Clinical study protocol template

RAD001
Sinossi del protocollo dello studio CRAD001N2301
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco,
controllato versus placebo, di fase III, con terapia
adiuvante con RAD001 in pazienti con linfoma diffuso a
grandi cellule B (DLBCL) e rischio elevato versus placebo
dopo che il paziente ha presentato risposta completa alla
chemioterapia di prima linea con rituximab
Codice EUDRACT
2008-000498-40
Fase di sviluppo
III
Versione
Finale
Basata sui seguenti documenti originali:
Final study protocol
del
27.04.2009
del
11.02.2009
Proprietà di Novartis
Confidenziale
Non può essere utilizzato, comunicato, pubblicato o altrimenti divulgato
senza il consenso di Novartis
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
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Studio CRAD001N2301
Scopo e razionale:
RAD001 (everolimus), derivato semisintetico della rapamicina, inibisce un enzima chiave nella
trasduzione e nell'attivazione della trascrizione del segnale di proliferazione cellulare trasmesso da IL2 e da altri fattori di crescita, chiamato mTOR (mammalian Target Of Rapamicine). L’mTOR è una
protein chinasi chiave presente in tutte le cellule che regola la crescita, la proliferazione, e la
sopravvivenza cellulari e l’angiogenesi. Studi che hanno impiegato RAD001 in monoterapia hanno
dimostrato un’attività antitumorale sostanziale nei linfomi non Hodgkin aggressivi in recidiva e altri tipi
di linfoma refrattari o in recidiva, compresi il linfoma a cellule mantellari (MCL), i linfomi indolenti e altri
linfomi non comuni.
E’ attualmente in corso uno studio di fase II con RAD001 10 mg al giorno in pazienti con linfomi di tipo
indolente, non comune e aggressivo, refrattari o in recidiva (suddivisi in due gruppi, linfoma di Hodgkin
e linfoma non Hodgkin). I risultati preliminari dello studio (37 pazienti con linfoma non Hodgkin e 17
pazienti con linfoma di Hodgkin) sono stati presentati all’ASH del 2007. Nei 37 pazienti con linfoma
non Hodgkin la frequenza di risposta globale è stata del 32% (12/37; intervallo di confidenza al 95%:
20-49%); con 1 risposta completa e 11 risposte parziali; il tempo mediano alla progressione è stato di
3,7 mesi m (IC 95%: 2,1-8,7); la durata mediana della risposta per i 12 responder è stata di 5,5 mesi
(IC 95%: 2,3-9,2). Nel gruppo con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) la frequenza di risposta
globale è stata del 35% (7/20) e del 29% (4/14) nei pazienti con MCL. RAD001 è stato ben tollerato.
Le tossicità più comuni comprendono ipercolesterolemia di Grado 2 (11%); iperglicemia di Grado 2
(16%); iperglicemia di Grado 3 (11%). Un paziente ha manifestato ipertrigliceridemia di Grado 4.
L’incidenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia di Grado 3 in questa popolazione di pazienti
intensamente trattati è stata rispettivamente di 11%, 16% e 30%. Due pazienti hanno manifestato
neutropenia di Grado 4.
In uno studio presentato all’ASH del 2007 sono stati riportati i seguenti risultati da 15 pazienti valutabili
affetti da linfoma di Hodgkin (15 pazienti valutabili su 17 pazienti arruolati): tasso di risposta globale
del 47% (7/15) con risposta parziale in tutti i casi; le tossicità di grado 3 più comuni comprendono 5
pazienti con trombocitopenia, 5 pazienti con anemia, 1 paziente con livelli elevati di fosfatasi alcalina;
è stato osservato un caso di neutropenia di grado 4.
Al mese di maggio 2008 lo studio aveva arruolato 138 pazienti. Il tempo medio di trattamento con
RAD001 andava da un minimo di 5,1 mesi a un massimo di 25,9 mesi. Tra questi 15 pazienti (11%)
sono stati trattati con RAD001 per oltre un anno; 7 per oltre 18 mesi e 3 dei 15 pazienti sono stati
trattati con RAD001 per più di 24 mesi.
