ai pazienti e ai medici mediante, ad esempio, la
conduzione di ricerche cliniche con prodotti conosciuti.
Il linfoma follicolare (FL) CD-20 positivo è il più comune dei linfomi
indolenti e lo scopo del trattamento è il controllo della malattia.
Pertanto, è possibile che i pazienti e gli sperimentatori acconsentano a
partecipare a uno studio clinico con un anticorpo biosimilare nel
linfoma follicolare. Il programma di sviluppo di GP2013 ha lo scopo di
ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione di GP2013 come
Prodotto Medicinale biologico Similare” a MabThera® nell’Unione
Europea, in conformità alle linee-guida e al quadro giuridico
dell’European Medicines Agency (EMA). Il farmaco GP2013 è stato
sviluppato utilizzando i principi dell’approccio “quality by design”
(QbD). La dimostrazione che GP2013 e MabThera® sono altamente
confrontabili in termini di proprietà fisico chimiche e farmaceutiche,
legame in vitro, attività biologica e farmacocinetica e capacità
farmacodinamica negli animali, costituisce la base per il confronto
clinico tra GP2013 e MabThera®.
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GP2013 è stato sviluppato come prodotto medicinale proteico
biosimilare a MabThera® (rituximab; in alcuni Paesi, commercializzato
anche con il nome di Rituxan®). Come per MabThera®, il principio
attivo di GP2013 è rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico
murino/umano (mAb) IgG1 kappa, con regioni variabili per le catene
pesanti e leggere murine (dominio Fab) e regioni costanti delle catene
kappa e gamma-1 umane (dominio Fc). Rituximab si lega a CD20, una
proteina transmembrana non glicosilata, idrofobica che è presente sulla
superficie cellulare dei pre-linfociti B e dei linfociti B maturi, ma non
sulle cellule staminali emopoietiche, nelle plasmacellule differenziate
terminali e in altri tessuti.
Di conseguenza, si prevede che l’efficacia e la sicurezza d’impiego di
GP2013 in pazienti con linfoma follicolare sia altamente comparabile a
quella di MabThera®, che possiede un rapporto rischio-beneficio
favorevole, stabilito in un ampio numero di studi clinici e da una
sostanziale esperienza con il farmaco in commercio. Per ulteriori
informazioni sulle proprietà fisiche, precliniche, cliniche e
farmaceutiche di GP2013 (compresi i dettagli dei test di confronto tra
GP2013 e MabThera®), consultare l’ultima edizione dell’Investigator
Brochure di GP2013.
Obiettivo primario
Obiettivo primario:
Dimostrare la comparabilità del tasso di risposta complessiva (ORR) in
pazienti con linfoma follicolare (FL) in stadio avanzato
precedentemente non trattato che ricevono il trattamento con
l’associazione GP2013-CVP in confronto al trattamento con
l’associazione MabThera®-CVP. La ORR sarà determinata durante il
periodo di trattamento con l’associazione utilizzando i Criteri di
Risposta Modificati per il Linfoma Maligno (vedi Appendice 1).
Obiettivi secondari
Altri obiettivi di efficacia:
Valutare il tasso di risposta completa (CR) durante il periodo di
trattamento con l’associazione.
Valutare il tasso di risposta parziale (PR) durante il periodo di
trattamento con l’associazione.
Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita
come il periodo dalla data della randomizzazione alla data della
prima progressione documentata della malattia o del decesso dovuto
a qualsiasi causa, con un periodo di follow up fino a 3 anni dopo la
randomizzazione.
Valutare la sopravvivenza complessiva (OS), definita come il
periodo dalla data della randomizzazione alla data del decesso
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dovuto a qualsiasi causa, con un periodo di follow up fino a 3 anni
dopo la randomizzazione.
Obiettivi di sicurezza:
Descrivere la sicurezza d’impiego di GP2013 in confronto a
MabThera® in monoterapia o in associazione a CVP.
Valutare l’incidenza di immunogenicità (formazione di anticorpi
contro il farmaco – ADA) nei confronti di GP2013 e MabThera®.
Obiettivi
farmacocinetici/
farmacodinamici
Obiettivi
esploratori
Disegno dello
studio
Valutare la farmacocinetica di GP2013 e MabThera®.
Valutare la conta delle cellule B CD19+ periferiche come indicatore
biologico farmacodinamico dopo il trattamento con GP2013-CVP e
MabThera®-CVP.
