Terapia insulinica nel diabete tipo 2: come

Terapia insulinica nel diabete
tipo 2:
come prevenire l’ipoglicemia
Dott. Anna Veronelli
Milano, 29.10.2011
Il DMT2: una malattia progressiva caratterizzata deficit di
insulina e insulino-resistenza
Fattori ereditari/
acquisiti
Sedentarietà/soovrappeso
(ereditaria/acquisita)
Deficit di insulina
Insulino-resistenza
 FFA
Glucolipotossicità
 captazione
di glucosio
Iperglicemia
Yki-Järvinen H.
In: Textbook of Diabetes 1, third edition.
Oxford, UK: Blackwell; 2003: p22.122.19.
Diabete mellito di tipo 2
 produzione epatica
di glucosio
Il deficit di insulina è spesso già stabilito al
momento della diagnosi del DMT2
DIAGNOSI
Glicemia
(mmol/l)
20
Glicemia
post-prandiale
15
Glicemia a
digiuno
10
5
Funzione -cell
relativa (%)
0
250
200
Insulino-resistenza
150
Insulinemia
100
50
Insufficienza -cell
0
Modificazioni macrovascolari
Aspetti
Clinici
Years
Modificazioni microvascolari
10
5
0
Ramlo-Halsted B, et al. Prim Care 1999;26:771−89.
5
10
15
20
25
30
Target di HbA1c, FBG and PPBG per il DMT2:
linee guida
Sani1
ADA1
AACE2
IDF3
ADA/
EASD4
<6.0
<7.0
6.5
<6.5
<7.0
FBG, mmol/l
(mg/dl)
<5.6
(<100)
3.97.2
(70130)
<6.0
(<110)
<6.0
(<110)
3.9−7.2
(70−130)
1–2h PPBG, mmol/l
(mg/dl)
<7.8
(<140)
<10.0
(<180)
<7.8
(<140)
<8.0
(<145)
<10.0
(<180)
Parametro
HbA1c (%)
1.
2.
3.
4.
ADA. Diabetes Care 2008;31(suppl 1):S12–S54.
AACE. Endocr Pract 2007;13(suppl 1):3–68.
IDF. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005. www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf
Nathan D, et al. Diabetes Care 2008;31:1−11.
Algoritmo ADA/EASD per il trattamento del DMT2:
l’insulina basale come sola opzione per la terapia insulinica
iniziale
Livello 1: terapie ben validate
Alla diagnosi:
Stile di vita + Metformina
Stile di vita + Metformina
+ insulina basale
Stile di vita + Metformina
+ intensificazione della terapia insulinica
Stile di vita + Metformina
+ sulfanilurea
STEP 1
STEP 2
STEP 3
Livello 2: terapie meno validate
Stile di vita + Metformina
+ Pioglitazone
No ipoglicemia
Edema/insufficienza cardiaca
Perdita di massa ossea
Stile di vita + Metformina
+ GLP-1agonista
No ipoglicemia
Calo ponderale
Nausea/vomito
Stile di vita + Metformina
+ Pioglitazone
+ sulfanilurea
Stile di vita + Metformina
+ insulina basale
Le insuline pre-miscelate non sono un’opzione per la terapia insulinica iniziale
Nathan et al. Diabetes Care 2008.
Nathan D, et al. Diabetes Care 2008;31:1−11.
Indicazioni alla terapia insulinica nel diabete
Tipo 2
•Valori glicemici molto elevati all’esordio (può essere
transitoria)
•Patologie acute, stress, infezioni, infarto miocardico in
atto (è transitoria)
•Uso di farmaci diabetogeni tipo corticosteroidi (può
essere transitoria)
•Chirurgia (transitoria)
•Gravidanza (può essere transitoria)
•Patologia epatica e renale (da valutare per singolo caso)
•Secondary failure agli ipoglicemizzanti orali
Il tipo di regime di terapia insulinica dipende
dai livelli di iperglicemia nel suo complesso
Iniziare la terapia insulinica
basale, quando il controllo
glicemico è molto scadente
Iperglicemia a digiuno
Intensificare la terapia insulinica con
l’introduzione progressiva di insulina
prandiale, quando I valori di HbA1c
sono prossimi ai livelli target
Iperglicemia post prandiale
Contributo relativo (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
>10.2
9.3–10.2
Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881–5.