Il trattamento con RAD001 alla dose di 10 mg al giorno per 12 mesi si è dimostrato sicuro in uno
studio di fase II in pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo in recidiva. Si sono manifestati eventi
avversi trattabili. Si ipotizza che la terapia adiuvante con RAD001 dopo trattamento con rituximab in
associazione a CHOP (R-CHOP) in pazienti con DLBCL a rischio elevato che hanno presentato
risposta completa dopo trattamento con R-CHOP riduca il rischio di recidiva della malattia e quindi
possa migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale.
Il presente studio arruolerà solo pazienti con DLBCL e rischio elevato (IPI da 3 a 5). Poiché nessuna
terapia adiuvante si è dimostrata efficace in pazienti con DLBCL precedentemente trattati con RCHOP sarà utilizzato un gruppo di controllo con placebo.
Il presente studio ha lo scopo di confrontare l’efficacia e la sicurezza di RAD001 10 mg, somministrato
per via orale una volta al giorno, rispetto a placebo come terapia adiuvante nei pazienti con linfoma
diffuso a grandi cellule B e rischio elevato che hanno presentato una risposta completa dopo terapia di
prima linea con rituximab (R-CHOP).
Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il sottotipo più comune (> 30%) dei linfomi non Hodgkin di nuova
diagnosi e circa il 50% dei pazienti presentano un rischio elevato (IPI 3, 4 o 5). Tra i pazienti con
DLBCL a rischio elevato che hanno presentato una risposta completa è comune la recidiva precoce.
Versione
Finale
del
27.04.2009
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
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Studio CRAD001N2301
Non sono al momento disponibili terapie di mantenimento o adiuvanti efficaci che determinino un
miglioramento della sopravvivenza libera da malattia nei pazienti sottoposti a precedente terapia
standard con R-CHOP. La disponibilità di nuovi farmaci con meccanismi d’azione differenti che
prolunghino la durata della remissione della malattia e la sopravvivenza a lungo termine di questa
popolazione di pazienti rappresenta un’importante necessità medica.
La notevole attività antitumorale di RAD001 somministrato in monoterapia in pazienti con DLBCL
intensamente pretrattati e la tossicità accettabile indicano che RAD001 potrebbe apportare un
vantaggio notevole nei pazienti con DLBCL a rischio elevato.
Per maggiori dettagli consultare i capitoli 1 e 2 del protocollo originale.
Obiettivi:
Obiettivo primario
Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule
B (DLBCL) e rischio elevato, che hanno presentato una risposta completa dopo terapia di prima linea
con R-CHOP, trattati con RAD001 in confronto a pazienti trattati con placebo.
Obiettivi secondari
 Confrontare la sopravvivenza globale (OS) in pazienti trattati con RAD001 in confronto a
pazienti trattati con placebo.
 Confrontare la sopravvivenza specifica per i linfomi (LSS) in pazienti trattati con RAD001 in
confronto a pazienti trattati con placebo.
 Descrivere il profilo di sicurezza di RAD001 in confronto al placebo.
Obiettivi esploratori
 Determinare l’effetto di RAD001 sulle molecole angiogeniche e linfoangiogeniche plasmatiche
come ad esempio VEGF FGF, PLGF, VEGFD, sVEGFR1, sVEGFR2, sVEGFR3.
 Esplorare la relazione potenziale tra gli endpoint di efficacia e la C min.
 Esplorare la relazione potenziale tra gli eventi avversi e la C 2h.
 Esplorare la relazione potenziale tra la modificazione rispetto al basale degli indicatori biologici
dell’angiogenesi e l’esposizione a RAD001.
 Esplorare la relazione potenziale tra la modificazione rispetto al basale degli indicatori biologici
dell’angiogenesi e gli endpoint di efficacia.
Per maggiori dettagli consultare il capitolo 3 del protocollo originale.