Esplorare la farmacocinetica di popolazione di GP2013 e
MabThera®.
Studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco,
multicentrico, a gruppi paralleli, di Fase III, per confrontare l’efficacia e
la sicurezza d’impiego, la farmacocinetica e la farmacodinamica di
GP2013 in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone in
confronto a MabThera® in associazione a ciclofosfamide, vincristina,
prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con GP2013 o
MabThera® in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato
precedentemente non trattato.
Approssimativamente 618 pazienti con linfoma follicolare in stadio
avanzato (stadio Ann Arbor III/IV), CD20 positivo con grado istologico
1-3a (WHO) saranno randomizzati, in un rapporto 1:1, stratificati in
base al punteggio del gruppo di rischio FLIPI (Solal-Celigny et al 2004)
e alla regione geografica, al trattamento con GP2013 in associazione a
CVP o MabThera® in associazione a CVP per 8 cicli.
La stratificazione per gruppo di rischio FLIPI consiste in: rischio
basso/intermedio (punteggio FLIPI 0-2) in confronto a rischio elevato
(punteggio FLIPI 3-5). La stratificazione per regione viene definita
approssimativamente in base alla localizzazione geografica dei Paesi
partecipanti e sarà categorizzata in una delle 3 regioni seguenti:
Asia Pacifica, America Latina ed Europa.
Una coorte di circa 100 pazienti per gruppo di trattamento (Coorte 1),
dal totale dei 618 pazienti, sarà sottoposta a prelievi per la valutazione
farmacocinetica. Un ulteriore sottogruppo di approssimativamente 20
pazienti per braccio (Coorte 2), ossia 40 dei pazienti compresi nella
Coorte 1, sarà sottoposta in aggiunta a valutazioni farmacocinetiche
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estensive durante il Ciclo 4 e a valutazioni farmacodinamiche durante il
Ciclo 1. In tutti i pazienti saranno raccolti campioni per la valutazione
dell’immunogenicità.
I pazienti che ottengono una Risposta Completa (CR) o una Risposta
Parziale (PR) alla fine del periodo di trattamento con l’associazione
saranno eleggibili
al
trattamento di
mantenimento
con
®
GP2013/MabThera in monoterapia, in base al trattamento inizialmente
assegnato, per un periodo di 2 anni. Tutti i pazienti saranno seguiti per
un periodo di tre anni a partire dalla randomizzazione.
Un “Data Monitoring Committee” (DMC) indipendente garantirà la
supervisione dello studio, sulla base di uno statuto concordato tra lo
Sponsor e il DMC.
Lo studio sarà condotto in approssimativamente 140 centri e 20 Paesi.
L’arruolamento in questo studio sarà competitivo e si prevede che il
periodo di reclutamento duri approssimativamente 18 mesi.
Lo studio comprende quattro periodi: Screening, Trattamento di
associazione, Trattamento di Mantenimento e Follow up. Il disegno
dello studio è illustrato nella Figura 4-2 e nella Figura 4-3 del
protocollo.
Periodo di Screening (fino a 28 giorni prima della randomizzazione)
Il periodo di screening inizia il giorno in cui viene eseguita la prima
procedura dello studio (Giorno -28) dopo che il paziente ha fornito il
proprio consenso informato scritto alla partecipazione allo studio e
termina il giorno della randomizzazione. Tutte le valutazioni di
screening saranno eseguite durante una o più visite cliniche per
determinare l’eleggibilità allo studio. Campioni freschi o archiviati di un
linfonodo tumorale o blocchi di paraffina o vetrini devono essere inviati
al laboratorio patologico centralizzato designato e i risultati che
confermano l’istologia di linfoma follicolare, il grado istologico WHO
e la positività CD20 devono essere disponibili prima della
randomizzazione. Dopo la firma del consenso e prima della
randomizzazione, il centro compilerà un modulo di prerandomizzazione che include i principali criteri di eleggibilità. Questo
modulo sarà inviato allo sponsor per la conferma dell’eleggibilità del
paziente allo studio.
