Protocollo R

Sinopsi
TITOLO
VERSIONE
PROTOCOLLO
INDICAZIONI
Studio multicentrico randomizzato di fase III che compara le alte dosi
di chemioterapia con Rituximab e autotrapianto di precursori
emopoietici circolanti rispetto a CHOP con Rituximab somministrato
ogni 14 giorni come terapia di prima linea per i pazienti ad alto rischio
con linfoma non Hodgkin a grandi cellule B (DLBCL).
n° 4 del 24 maggio 2005
Pazienti adulti con linfoma a B cellule di istotipo “diffuso a grandi
cellule”(DLBCL), incluse le forme con residuo a basso grado.
Registro dei casi con DLBCL
Registrazione di tutti i casi con diagnosi istologica di DLBCL o DLBCL
con residuo a basso grado, in stadio clinico avanzato (>II B-bulk e
stadio >III A per i linfomi primitivi del mediastino, secondo la
classificazione di Ann Arbor), con età compresa tra 18 e 60 anni con
age-adjusted IPI (aa IPI) 2-3 e con ECOG performance status 0-3 o
pazienti con età compresa tra 61 e 65 anni con IPI 3-4-5 e ECOG
performance status 0-2.
DISEGNO DELLO
STUDIO
OBIETTIVI
DIMENSIONI DEL
CAMPIONE
NUMERO DI
CENTRI
Multicentrico, prospettico, randomizzato, di fase III che confronta il
profilo rischio/beneficio di un
TRATTAMENTO SPERIMENTALE (programma ad alte dosi
sequenziali con anticorpo monoclinale anti CD20 [Rituximab] [R-HDS]
seguito da alte dosi di chemioterapia ed autotrapianto di precursori
emopoietici circolanti [PBPC]) RISPETTO A UN TRATTAMENTO
STANDARD (chemioterapia secondo lo schema CHOP [8 cicli]
accelerato [intervalli di 14 giorni, CHOP-14] con Rituximab [R-CHOP14]).
La profilassi sarà appropriata al tipo di trattamento effettuato.
Valutare comparativamente il rapporto beneficio/rischio dei due
trattamenti sperimentali utilizzando i seguenti obiettivi:
Primari
1. Remissioni complete (CR) e durata della remissione (DFS)
2. Sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da eventi
(EFS)
3. Tossicità (eventi clinici avversi e parametri di laboratorio)
Secondari
4. Fattibilità ed efficacia del R-HDS come terapia di salvataggio
nei pazienti con malattia resistente dopo 4 cicli di R-CHOP-14
240 pazienti (v. Aspetti Statistici)
numero da definire
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Criteri di inclusione
1. Diagnosi istologica su preparato bioptico di linfoma a grandi
cellule B diffuso CD 20 + o diffuso a grandi cellule con residuo
a basso grado.
2. Stadio clinico avanzato (>II B-bulk secondo la classificazione di
Ann Arbor), con malattia misurabile bidimensionalmente e ageadjusted IPI (aa IPI) 2-3. Stadiazione della malattia
documentata da esami strumentali e da biopsia del midollo
osseo.
3. Età >18 anni con ECOG performance status 0-3 o età >60 e <
65 anni, con ECOG performance status 0-2.
4. Condizioni ematologiche valutate come accettabili una
settimana prima dell’inizio dello studio: Hb>9g/dl, globuli
bianchi>3.0X109/L,con neutrofili>1.5X109/L,
piastrine>100X109/L salvo i casi con infiltrazione linfomatosa
midollare.
5. Pazienti con funzione polmonare (DLCO ≥50%) e cardiaca
(FE≥45%) adeguate.
6. Firma del consenso informato (i pazienti che vengono arruolati
nel programma R-HDS devono essere informati sul rischio di
sterilità; per i soggetti di sesso maschile viene offerta
l’opportunità di una crioconservazione del liquido seminale; per
le donne in età fertile è
7. necessario un test di gravidanza negativo ed il consenso ad
adottare un efficace metodo contraccettivo per l’intero periodo
del trattamento).
POPOLAZIONE IN
STUDIO
Criteri di esclusione
1. Istologia diversa da quella descritta precedentemente.
2. Patologie concomitanti gravi o non controllate come cardiopatie
(cardiopatia congestizia, cardiopatia ischemica, aritmia
cardiaca non controllata dalla terapia, infarto del miocardio
negli ultimi 6 mesi, cardiopatia classe III o IV del NYHA),
epatopatia non dipendente dalla malattia (bilirubina sierica >2
mg/dL; ALT >2.5 volte il valore normale; fosfatasi alcalina >2.5
volte il limite superiore) insufficienza funzionale renale non
dipendente dalla malattia (creatinina sierica>2 mg/dL).