Disegno sperimentale:
Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato in confronto a placebo, di fase III,
secondo un disegno sequenziale comprendente due analisi ad interim, in pazienti che hanno
presentato risposta completa dopo trattamento con R-CHOP. La risposta completa viene definita dalla
scomparsa completa di tutte le evidenze cliniche di malattia e dei sintomi correlati alla malattia. E’
accettabile la presenza di una massa tumorale post-trattamento di qualsiasi dimensione evidenziata
alla TAC (o RMN se la TAC non può essere eseguita) se la PET post-trattamento con R-CHOP è
negativa (TAC positiva/PET negativa) in base ai criteri IWRC (revised International Workshop
Response Criteria) per il linfoma maligno. Se prima del trattamento con R-CHOP il midollo osseo è
stato coinvolto dal linfoma, una biopsia midollare deve dimostrare che gli infiltrati midollari sono
Versione
Finale
del
27.04.2009
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo:
1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27
cm
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo:
1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27
cm
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
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Studio CRAD001N2301
scomparsi. Se il campione risulta indeterminato all’esame morfologico, deve essere negativo
all’immunoistochimica (vedi Post-text supplement 1 per i dettagli).
Come parte del monitoraggio della sicurezza è stata pianificata un’analisi per la valutazione della
sicurezza quando 200 pazienti circa saranno stati trattati con almeno un ciclo e avranno almeno una
valutazione di sicurezza post-basale.
Lo studio comprende una fase di screening, una fase basale, una fase di trattamento e una fase di
follow-up.
Randomization ratio: 1:1
Fase di screening: Le valutazioni di screening saranno eseguite nelle 8 settimane precedenti la
somministrazione della prima dose del trattamento in studio (dal giorno -55 al giorno 0). La diagnosi di
DLBCL deve essere obbligatoriamente confermata mediante revisione del laboratorio patologico
centralizzato.
Fase basale: Le valutazioni basali saranno eseguite nella settimana precedente la somministrazione
della prima dose del trattamento in studio (dal giorno -6 al giorno 0). Esse comprendono la
misurazione dei segni vitali e, se indicato, l’effettuazione di un test di gravidanza (entro 7 giorni
dall’inizio del trattamento in studio). La valutazione radiologica basale del tumore comprende una PET
e una TAC (o una RMN solo se la TAC non può essere eseguita). Saranno accettate PET eseguite
nelle 6 settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio (dal giorno -41 al
giorno 0). La PET basale deve essere negativa nelle sedi precedentemente coinvolte (massa residua
di qualsiasi dimensione) per poter soddisfare la definizione di risposta completa. Saranno accettate
TAC/RMN eseguite nelle 8 settimane precedenti l’inizio della randomizzazione (dal giorno -55 al
giorno 0).
Fase di trattamento: I pazienti devono essere stati sottoposti all’ultimo trattamento con R-CHOP nelle
6-12 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio. A partire dal Giorno 1
del Ciclo 1 a tutti i pazienti sarà somministrato il trattamento in studio (RAD001 10 mg, per os una
volta al giorno al mattino dopo una colazione leggera o placebo).
La durata dello studio è di 13 cicli di 4 settimane ciascuno (equivalente a 1 anno di trattamento). Il
trattamento in studio sarà sospeso in caso di:
• recidiva della malattia stabilita in base ai criteri IWRC per il linfoma maligno, valutati dal radiologo
locale sulla base della TAC (o della RMN se la TAC non può essere eseguita);
• completamento di 13 cicli di trattamento in studio in assenza di recidiva;
• tossicità inaccettabile;
• decesso o
• qualsiasi altro motivo.
Valutazioni radiologiche del tumore post-basali: le valutazioni radiologiche saranno eseguite ogni 12
settimane (± 1 settimana) dalla randomizzazione durante il primo e il secondo anno, ogni 24 settimane
(± 1 settimana) durante il terzo e il quarto anno e ogni anno successivamente, fino all’inizio di una
nuova terapia antitumorale o dopo 5 anni dalla randomizzazione dell’ultimo paziente.