Periodo
di
trattamento
con
l’associazione
(8
cicli;
approssimativamente 6 mesi)
Tutti i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a 8 cicli di
trattamento con GP2013-CVP o MabThera®-CVP. Il trattamento in
doppio cieco con l’associazione inizia il Giorno 1 del ciclo 1. I cicli si
ripetono ogni 21 giorni per 8 cicli (approssimativamente 6 mesi) o fino
alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità intollerabile,
alla sospensione del trattamento o al ritiro del consenso al trattamento o
allo studio. Nel caso in cui qualsiasi componente del regime di
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trattamento dell’associazione (qualsiasi componente della chemioterapia
o il farmaco biologico) debba essere sospeso (ad es: a causa di tossicità
intollerabile) i pazienti possono ancora continuare a ricevere altri
componenti del regime di trattamento dell’associazione.
Braccio 1 – Braccio di trattamento in studio
GP2013 (375 mg/m² e.v. il Giorno 1)
Ciclofosfamidea (750 mg/m2 e.v. il Giorno 1)
Vincristinaa [1,4 mg/m2 (dose massima 2 mg) e.v. il Giorno 1]
Prednisoneb (100 mg per os nei giorni 1-5)
Braccio 2 – Braccio di controllo
MabThera® (375 mg/m² e.v. il Giorno 1)
Ciclofosfamidea (750 mg/m2 e.v. il Giorno 1)
Vincristinaa [1,4 mg/m2 (dose massima 2 mg) e.v. il Giorno 1]
Prednisoneb (100 mg per os nei giorni 1-5)
a
Ciclofosfamide e vincristina possono essere somministrate il Giorno 2
se non fattibile dal punto di vista logistico il Giorno 1.
b
In un Paese in cui il prednisone non è disponibile in commercio
possono essere utilizzate dosi equivalenti (100 mg) di prednisolone al
posto di prednisone.
Periodo di Terapia di Mantenimento (2 anni)
Il periodo di trattamento di mantenimento con GP2013/MabThera®
segue il completamento del periodo di trattamento con l’associazione.
Ai pazienti che alla fine del Ciclo 8 rispondono al trattamento con
l’associazione, come evidenziato dalla dimostrazione di una CR o PR,
utilizzando i criteri di risposta modificati per il linfoma maligno (vedi
Appendice 1) sarà offerta la possibilità di essere trattati in doppio cieco
con la terapia di mantenimento con GP2013/MabThera® in monoterapia,
in base all’assegnazione del trattamento in origine, che sarà
somministrata ogni 3 mesi per ulteriori 2 anni o fino alla progressione
della malattia, alla comparsa di tossicità intollerabile, alla sospensione
del trattamento o al ritiro del consenso al trattamento o allo studio.
Periodo di Follow-up
Tutti i pazienti saranno seguiti per la progressione della malattia e la
sopravvivenza complessiva per un periodo totale di 3 anni dalla data
della randomizzazione. I pazienti nei quali alla fine della fase di
trattamento con l’associazione la risposta al trattamento in studio è la
malattia stabile (SD) (e quindi non sono eleggibili alla terapia di
mantenimento) o i pazienti che sospendono il trattamento prima della
progressione della malattia documentata/confermata saranno seguiti per
la comparsa di progressione della malattia e per la sopravvivenza per un
periodo totale di tre anni dalla data della randomizzazione.
I pazienti, nei quali viene documentata la progressione della malattia in
qualsiasi momento, sospenderanno il trattamento in studio ma
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continueranno a essere seguiti per la sopravvivenza per 3 anni dalla data
della randomizzazione.
Inoltre, tutti i pazienti saranno seguiti per la valutazione della sicurezza
d’impiego per almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell’ultima
dose del trattamento in studio (sia per quanto riguarda la terapia in
associazione sia per quanto riguarda la terapia di mantenimento). I
pazienti che sospendono il trattamento anticipatamente per la comparsa
di eventi avversi devono essere monitorati fino alla risoluzione o alla
stabilizzazione dell'evento.
Popolazione
La popolazione in studio consiste di pazienti adulti (>= 18 anni) con
linfoma follicolare in stadio avanzato non precedentemente trattato
(stadio Ann Arbor III/IV) con grado istologico 1-3a (WHO).
Numero di pazienti
Si prevede che approssimativamente 618 pazienti siano randomizzati al
trattamento con GP2013-CVP e MabThera®-CVP, secondo un rapporto
1:1.
Criteri d’inclusione
I pazienti eleggibili all’inclusione nel presente studio devono soddisfare
tutti i criteri seguenti:
1) Pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato, CD20 positivo
non precedentemente trattato:
a. Stadio III/IV della classificazione Ann Arbor;
b. Grado istologico 1, 2 o 3a (WHO), confermato dalla valutazione
patologica centralizzata e
c. Necessità di trattamento per il linfoma follicolare, secondo le
linee-guida locali o secondo l’opinione del medico che segue il
paziente.