8.5–9.2
HbA1c (%)
7.3–8.4
<7.3
La terapia insulinica deve simulare l’azione
dell’insulina endogena
glicemia
Secrezione endogena di insulina
Omeostasi del glucosio
144
108
40
72
36
0
0
08.00
13.00
16.00
ore
Owens DR, et al. Lancet 2001;358:739−46.
19.00
Glucosio plasmatico (mg/dl)
Insulina (uU/ml)
80
Terapia insulinica
Schemi
1) Convenzionale
2) Intensivo
Qualsivoglia schema terapeutico insulinico è
OTTIMIZZATO solo quando HbA1c è  6.5%
Insulina
Schema terapia (1)
3 Rapide + 1 Intermedia (4)
Premiscelata (mattino/sera) (2)
Insulina
Schema terapia (2)
2 Rapide + premiscela sera (3)
2 analogo + 2 intermedia (4)
Farmacocinetica delle insuline attualmente disponibili
Tipo di Insulina
Inizio
Picco
Durata
d’azione
30-60 min
2-3 h
5-8 h
30-90 min
5h
6 h
15 h
2-4 h
4-10 h
10-16 h
2-4 h (#)
senza picco
20-24 h
Ad azione rapida
Insulina umana Regolare
(Actrapid, Humulin R)
Analoghi ad azione rapida
Lispro (Humalog), Aspart
5-15 min
(Novorapid), Glulisina (Apidra)
Ad azione intermedia
Humalog NPL
Insulina umana NPH
(Protaphane, Humulin I)
1-4 ore
A lunga durata d’azione
Analoghi ad azione ritardata
Glargine (Lantus)
Detemir (Levemir)
(#) per raggiungere lo “steady-state”
Differenti profili di azione delle insuline basali,
prandiali e pre-miscelate
Insulina prandiale
Insulina pre-miscelata
• Riduce l’iperglicemia a
digiuno
• Riduce l’iperglicemia
post-prandiale
• Riduce l’iperglicemia a
digiuno e post-prandiale
• Lunga durata di azione
• Breve durata di azione
• Lunga durata di azione
• Somministrata al
mattino e/o alla sera
• Somministrata ai pasti
• Somministrata ai pasti
Insulinemia
Insulinemia
Insulina basale
0
4
8 12 16 20 24
Ore dopo somministrazione
• Non ci sono curve che
descrivano l’azione
dinamica di queste insuline
• Il termine bifasico
impropriamente usato a
volte per definire la loro
azione dinamica, in realtà
descrive che in questi
composti c’è una fase in
0 4 8 12 16 20 24 soluzione (insulina rapida)
Ore dopo somministrazione ed una fase in sospensione
(insulina NPH) mescolate in
differenti rapporti
1. Rave K, et al. Diabetes Care 2006;29:1812–7.
2. Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43.
Effetti indesiderati della terapia con insulina
Gli effetti indesiderati più frequenti del trattamento insulinico
sono le ipoglicemie e l’aumento del peso.
Ripristino naturale della massa corporea per l’azione anticatabolica
dell’insulina e riduzione della glicosuria.
Aumentato introito calorico in relazione al trattamento delle
ipoglicemie.