Fase di follow-up: Tutti i pazienti saranno sottoposti a una visita di follow up 28 giorni dopo la visita di
fine trattamento per monitorare gli eventi avversi e gli eventi avversi seri e le terapie concomitanti
eventualmente assunte dopo la sospensione dello studio. Tutti i pazienti che sospendono il
trattamento in studio per qualsiasi motivo continueranno ad essere sottoposti alle valutazioni tumorali
programmate secondo lo schema delle visite e delle valutazioni. Saranno raccolte informazioni
sull’inizio di terapie antitumorali aggiuntive nei pazienti con recidiva confermata fino alla data del cutoff
o dell’analisi finale.
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27.04.2009
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Sinossi del protocollo
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Pag. 5 di 12
Studio CRAD001N2301
Raccolta dei dati di follow-up: Dopo l’ultima visita, tutti i pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi per la
sopravvivenza fino a quando non saranno stati osservati 438 decessi e dopo un minimo di 5 anni di
follow-up dopo che l’ultimo paziente è stato randomizzato nello studio.
Disegno dello studio
Per maggiori dettagli consultare il capitolo 3 del protocollo originale.
Popolazione:
La popolazione in studio consiste in pazienti con diagnosi confermata istologicamente di DLBCL che
hanno presentato remissione completa dopo R-CHOP come terapia di prima linea e assegnati a un
gruppo di rischio elevato (International Prognostic Index – IPI da 3 a 5). Al momento della diagnosi lo
sperimentatore deve determinare il punteggio IPI da 0 a 5 sulla base dei seguenti fattori prognostici:
età > 60 anni, ECOG performance status ≥ 2, più di una sede di malattia extralinfonodale, aumento
dell’LDH (superiore ai valori normali) e stadio di malattia III/IV. E’ accettabile la presenza di una massa
tumorale post-trattamento di qualsiasi dimensione evidenziata alla TAC (o RMN se la TAC non può
essere eseguita) se la PET post-trattamento con R-CHOP è negativa.
Saranno arruolati circa 915 pazienti in un periodo di 27 mesi.
Per maggiori dettagli consultare il capitolo 4 del protocollo originale.
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del
27.04.2009
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Pag. 6 di 12
Studio CRAD001N2301
Criteri di inclusione ed esclusione:
Criteri di inclusione
1. Pazienti con malattia in stadio III-IV, confermato istologicamente (o stadio II in caso di malattia
bulky, definita come qualsiasi massa tumorale con diametro più lungo superiore ai 10 cm), al
momento della diagnosi, linfoma diffuso a grandi cellule B (referto patologico basato su
tessuto/linfonodo tumorale originale è accettabile per soddisfare i criteri di inclusione, tuttavia
deve esere disponibile tessuto tumorale (vetrini/blocco di paraffina) da inviare al laboratorio
patologico centralizzato per conferma della diagnosi).
2. Pazienti a rischio elevato con IPI di 3, 4 o 5 al momento della diagnosi.
3. Pazienti di entrambi i sessi ed età ≥ 18 anni.
4. Pazienti che hanno presentato remissione compelta (CR) in base alla classificazione IWRC
revised, dopo il trattamento di prima linea con R-CHOP. E’ accettabile la radioterapia in
concomitanza al trattamento con R-CHOP ma non oltre il termine dello stesso. La remissione
completa dopo trattamento con R-CHOP deve essere confermata da valutazione clinica e
radiologica insieme alla conferma midollare (se il midollo osseo era stato coinvolto dal linfoma
prima del trattamento con R-CHOP). E’ accettabile il referto del patologo locale sulla biopsia
del midollo osseo. Se il midollo osseo non è stato coinvolto dal linfoma prima del trattamento
con R-CHOP, non è richiesta una successiva conferma midollare dopo il trattamento con RCHOP.
5. Pazienti sottoposti a un minimo di 6 e un massimo di 8 cicli di trattamento con R-CHOP. Sono
accettabili le varianti R-CHOP-14 e R-CHOP-21. Il trattamento con doxorubicina liposomiale è
accettabile.
6. I pazienti devono essere stati sottoposti all’ultimo trattamento con R-CHOP nelle 6-12
settimane precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio.