2) Pazienti di età >= 18 anni.
3) Pazienti con almeno una lesione misurabile (misurabile con
precisione in almeno 2 dimensioni perpendicolari):
a. almeno 1 lesione linfonodale misurabile con asse maggiore > 20
mm OPPURE
b. almeno 1 lesione extra-linfonodale misurabile con entrambi gli
assi, maggiore e minore >= 10 mm.
4) Pazienti con ECOG performance status 0, 1 o 2.
5) Pazienti con funzionalità cardiaca adeguata, definita da frazione di
eiezione >= 45%, misurata mediante ecocardiografia o MUGA scan,
senza alterazioni cliniche rilevanti.
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6) Pazienti con i seguenti valori di laboratorio ottenuti durante lo
screening (fino a 28 giorni prima della randomizzazione):
a. Emoglobina >= 10 g/dl (a meno che le alterazioni non siano
dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato
dall’istologia);
b. Conta dei neutrofili assoluta (ANC) >= 1,5 x 109/L (a meno che
le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del
linfoma, confermato dall’istologia);
c. Conta piastrinica >= 100 x 109/L (a meno che le alterazioni non
siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma,
confermato dall’istologia);
d. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (limite superiore della norma) (se
presente sindrome di Gilbert-Meulengracht sono consentiti
valori fino a 2,0 x ULN);
e. Transaminasi < 2,5 x ULN;
f. Livello di creatinina sierica < 2 x ULN o clearance della
creatinina calcolata > 50 mL/min;
g. Marcatori sierologici o virologici negativi per infezioni da virus
dell’epatite B e C in fase attiva o latente.
7) pazienti di sesso maschile che acconsentono a utilizzare un
preservativo durante i rapporti sessuali durante il periodo di
assunzione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo la
sospensione del trattamento poiché devono astenersi dal concepire
un figlio in questo periodo di tempo. E’ richiesto l’utilizzo del
preservativo anche nei pazienti vasectomizzati (così come durante il
rapporto sessuale con partner di sesso maschile) per prevenire il
passaggio del farmaco attraverso il liquido seminale.
8) Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne
fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, comprese le
donne la cui carriera, stile di vita, orientamento sessuale preclude i
rapporti sessuali con partner maschili e donne il cui partner è stato
sterilizzato mediante vasectomia o altri metodi che accettano di
utilizzare un metodo contraccettivo di efficacia elevata (definito
nella Sezione 7.2.2.5.7) durante la somministrazione del trattamento
in studio e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento
OPPURE
Donne considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente
capaci di iniziare una gravidanza, ossia quelle donne che hanno
avuto 6 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea), con un profilo
clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi
vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o
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senza isterectomia) o legatura delle tube almeno nelle sei settimane
precedenti (nel caso della sola ovariectomia solo se lo stato
riproduttivo della donna viene confermato dalla valutazione dei
livelli ormonali).
9) Pazienti che hanno firmato e datato i documenti di consenso
informato in base alle linee-guida locali.
Criteri d’esclusione
I pazienti eleggibili al presente studio non devono presentare alcuno dei
seguenti criteri:
1) Pazienti con linfoma follicolare di Grado 3b (aggressivo) o qualsiasi
diagnosi istologica diversa da linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3a.
2) Pazienti con evidenza istologica di trasformazione a linfoma di
grado alto o linfoma diffuso a grandi cellule B.
3) Pazienti precedentemente sottoposti a qualsiasi terapia per il linfoma
(ad es: farmaci citostatici o citotossici, radioterapia, anticorpi,
vaccino anti-linfoma, trattamenti sperimentali).
4) Evidenza di malattia leucemica rilevante, definita da cellule di
linfoma CD20+ circolanti > 10 x 109/L.
5) Pazienti con evidenza clinica di interessamento del sistema nervoso
centrale (SNC) da parte del linfoma o qualsiasi evidenza di
compressione midollare da parte del linfoma.
6) Pazienti con evidenza di qualsiasi infezione, acuta o cronica attiva,
non controllata (virale, batterica o micotica).
7) Pazienti in trattamento con dosi croniche (> 3 mesi) elevate (> 20
mg di prednisone o > approssimativamente 3 mg di desametasone al
giorno o dosaggio equivalente di altro corticosteroide) di
corticosteroide sistemico.