Ipoglicemia nel DMT2
Systemic
Circulation
Fat
Subcutaneous
Insulin
Systemic
Circulation
Fat
Muscle
Normal insulin
secretion
Portal
Circulation
Muscle
Portal
Circulation
Ipoglicemia nel DMT2
…Conseguenze dell’ipoglicemia dipendono da:
• Frequenza
• Durata
• Presenza di altre complicanze del diabete
(es. Neuropatia autonomica)
• Comorbidità
HYPOGLYCEMIA
Morbidity
Mortality
DIABETES MELLITUS
Morbidity of hypoglycemia in people with diabetes
Heart
Central nervous system
• Cognitive dysfunction (very
young)
• Intellectual decline (elderly)
• Coma
• Brain damage (rare)
• Seizure
• Focal neurological lesions
(rare)
• Transient ischemic attack,
stroke
• Psychosis, phobia (rare)
• Cardiac arrhythmia
• Myocardial
ischemia/infarction
Eye
• Vitreous hemorrhage
• Possible worsening of
retinopathy
Other
• Hypothermia
• Accidents (including motor
vehicle accidents) with injury
Frier BM. International Diabetes Monitor 21:210-218, 2009
hypoglycemia may also induce
•fear of hypoglycemia
•snacking, increase of body weight
• not-achievement of
good glycemic control
L’ipoglicemia: Classificazione
Asintomatica: (Inclusa l’ipoglicemia “anawareness”
senza sintomi d’allarme)
Lieve-moderatamente sintomatica: il paziente è
capace di riconoscerla e autotrattarla
Severa: Temporaneamente disabilitante, richiede
assistenza da parte di terzi
(14)Cryer
PE: Diabetes Care 17: 734-55, 1994
(8)DCCT Research Group: Diabetes 46: 271-86,
1997
Ipoglicemia: Sintomi
NEUROGLICOPENICI
ADRENERGICI
Sonnolenza
Ansia
Confusione mentale
Palpitazioni
Decadimento funzioni cognitive Tachicardia
Difficoltà a parlare
Tremori
Incapacità a concentrarsi
Sudorazione
Spossatezza
Sensazione di fame
Turbe dell’umore
Psicosi
NON
Convulsioni
SPECIFICI
Coma
Malessere
Nausea
Cefalea
La terapia insulinica deve soddisfare i bisogni del
paziente per migliorare la compliance al trattamento
• Efficacia
– A breve termine: FBG e PPBG
– A lungo termine: HbA1c
• Ridotto rischio di ipoglicemia
• Minimo incremento ponderale
• Facile da usare
– Semplice titolazione
– Flessibilità nella somministrazione
• Qualità di vita
– Soddisfazione del trattamento
Proprietà dell’insulina prandiale
ideale
• Picco netto a circa un’ora dalla
somministrazione.1
• Breve durata di azione.1
Insulinemia
• Rapido inizio dell’azione.1
• Flessibilità nella
somministrazione.
0
4
8
12
16
20
Ore dopo la somministrazione
1. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.
24
•
Profilo insulinemico privo di picchi1
•
Lunga durata di azione1
•
Flessibilità nella somministrazione
•
Titolazione semplice
•
Idoneo all’algoritmo di titolazione
treat-to-target
Insulinemia
Proprietà dell’insulina basale ideale
0
4
8
12
16
20
Ore dopo somministrazione
1. Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50–64.
24
Insuline umane disponibili
Tipo di insulina
Nome generico
Nome commerciale
Basale
NPH
Humulin N
Protaphane
Prandiale
RHI
Humulin R
Actrapid
Pre-miscelata
RHI + NPH
Insuman Rapid
Humulin 70/30
and 50/50*
Actraphane 70/30*
* I numeri indicano la percentuale di insulina prandiale e basale nelle rispettive formulazioni; nome commerciale in USA.
** I numeri indicano la percentuale di insulina prandiale nella formulazione.
Pharmaprojects, 5 Novembre 2008.
Limiti dell’Insulina Umana
Necessità di somministrazione 30-60’ prima dei pasti
Rischio di ipoglicemia pre-prandiale
Rischio ipoglicemie inter-prandiale tardiva
Necessità di spuntini
Scarsa qualità della vita
Scarsa compliance al trattamento
Scarso controllo metabolico
Criteri per le Nuove Insuline
Efficacia
sia
1. Migliore controllo
che
2. Migliore accettabilità per il paziente
- flessibilità e convenienza
- migliore aderenza allo stile di vita
Sicurezza
•
•
•
•
Nessun aumento di episodi ipoglicemici gravi
Miglioramento nel riconoscimento dei sintomi
dell’ipoglicemia
Nessuna attività biologica nuova o indesiderata
Nessun aumento nella immunogenicità
Analoghi dell’insulina disponibili
Tipo di insulina
Nome
generico
Nome commerciale
in Europa
Basale
Glargine
Lantus
Detemir
Levemir
Glulisina
Apidra
Lispro
Humalog
Aspart
Novorapid
Lispro 25/75*
Humalog Mix 25
Lispro 50/50*
Humalog Mix 50
Aspart 30/70*
NovoMix 30
Prandiale
Pre-miscelata
*I numeri indicano la percentuale di insulina prandiale e basale nelle rispettive formulazioni.
Adis R&D Insight, 16 Giugno 2008.