7. ECOG performance status (PS) 0, 1 o 2.
8. Pazienti che acconsentono a fornire una porzione di tessuto tumorale o dei linfonodi prelevati
al momento della diagnosi per la conferma della stessa.
9. Valori di laboratorio misurati < 21 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio:
3
 Conta dei neutrofili assoluta > 1000/mm (o 1,0 GI/L, unità SI)
3
 Conta piastrinica > 100.000/mm (o 100 GI/L, unità SI)
 Emoglobina > 9 g/dL
 Bilirubina totale < 2 x ULN
 AST < 3 x ULN
 Creatininemia < 2 x ULN
10. Donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza sul siero negativo nei 7 giorni
precedenti l’inizio della somministrazione del trattamento in studio e devono acconsentire ad
utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per l’intera durata dello studio e nel mese
successivo alla sospensione del trattamento in studio.
11. Consenso informato scritto, in base alle linee-guida locali.
12. Pazienti che possono deglutire compresse intere e che seguono le istruzioni ricevute o
posseggono un caregiver responsabile della somministrazione del farmaco.
Criteri di esclusione
1. Pazienti con evidenza di malattia in base ai criteri IWRC revised (Cheson et al 2007) dopo
completamento della terapia di prima linea con R-CHOP, prima dell’ingresso nello studio.
2. Pazienti in trattamento con radioterapia o sottoposti a radioterapia delle masse tumorali residue
dopo il completamento della terapia con R-CHOP.
3. Pazienti precedentemente trattati con inibitori del mTOR (sirolimus, temsirolimus, everolimus,
ecc).
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Finale
del
27.04.2009
Formattato: Numerazione automatica
+ Livello:1 + Stile numerazione: 1, 2,
3, … + Comincia da:1 + Allineamento:
A sinistra + Allinea a: 0,63 cm +
Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta
un rientro di: 1,27 cm
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 1,27 cm + Tabulazione dopo:
1,9 cm + Imposta un rientro di: 1,9
cm
Formattato: Numerazione automatica
+ Livello:1 + Stile numerazione: 1, 2,
3, … + Comincia da:1 + Allineamento:
A sinistra + Allinea a: 0,63 cm +
Tabulazione dopo: 1,27 cm + Imposta
un rientro di: 1,27 cm
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
Pag. 7 di 12
Studio CRAD001N2301
4. Pazienti con evidenza di interessamento del SNC. Sono eleggibili i pazienti sottoposti
solamente a chemioterapia profilattica intratecale o intravenosa nei confronti della malattia del
SNC.
5. Pazienti con linfoma follicolare trasformato.
®
6. Pazienti sottoposti a trattamento con ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) per evitare possibili
tossicità renali ritardate.
7. Pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica < 3 settimane.
8. Pazienti sottoposti a terapia cronica con farmaci immunosoppressivi sistemici. Sono accettabili i
corticosteroidi inalatori e topici. I pazienti possono essere in trattamento con dosaggi cronici stabili
(che non sono aumentati nel mese precedente) di corticosteroidi con una dose massima di 20 mg
di prednisone o 10 mg di desametasone al giorno, se sono somministrati per disturbi diversi dal
linfoma come ad esempio artrite reumatoide, polimialgia reumatica, insufficienza surrenalica o
asma.
9. Pazienti con diatesi emorragica in fase attiva.
10. Anamnesi positiva per sieropositività HIV, epatite cronica o altre infezioni virali in fase attiva.
11. Pazienti con ipersensibilità nota a RAD001 (everolimus) o altre rapamicine (sirolimus,
temsirolimus) o a qualsiasi eccipiente.
12. Pazienti con una delle seguenti condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che
possono influire sulla partecipazione allo studio come ad esempio:

Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA II, III, IV); infarto
miocardico < 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio;
aritmia cardiaca grave, non controllata; accidenti cerebrovascolari < 6 mesi prima dell’inizio
dell somministrazione del trattamento in studio.