8) Pazienti con qualsiasi neoplasia maligna nei 5 anni precedenti la
data della randomizzazione, a eccezione di carcinoma in situ della
cervice uterina adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o a
cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso.
9) Pazienti con un’ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti
del trattamento, ad es. anticorpi umani ricombinanti.
10) Pazienti con patologie concomitanti serie, condizioni mediche non
controllate o altre patologie presenti in anamnesi comprese
alterazioni clinicamente rilevanti dei risultati degli esami di
laboratorio che, secondo l’opinione dello sperimentatore, possano
interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con
l’interpretazione dei risultati:
a. Malattie neurologiche non controllate (ad es: crisi epilettiche
ricorrenti nonostante il trattamento anticomiziale);
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b. Neuropatia >= grado 1, malattia neuromuscolare;
c. Alterazione grave della funzionalità epatica;
d. Stipsi grave;
e. Cistite o altre infezioni in corso;
f. Disturbi della minzione;
g. Broncopneumopatia ostruttiva cronica grave con ipossiemia
clinicamente evidente;
h. Ipertensione non controllata (definita da pressione sistolica >
160 mmHg o pressione diastolica > 100 mmHg);
i. Anamnesi positiva per ictus o ischemia cerebrale (nei 6 mesi
precedenti lo screening);
j. Anamnesi positiva per infarto miocardico o altre miocardiopatie
clinicamente rilevanti (nei 6 mesi precedenti lo screening) o
angina instabile (>= NYHA di grado II);
k. Infezione nota da HIV o qualsiasi altro stato di
immunocompromissione grave, in base all’anamnesi del
paziente (se richiesto dalle legislazioni locali o dalle linee-guida
della pratica clinica locale, il paziente dovrebbe essere valutato
durate il periodo di screening per confermare lo stato HIV);
l. Evidenza di abuso di alcool o sostanze stupefacenti non legali
(droghe) nei 6 mesi precedenti lo screening;
m. Infezione tubercolare in fase attiva. I pazienti con evidenza di
tubercolosi latente, in base al risultato del test per lo screening
della tubercolosi e durante il follow up successivo possono
entrare nello studio dopo valutazione da parte di uno specialista
e dopo l’inizio di un trattamento sufficiente in base alla pratica
clinica locale.
11) Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta
o trauma, nelle 4 settimane precedenti la data dello screening (la
biopsia linfonodale non viene considerata un intervento chirurgico
maggiore) o che prevedono la necessità di intervento chirurgico
maggiore durante il corso del trattamento in studio.
12) Pazienti in allattamento (al seno o mediante “tiralatte”), in
gravidanza o che hanno programmato una gravidanza entro 12 mesi
dall’ultima infusione del trattamento in studio; la gravidanza viene
definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al
termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG
positivo (> 5 mlU/mL).
13) Pazienti in trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale
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entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque accada prima, precedenti lo
screening.
14) Pazienti che intendono sottoporsi a vaccinazioni con vaccini vivi
durante lo studio o hanno ricevuto vaccini vivi nelle 4 settimane
precedenti la data dello screening. Esempi di vaccini vivi
comprendono: antiinfluenzale per via nasale, morbillo, parotite,
rosolia, antipolio per via orale, BCG, febbre gialla, varicella e
vaccino antitifico TY21a.
15) Pazienti che utilizzano fattori di crescita o trasfusioni per soddisfare
i requisiti di eleggibilità durante il periodo di screening.
Terapia
sperimentale e di
riferimento
Il periodo di trattamento consiste di 2 parti:
Periodo del trattamento in associazione
Consiste di 8 cicli di trattamento di GP2013/MabThera®-CVP
somministrati ogni 21 giorni (+/- 3 giorni), ossia circa un periodo di 6
mesi.
I pazienti che presentano PR o CR al completamento degli 8 cicli di
trattamento in associazione continueranno a ricevere il trattamento di
mantenimento in base all’assegnazione originale del trattamento con
GP2013/MabThera®.
Periodo di mantenimento del trattamento
Consiste di 8 cicli di trattamento con GP2013/MabThera (+/- 3 giorni),
in monoterapia somministrato ogni 3 mesi (+/- 14 giorni), per ulteriori 2
anni.
Trattamenti non
consentiti
Valutazioni di
Durante il trattamento in studio non è consentito l’uso dei seguenti
farmaci e delle seguenti terapie:
Fattori di crescita o trasfusioni per consentire l’eleggibilità del
paziente allo screening.