Analoghi dell’insulina ad azione rapida e ridotto rischio di
iperglicemia post-prandiale e di ipoglicemia tardiva
80
Pasto
Valori normali post-prandiali
60
40
Miglior controllo
Della PPBG
Insulina lispro, insulina aspart,
o insulina glulisina
insulina sc
Insulina plasmatica libera (µU/mL)
Insulina umana regolare (RHI)
20
Minor rischio di ipoglicemia
post-prandiale tardiva
0
0
2
4
6
8
Ore dopo l’iniezione di insulina o dopo l’assunzione del pasto
10
12
Vantaggi degli analoghi dell’insulina
prandiale vs le insuline umane prandiali
Rispetto alle insuline umane prandiali, gli analoghi prandiali presentano:
• Un più fisiologico profilo di azione
• Un ridotto rischio di ipoglicemia
• Flessibilità nella somministrazione ai pasti
• Miglior controllo della glicemia post-prandiale
Insulina umana
nsulinemia
Insulinemia
Analogo dell’insulina
0
4
8
12
16
20
Ore dopo somministrazione
Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44.
Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67.
24
0
4
8
12
16
20
Ore dopo somministrazione
24
Profilo degli analoghi dell’insulina pre-miscelati e aumentato
rischio di iperglicemia e ipoglicemia post-prandiale
Clamp isoglicemico con l’impiego di insulina pre-miscelata aspart 30/70
Insulina plasmatica (pM)
400
Rischio di iperglicemia
300
Rischio di ipoglicemia
200
100
Pasto
Pasto
Iniezione di premiscelata
0
0
4
Luzio S et al. Diabetologia 2006;49:1163–8.
Profili glicemici
Iniezione di premiscelata
8
12
16
20
24 Ore
Svantaggi degli analoghi dell’insulina premiscelati nella pratica clinica
•
Rapporto fisso fra insulina basale e prandiale nella formulazione
–
–
–
Trattamento non personalizzato.
Difficoltà nella titolazione e nel monitoraggio.
Non adatto all’algoritmo treat-to-target.
•
Necessità solitamente di più di un’iniezione al giorno.
•
Probabile necessità di più di un tipo di insulina pre-miscelata al giorno.
•
Pasti ad orari prefissati e non flessibili.
•
Profilo di azione dell’insulina non assimilabile al profilo fisiologico
–
–
•
Rischio di ipoglicemia
Aumento ponderale
Passaggio allo schema basal-bolus in caso di fallimento del regime a tre
iniezioni al giorno di insulina pre-miscelata
Vantaggi degli analoghi dell’insulina basale
vs le insuline umane basali
Rispetto alle insuline umane basali, gli analoghi basali presentano:
•
un profilo di azione più fisiologico;
•
una minore variabilità;
•
un ridotto rischio di ipoglicemia
•
un minore aumento ponderale
Insulina umana
(a lunga durata di azione)
(durata di azione intermedia)
nsulinemia
Insulinemia
Analogo dell’insulina
0
4
8
12
16
20
24
Ore dopo somministrazione
Tibaldi J and Rakel R. Int J Clin Pract 2007;61:633–44.
Choe C, et al. J Natl Med Assoc 2007;99:357–67.
0
4
8
12
16
20
24
Ore dopo somministrazione
Eventi per paziente per anno
Minor incidenza di ipoglicemia con insulina
glargine vs pre-miscelata
12
10
p < 0.0001
Insulina pre-miscelata
Insulina glargine*
9.87
8
p = 0.0009
5.73
6
4
4.07
2,62
p = 0.0449
2
1,04
0.51
0
Ipoglicemie
confermate
Sintomatiche
confermate
Notturne
confermat
e
Ipoglicemia confermata con glicemia <60 mg/dL (3.3 mmol/L)
* + ADO
Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–9.
Conclusioni
•
Il DMT2 è una patologia progressiva che richiede una
graduale intensificazione della terapia per garantire il
mantenimento del buon controllo glicemico
•
Gli analoghi dell’insulina offrono vantaggi rispetto alle insuline
umane
•
Gli analoghi pre-miscelati dell’insulina sono una miscela a
rapporto fisso di insulina basale e prandiale
– Somministrazione fino a 3 volte al giorno
– Regimi prefissati e rigidi
– Profilo di azione non fisiologico
•
Gli analoghi dell’insulina basale e prandiale possono essere
combinati per soddisfare le esigenze del paziente
– Somministrazione: da 2 a 4 volte al giorno
– Flessibilità nei regimi
– Profilo di azione fisiologico
– Buon profilo di sicurezza