Alterazione significativa della funzionalità polmonare definita da una delle condizioni seguenti:
diminuzione del 50% del valore predetto di spirometria e della DLCO e/o saturazione di O2 <
88% a riposo in aria ambiente.

Diabete non controllato definito dalla presenza di glicemia a digiuno > 2,0 X ULN.

Patologie infettive acute o croniche in fase attiva e patologie infettive/disturbi non controllate/i
che influiscono sulla capacità di valutare il paziente o compromettono la capacità del paziente
di completare lo studio.

Patologie non maligne non controllate o il cui controllo può essere compromesso dal
trattamento in studio, come ad esempio: ipertensione arteriosa grave non controllata dalla
terapia medica e alterazioni della funzionalità tiroidea non controllate dalla terapia medica.

Epatopatie quali cirrosi, epatopatia scompensata, epatite cronica attiva o epatite cronica
persistente.
13. Anamnesi positiva per un’altra neoplasia primaria < 3 anni, a eccezione delle neoplasie cutanee
non melanomatose e del carcinoma in situ della cervice uterina.
14. Gravidanza e allattamento. Donne potenzialmente fertili che non praticano un metodo
contraccettivo efficace. I metodi contraccettivi di barriera devono essere impiegati per l’intera durata
dello studio in pazienti di entrambi i sessi. I contraccettivi orali non sono accettabili.
15. Pazienti in trattamento con altri farmaci sperimentali o che sono stati sottoposti a terapia con
farmaci sperimentali < 4 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio.
16. Pazienti non aderenti alle procedure dello studio.
Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 5.1 e 5.2 del protocollo originale.
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Finale
del
27.04.2009
Formattato: Rientro: Sinistro: 0,63
cm, Puntato + Livello:1 + Allinea a: 0
cm + Tabulazione dopo: 0,63 cm +
Imposta un rientro di: 0,63 cm,
Tabulazioni: 1,26 cm, Tabulazione
elenco + Non a 0,63 cm
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
Pag. 8 di 12
Studio CRAD001N2301
Terapia sperimentale e di controllo:
Farmaco sperimentale: RAD001
Farmaco di controllo: Placebo
I pazienti saranno randomizzati a ricevere RAD001 o placebo in rapporto 1:1.
RAD001 o placebo saranno somministrati una volta al giorno per via orale, ogni giorno, al mattino
immediatamente dopo una colazione leggera. Il trattamento in studio sarà somministrato in cicli di 28
giorni ciascuno, per un totale di 13 cicli (un anno).
Linee-guida per la modificazione del dosaggio di RAD001
Per maggiori dettagli consultare i paragrafi 6.1 e 6.2 del protocollo originale.
Trattamenti non consentiti:
Durante lo studio i pazienti non devono assumere altri farmaci, compresi i prodotti da banco senza
aver consultato lo sperimentatore. Tutti i farmaci e le terapie non farmacologiche (fisioterapia,
trasfusioni) assunti dopo l’inizio dello studio dovranno essere registrati nella CRF. Durante lo studio
non sono consentiti i seguenti trattamenti:

Altri trattamenti antineoplastici a esclusione dei trattamenti in studio.

Farmaci forti inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) e forti induttori (rifampin, rifabutina) del
sistema isoenzimatico CYP3A (vedi Tabella 6-4 del protocollo).

Succo di arancia amara, pompelmo e rispettivi frutti, potenti inibitori del citocromo P450 e
dell’attività della PgP.
Dovrebbe essere evitata, se possibile, la somministrazione concomitante di inibitori moderati del
CYP3A (ad es: eritromicina, fluconazolo, calcioantagonisti, benzodiazepine) e induttori moderati (ad
es: carbamazepina, fenobarbital): Se non è possibile evitarne la somministrazione, questa deve
avvenire con cautela (ad es: incrementando la frequenza del monitoraggio per la sicurezza).
Procedure dello studio:

durata dello studio: 13 cicli di 28 giorni ciascuno, corrispondenti a un anno di trattamento.
Per maggiori dettagli consultare il capitolo 7 del protocollo originale.