3. Pazienti con infezioni opportunistiche in atto o sierologia
positiva per HIV, HBsAg e HCV (non sono esclusi dalla
randomizzazione i casi con normali livelli di enzimi epatici che
non hanno segni di replicazione attiva virale documentata con
HBV-DNA e HCV-RNA; i pazienti HBV+ possono essere
arruolati nello studio ricevendo una profilassi con lamivudina
iniziando una settimana prima della chemioterapia e un
monitoraggio bimensile del HBsAg, HBCab e HBVDNA).
4. Pazienti affetti da o con anamnesi positiva per altra neoplasia
ad eccezione di neoplasie cutanee differenti dal melanoma e
del carcinoma in situ della cervice.
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5. Pazienti con provata storia di anafilassi o in generale di
reazioni allergiche gravi dopo infusione di sieri.
6. Pazienti con epilessia non controllata, disordini del sistema
nervoso centrale o turbe psichiatriche che a giudizio dello
sperimentatore possono impedire la piena consapevolezza a
dare l’adesione allo studio, a firmare il consenso informato o
compromettere la somministrazione della terapia.
7. Impossibilità a seguire un normale follow-up ambulatoriale.
Braccio standard
• 8 Cicli R-CHOP-14 (adriamicina 50mg/mq+Vincristina 1.4
mg/mq [max 2 mg]+Ciclofosfamide 750mg/mq + Rituximab [375
mg/mq] g 1; prednisone 100mg/mq p.o. g 1-5).
Ristadiazione al 4° ciclo e dopo il ciclo 8°+ IFRT.
PAZIENTI NON RESPONDER: Terapia di salvataggio braccio RCHOP-14
Pazienti resistenti dopo 4 cicli di R-CHOP-14: continuano dal punto 2
(hd-CY) come da braccio sperimentale.
TRATTAMENTO E
FARMACI IN
STUDIO
Braccio sperimentale
1. 1. 3 Cicli APO: Doxorubicina 50 mg/mq + Vincristina 1.4
mg/mq g 1; Doxorubicina 75 mg/mq + Vincristina 1.4 mg/mq g
14 – 28; prednisone 40 mg/mq dal g 1 al g 28.
2. hd-Edx: Ciclofosfamide 7 g/mq e.v. g 1; Filgrastim 5 µg/kg dal
g 2 e 10 µg/kg dal g 11 fino ad ultimazione della raccolta di
progenitori emopoietici. Rituximab 375 mg/mq al giorno 3 e 11
(approx.) dopo hd-CY.
3. hd-Ara-C: Ara-C 2 g/mq ogni 12 ore e.v. in 2 ore da g 1 a g 6;
reinfusione di 1.5-2x106 CD34+/kg al g 7; Filgrastim 5 µg/kg
dal g 8 e 10 µg/kg dal g 17 fino a ripresa emopoietica o
eventuali staminoaferesi (da effettuarsi unicamente nei casi di
midollo invaso o di scarsa mobilizzazione dopo hd-CY).
Rituximab 375 mg/mq al g. 8 e 16 (approx.) dopo hd-Ara-C.
4. Solo nei casi indicati Methotrexate 0.1 g/mq e.v. in 30 min, 1.4
g/mq e.v. infusione continua in 23 ore e 30 min g 1, Vincristina
1.4 mg/mq e.v. g 1.
5. hd-VP16: Etoposide 2.4 g/mq e.v. in 6 ore g 1; Cisplatino 100
mg/mq e.v. in 2 ore il g 2; Filgrastim 5 µg/kg dal g 3 sino a
ripresa emopoietica.
6. Schema di condizionamento submieloablativo con
antracicicline (MITO+LPAM): Mitoxantrone 60mg/mq g –5;
Melphalan 180mg/mq, g –2,
7. Schema di condizionamento submieloablativo senza
antracicicline per i casi con pregressa tossicità dopo le
antracicline (BEAM: BCNU 300mg/mq g -6, Etoposide 200
mg/mq g da -5 a –2, Ara-C 200 mg/mq ogni 12 h x8 dosi g da –
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5 a -2, Melfalan 140 mg/mq g -1
8. Autotrapianto: reinfusione di ≥5x106 CD34+/kg al g 0;
Filgrastim 5µg/kg dal g +1 fino alla ripresa emopoietica.
Rituximab 375 mg/mq da somministrare 2 volte alla ripresa
emopoietica (ai g +14 e +24, approx. dopo autotrapianto)
9. Entro 2 mesi dall’autotrapianto eventuale RT su sedi bulky
Ristadiazione dopo hd-Ara-C e dopo autotrapianto+ IFRT.