Impiego per la profilassi primaria di fattori di crescita prima del
Giorno 1 del ciclo 1.
Farmaci immunosoppressori.
Vaccini vivi, ad es: anti-influenzale per via nasale, morbillo,
parotite, rosolia, antipolio per via orale, BCG, febbre gialla,
varicella e vaccino antitifico TY21a.
Altri trattamenti che sono o possono essere attivi nei confronti del
linfoma, compresi farmaci sperimentali.
Radioterapia.
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efficacia
Gli endpoint di efficacia comprendono il tasso di risposta, la
sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva
(definite nella Sezione 10 del protocollo). L’efficacia sarà valutata
utilizzando i criteri di risposta modificati per il linfoma maligno (vedi
Appendice 1) basati sulle valutazioni TAC con mezzo di contrasto o
RMN e del midollo osseo. Al momento delle valutazioni tumorali
saranno anche determinati i Sintomi B.
Le valutazioni tumorali (TAC/RMN) devono essere eseguite fino alla
progressione della malattia nei seguenti tempi:
Screening
Fino a -28 giorni dalla data della randomizzazione.
Periodo del trattamento in associazione:
Ciclo 4 e 8, Giorno 21 (+/- 7 giorni).
Periodo del trattamento di mantenimento:
Ogni 6 mesi: cicli 2, 4, 6 e 8, Giorno 21 (+/- 14 giorni).
Follow-up post-trattamento:
Ogni 6 mesi dalla data dell’ultima valutazione tumorale completata (+/14 giorni rispetto alla data in cui è stata pianificata la valutazione).
Nei pazienti che sospendono anticipatamente il trattamento in studio
senza progressione della malattia documentata è necessario eseguire una
valutazione tumorale di fine trattamento, se sono trascorse > 4 settimane
dall’ultima valutazione. Scansioni aggiuntive possono essere eseguite se
clinicamente indicato.
Valutazioni di
sicurezza
La sicurezza d’impiego e la tollerabilità comprenderanno il
monitoraggio degli eventi avversi e le variazioni rispetto al basale dei
valori degli esami di laboratorio e dei segni vitali.
La tollerabilità sarà valutata mediante l’incidenza degli eventi avversi
che comportano ritardo della somministrazione del trattamento in studio
o interruzione del trattamento (vedi Sezione 8 per le informazioni sulla
raccolta dei dati e sulla segnalazione).
I riscontri rilevanti presenti prima della firma del modulo di consenso
informato devono essere inclusi nell’anamnesi/condizioni cliniche
attuali della eCRF.
I riscontri rilevanti di nuova insorgenza che iniziano o peggiorano dopo
la consegna del consenso informato, che soddisfano la definizione di
evento avverso devono essere registrati nella pagina AE della eCRF. Gli
eventi avversi saranno raccolti a partire dalla data del consenso
informato fino al completamento dello studio.
Analisi dei dati
In questo studio saranno eseguite due analisi dei dati clinici.
L’analisi primaria ha lo scopo di dimostrare la similarità del trattamento
con l’associazione GP2013-CVP nei confronti del trattamento con
l'associazione MabThera®-CVP in riferimento all’endpoint primario:
ORR.
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Questa analisi primaria sarà eseguita quando tutti i pazienti
randomizzati avranno completato il periodo di trattamento con
l’associazione (GP2013/ MabThera®-CVP).
La seconda analisi dei dati clinici sarà eseguita quando tutti i pazienti
avranno completato il periodo di mantenimento e il periodo di followup, come descritto nel protocollo.
La valutazione primaria dell’equivalenza di GP2013 al farmaco di
riferimento sarà basata sull’intervallo di confidenza a due code del 95%
per la differenza del tasso di OR.
L’ipotesi nulla (H0) rispetto all’ipotesi alternativa (HA) sarà:
H0: |pt - ps| > δ versus HA: |pt - ps| ≤ δ
dove pt = tasso di risposta per GP2013, ps = tasso di risposta per
MabThera® e δ = margine di equivalenza pre-specificato di 0.12 (vedi
Sezione 10.7 del protocollo per la giustificazione del margine
selezionato).
L’equivalenza sarà eseguita se l’intero intervallo di confidenza al 95%
si situa all’interno dell’intervallo (-δ,+δ), ossia (-0.12, +0.12).