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27.04.2009
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 0 cm + Tabulazione dopo:
0,63 cm + Imposta un rientro di: 0,63
cm
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
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Studio CRAD001N2301
Visite e valutazioni: (per le note vedi il protocollo originale)
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27.04.2009
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Sinossi del protocollo
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Pag. 10 di 12
Studio CRAD001N2301
Per le note vedi tabella 7-1 del protocollo originale.
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Sinossi del protocollo
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Pag. 11 di 12
Studio CRAD001N2301
Valutazioni di efficacia
Variabile di efficacia primaria
La variabile di efficacia primaria è la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita dal tempo
intercorrente tra la data della randomizzazione e la data della prima ricorrenza di malattia
documentata o del decesso dovuto a qualsiasi causa.
Variabili di efficacia secondarie
Le variabili di efficacia secondarie sono:
 Sopravvivenza globale (OS): definita dal tempo intercorrente tra la data della randomizzazione
e la data del decesso dovuto a qualsiasi causa. Se non si conosce la data del decesso del
paziente, la sopravvivenza verrà calcolata alla data dell’ultimo contatto con il paziente.
 Sopravvivenza specifica per il linfoma (LSS): definita dal tempo intercorrente tra la data della
randomizzazione e la data del decesso dovuto al linfoma.
Sicurezza e tollerabilità
Le valutazioni di sicurezza e tollerabilità comprenderanno:
 Incidenza degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, delle alterazioni dei risultati delle
valutazioni di laboratorio (ematologia, biochimica e esame urine) e delle modificazioni rispetto
al basale dei segni vitali.
 Incidenza delle polmoniti non infettive. Le TAC del torace per la valutazione del tumore
possono essere utilizzate per valutare la presenza di polmoniti non infettive, se clinicamente
indicato, in caso di sospetto. Se clinicamente indicati, in caso di evidenza di polmonite non
infettiva, saranno eseguiti i test di funzionalità polmonare, la broncoscopia e/o il lavaggio
broncoalveolare.
Comunicazione di eventi avversi seri (SAE)
Ogni SAE avvenuto dopo che il paziente ha firmato il consenso informato scritto e fino a 28 giorni
dopo la fine della partecipazione del paziente allo studio deve essere comunicato a Novartis
(Farmacovigilanza, DS&E) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a conoscenza,
indipendentemente dal rapporto di causalità col farmaco in studio. La fine della partecipazione ad uno
studio è definita come l’ultimo giorno di assunzione del farmaco in studio o il giorno in cui viene
effettuata l’ultima visita.
Gravidanza
Ogni gravidanza di una paziente partecipante ad uno studio clinico deve essere comunicata a Novartis
(Farmacovigilanza, DS&E) entro 24 ore da quando lo Sperimentatore ne viene a conoscenza.
Analisi dei dati:
La variabile di efficacia primaria è la sopravvivenza libera da malattia (DFS), definita dal tempo
intercorrente tra la data della randomizzazione e la data della prima ricorrenza di malattia
documentata o del decesso dovuto a qualsiasi causa.
Saranno riassunti e presentati i risultati relativi alle caratteristiche demografiche e anamnestiche, alla
somministrazione di farmaci durante lo studio, alle variabili di efficacia primarie e secondarie, alla
frequenza di eventi avversi e alle altre variabili di sicurezza.
L’obiettivo primario dello studio è confrontare la sopravvivenza libera da malattia tra il trattamento con
RAD001 e il placebo. L’analisi della variabile di efficacia primaria sarà effettuata sulla popolazione Full
Analysis Set (FAS) che comprenderà tutti i pazienti randomizzati.
Versione
Finale
del
27.04.2009
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo:
1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27
cm
Formattato: Puntato + Livello:1 +
Allinea a: 0,63 cm + Tabulazione dopo:
1,27 cm + Imposta un rientro di: 1,27
cm
Novartis
Sinossi del protocollo
Confidenziale
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Studio CRAD001N2301
L’analisi primaria finale sarà eseguita quando saranno stati osservati un totale di circa 374 eventi DFS
(valutati mediante TAC o RMN dal radiologo locale) nella popolazione FAS.