CONSIDERAZIONI
STATISTICHE
DURATA DELLO
STUDIO
L’end-point primario per il calcolo della numerosità campione è la
sopravvivenza libera da eventi (EFS). Dati della letteratura
suggeriscono che la EFS sia del 40% nei pazienti con presentazione
sfavorevole trattati con R-CHOP e del 70% in quelli trattati con RHDS. Con una differenza attesa del 20% nell’event-free survival a 3
anni tra i due bracci, con un errore alfa di 0.05 (a due code) ed una
potenza del 80%, è necessario randomizzare 112 pazienti per
braccio. Supponendo un tasso di dropout pari al 10%, si arruoleranno
nello studio 240 pazienti, cioè 120 pazienti per braccio.
Circa sei anni (dal Marzo 2005 al Marzo 2011): tre anni per il
completamento dell’arruolamento; almeno 5-8 mesi per la terapia;
due anni di follow-up dalla data di ristadiazione finale dell’ultimo
paziente
Procedure diagnostiche prima e durante lo studio
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VALUTAZIONE
PRERECLUTAMENTO
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Biopsia diagnostica per linfoma a grandi cellule B diffuso
CD20+
Storia clinica ed esame obiettivo completo, ECOG
performance status, ECG, radiografia del torace
Test di gravidanza (nei casi indicati)
Emocromo completo, glicemia, VES, azotemia,
creatininemia, acido urico, bilirubina, AST, ALT, gamma GT,
fosfatasi alcalina, LDH, beta 2-microglobulina, protidemia
totale, albumina, γ globuline, elettroliti (Na, K, Cl),
coagulazione (APTT, PT fibrinogeno).
Marcatori virali (HbsAg, HbcAb, HBV DNA, HCV Ab, HCV
RNA, HIV, CMV Ag e anticorpi anti-CMV , HHV6-7-8, Parvo).
Ecografia del collo e addomino-pelvica, TAC del torace,
addome e pelvi.
PET se eseguibile.
Biopsia ossea.
Frazione di eiezione cardiaca con ecocardiogramma o
angioscintigrafia.
Valutazione della funzionalità polmonare.
Eventuale gastroscopia o colonscopia ed eventuali altre
indagini radiologiche se indicate da un preciso sospetto
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clinico.
• Rachicentesi esplorativa.
• Visita ORL con fibroscopia per esame anello del Waldeyer se
indicata.
• Esame citologico di eventuali versamenti limitatamente ai
casi in cui la positività del versamento per cellule linfomatose
sia dirimente per l’inclusione nel programma.
Durante il trattamento
• Esame fisico, ECOG performance status, emocromo
completo ed esami ematochimici prima di ogni ciclo di
chemioterapia. Valutazione della tossicità.
• Nel braccio R-HDS monitoraggio dei globuli bianchi per
valutare la espressione della proteina p65 del CMV.
Valutazione del numero totale di leucaferesi eseguite con
relativo numero assoluto di cellule CD34+ raccolte
• ECG, radiografia del torace ed ecografia addomino-pelvica
(se clinicamente indicato)
MONITORAGGIO
DELLO
STUDIO
Ristadiazione intermedia (dopo 4° ciclo R-CHOP-14 o dopo hdAra-C)
• Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG,
radiografia del torace
• Emocromo completo, glicemia, VES, azotemia,
creatininemia, acido urico, bilirubina, AST, ALT, gamma GT,
fosfatasi alcalina, LDH, beta 2-microglobulina, protidemia
totale, albumina, γ globuline, elettroliti (Na, K, Cl),
coagulazione (APTT, PT fibrinogeno).
• Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi.
• Biopsia ossea se infiltrazione linfomatosa alla diagnosi.
Ristadiazione finale (dopo 8 cicli R-CHOP-14+/- IFRT o dopo RHDS+/- IFRT)
• Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG,
radiografia del torace
• Emocromo completo, glicemia, VES, azotemia,
creatininemia, acido urico, bilirubina, AST, ALT, gamma GT,
fosfatasi alcalina, LDH, beta 2-microglobulina, protidemia
totale, albumina, γ globuline, elettroliti (Na, K, Cl),
coagulazione (APTT, PT fibrinogeno).
• Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi.
• PET nei pazienti con TAC positiva.
• Biopsia ossea se infiltrazione linfomatosa alla ristadiazioe
intermedia.
Ulteriori controlli (ogni 3 mesi nel 1° anno e ogni 6 mesi
successivamente dalla data di ristadiazione finale)
• Esame obiettivo completo, ECOG performance status, ECG,
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•
radiografia del torace
Emocromo completo, glicemia, VES, azotemia,
creatininemia, acido urico, bilirubina, AST, ALT, gamma GT,
fosfatasi alcalina, LDH, beta 2-microglobulina, protidemia
totale, albumina, γ globuline, elettroliti (Na, K, Cl),
coagulazione (APTT, PT fibrinogeno).
Ulteriori ristadiazioni (6, 12, 24 mesi dalla data di ristadiazione
finale)
• Ecografia del collo, TAC del torace, addome e pelvi.
• PET nei casi indicati (vedi potocollo).
• Biopsia ossea se indicato.
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