Tutte le valutazioni di tollerabilità e sicurezza verranno effettuate sulla popolazione “safety” costituita
da tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio ed hanno almeno una
valutazione di sicurezza successiva al basale.
Le valutazioni di tollerabilità e sicurezza si baseranno sulla frequenza degli eventi avversi, degli eventi
avversi seri e dei valori degli esami di laboratorio post-trattamento che risultano al di fuori dei limiti
della norma.
Le considerazioni alla base del calcolo delle dimensioni del campione si basano sullo studio GELA
LNH98-5 che utilizza una hazard ratio di 0.67 per la sopravvivenza libera da eventi in pazienti anziani
con DLBCL randomizzati a R-CHOP o CHOP (Feugier et al 2005). Tuttavia, poiché la popolazione di
questo studio comprende solo pazienti con rischio elevato (IPI di 3, 4 o 5) è stato scelto un valore di
hazard ratio più conservativo di 0.7.
Considerando un periodo di reclutamento di 27 mesi e un’analisi primaria finale eseguita dopo una
durata anticipata di 54 mesi dall’inizio dello studio, dovranno essere inclusi 915 pazienti. Questo
campione tiene conto di una frequenza di drop-out di circa il 10%.
La prima analisi ad interim sarà eseguita quando saranno stati osservati il 35% degli eventi necessari
per l’analisi finale della DFS (cioè quando saranno stati osservati 131 eventi). La seconda analisi ad
interim sarà eseguita quando saranno stati osservati il 70% degli eventi necessari per l’analisi finale
della DFS (cioè quando saranno stati osservati 262 eventi) per consentire l’interruzione dello studio
per mancanza di efficacia (futilità) o efficacia evidente.
La sopravvivenza globale sarà testata gerarchicamente nel modo seguente: se il test per la
valutazione della sopravvivenza libera da malattia risulta significativo all’analisi ad interim o all’analisi
finale della DFS, sarà testata anche la sopravvivenza globale per valutarne la significatività. Se questo
test non risulta significativo la sopravvivenza globale sarà nuovamente testata all’analisi ad interim
successiva e all’analisi finale. Se la DFS non è significativa la sopravvivenza globale non sarà testata.
L’errore di tipo I sarà controllato utilizzando un 4-look sequential log rank test con un errore di tipo I
cumulativo α = 0.025. Considerando una hazard ratio di 0.75 (attesa per l’effetto del trattamento sulla
sopravvivenza), corrispondente a una sopravvivenza mediana di 65 mesi per il gruppo placebo e di 87
mesi per il gruppo con RAD001, al momento dell’analisi finale della sopravvivenza globale saranno
necessari 438 decessi, attesi in circa 5 anni dalla data della randomizzazione dell’ultimo paziente dei
915 (considerando un 5% dei pazienti persi al follow up per la sopravvivenza globale)
Per maggiori dettagli consultare il capitolo 10 del protocollo originale.
Farmacocinetica:
I campioni di sangue per le valutazioni farmacocinetiche saranno raccolti in tutti i pazienti pre-dose e 2
ore dopo la somministrazione della dose al Giorno 1 dei cicli 2 e 4 (vedi Sezione 7.12 del protocollo
per i dettagli).
Indicatori biologici:
I campioni di siero e di sangue per la valutazione degli indicatori biologici saranno raccolti in tutti i
pazienti allo screening e alla fine del trattamento (vedi Sezione 7.13 del protocollo per i dettagli).
Formattato: Rientro: Sinistro: 0,64
cm, Sporgente 0,63 cm, Puntato +
Livello:1 + Allinea a: 0 cm +
Tabulazione dopo: 0,63 cm + Imposta
un rientro di: 0,63 cm, Tabulazioni:
Non a 0,63 cm
Tempi:

data di inizio periodo di arruolamento: 30 Maggio 2009

data di fine periodo di arruolamento: 28 Agosto 2011
 data di fine studio (LPLV): 25 Giugno 2014
Versione
Finale
del
27.04.2009