TOSSINE BOTULINICHE - Fisiokinesiterapia
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TOSSINE BOTULINICHE - Fisiokinesiterapia
Clostridium spp. Microorganismi ubiquitari (terreno, vegetazione in decomposizione, sedimenti marini, intestino umano e altri vertebrati). Anaerobi stretti (con rare eccezioni di tolleranza di O2 >0.05%). Sporigeni. Gram+ Produttori di tossine: istotossine e neurotossine www.fisiokinesiterapia.biz Malattia Enteropatie Tossinfezione alimentare Enterite necrotizzante Colite da antibiotici Enterocolite neutropenica Sindromi neurologiche Tetano Botulismo Infezione tessuti molli Gangrena gassosa Agente Tossina C. perfringens tipo A C. perfringens tipo C C. difficile Enterotossina C. septicum (e altri) ? β -Tossina C. tetani C. botulinum Tetanospasmina Tossine botuliniche A-G C. perfringens α-Tossina β -Tossina Tossina A BOTULISMO (Botulus = salsiccia) Grave intossicazione acuta causata neurotossina di Clostridium botulinum. da 1. Tossinfezione alimentare (tossine A, B, E) 2. Da ferita (A, B) No sintomi G.I. 3. Infantile. Ingestione di spore che producono tossine in condizioni ottimali nell'intestino del bambino. Di solito veicolato dal miele. Isolamento di C. botulinum dalle feci. Epidemiologia • Dalla tradizionale associazione con cibi conservati a cibi non conservati industriali e fast-food • Contaminazione di acqua trattata (clorata e ossigenata) estremamente difficile TOSSINE BOTULINICHE • Si legano alla membrana presinaptica bloccando la secrezione di acetilcolina con conseguente interferenza sulla trasmissione alle sinapsi colinergiche periferiche. • Impiego terapeutico (Botox): strabismo, acalasia, blefarospasmo • “Correzioni” estetiche… TOSSINE BOTULINICHE (PM ~ 150 kDa): • A (USA), B (Europa), E (C. butyricum) prodotti ittici, raramente F (C. baratii): malattia nell'uomo. C e D ⇒ mammiferi e uccelli. • A: ↑ gravità; ↑ mortalità • i più potenti veleni conosciuti (DL per l'uomo: < 1μg). • non lasciano immunità. • inattivate a 100° per 10' o a 80° per 30'. • Condizioni ottimali di crescita: pH alcalino; T > 30°. • A e B: ubiquitarie nel terreno ⇒ conserve di frutta e verdura, insaccati, carne in scatola. E: sedimenti lacustri e marini ⇒ pesce conservato. • Presenti soprattutto in vivande preparate artigianalmente. • Spore resistenti all'ebollizione per varie ore. Meccanismo d’azione delle tossine botuliniche Inibizione del rilascio di acetilcolina a livello sinaptico La Tossina Botulinica Come Arma Biologica •1 g. di tossina cristallizzata può causare la morte di più di 1 milione di persone in condizioni ottimali. •Utilizzata a scopo bioterroristico in Giappone fra il 1990 e il 1995 dalla setta Aum Shinrikyo senza successo •Colture di C. botulinum somministrate da giapponesi a prigionieri cinesi in Manciuria con effetto letale •Sviluppata fino dalla II guerra mondiale da americani e sovietici. •Prodotta da Iran, Iraq, Corea del Nord e Siria. •Inodore, incolore, insapore •Inattivata dal calore: ≥ 85° per 5 minuti MANIFESTAZIONI CLINICHE (I) - Assenza di febbre. Incubazione 12-36 h (6 h-8 gg.) • • Fase prodromica. Astenia, vertigini. Vomito: sempre con tossina E, < 30% dei casi con tossine A e B. Secchezza delle fauci (d.d.: faringiti), ileo paralitico e ritenzione urinaria (effetto anticolinergico). INTERVALLO DI INCUBAZIONE IN UNA SERIE DI 59 PAZIENTI ESPOSTI A C. BOTULINUM PAZIENTE CON BOTULISMO LIEVE (CONC. SIERICA DI TOSSINA 40 X 10-12 g/ml) MANIFESTAZIONI CLINICHE (II) Sintomi neurologici (subito o dilazionati fino a 3 gg.). • Paresi simmetrica flaccida precoce dei nervi cranici. Diplopia, fotofobia, strabismo divergente da paresi degli oculomotori, pupille in midriasi fissa; • disfagia, disartria, disfonia (localizzazione bulbare). • Paresi simmetrica flaccida discendente dei nervi motori e autonomi (con progressiva insufficienza respiratoria fino all'arresto) • Arresto cardiaco (loc. bulbare) • Assenza di deficit sensitivi e di distrurbi psichici • Ipotensione posturale Caratteristiche di una Epidemia Compatibile con Disseminazione Intenzionale di Tossina Botulinica. •Epidemia di notevoli proporzioni di casi di paralisi acuta flaccida ad evidente esordio craniale di tossina botulinica di tipo insolito •Epidemia (C, D, F, G, o E quando non sia acquisita da prodotti ittici) •Epidemia riconducibile ad un fattore geografico comune (es: aeroporto, luogo di lavoro…) ma senza esposizione ad elementi condivisi. Caratteristiche compatibili con esposizione ad aerosol. •Casi multipli simultanei senza fonte di contagio apparente (anamnesi epidemiologica e dietetica). DECORSO ED EVOLUZIONE • La sintomatologia può ancora progredire dopo il ricovero. • Letalità <10% ⇒ arresto cardiorespiratorio. • Guarigione graduale dopo settimane o mesi dall'esordio clinico. manifestazioni • Alcune persistere per anni accomodazione, ecc.) cliniche possono (stipsi, difetto di DIAGNOSI DI STRUMENTALE LABORATORIO Esami ematochimici normali; • elettromiografia (risposta rapidaripetitiva) • potenziali evocati (ampiezza diminuita) • coprocultura: inoculazione e neutralizzazione tossine nel topo E Diagnosi di Laboratorio Saggio biologico nel topo: siero, feci, aspirato gastrico, vomito, cibi sospetti ottenuti prima delle somministrazioni delle antitossine E’ necessario fornire la lista di farmaci somministrati al paziente perché possono essere tossici nel topo (dialisi) Livello di sensibilità: 0.03 μg di tossina. Risultati in 6-96 h. Tipizzazione delle tossine con antitossina specifica. DIAGNOSI DIFFERENZIALE • S. di Guillain-Barré ⇒ alterazioni sensitive, paralisi ascendente, ⇑ proteine nel liquor. • Myasthenia gravis e altre sindromi miasteniche (assenza di sintomi SN autonomo) • Overdose da anticolinergici (atropina, Belladonna). • Meningiti, encefaliti. • Vasculopatie cerebrali (segni di lato) • Poliomelite: assenza di febbre, paresi asimmetrica Terapia Considerazioni preliminari: riduzione della mortalità negli ultimi 50 anni (25% ⇒ 6%) paralisi può persistere per mesi richiedendo ventilazione meccanica, nutrizione enterale e parenterale e terapia delle complicanze TERAPIA • Clisma e lavanda gastrica nel B. infantile (eliminazione delle spore fonte di tossine). • Sondino naso-gastrico nell'ileo paralitico a scopo nutritivo e decompressivo. • Ventilazione respiratoria. • Antitossina assistita per Trivalente (ABE) (anafilassi!). ↓ mortalità insufficienza e.v. e i.m. POSIZIONE PREFERITA PER PAZIENTI NON VENTILATI CON BOTULISMO Immunoterapia Immunizzazione passiva precoce con antitossina equina per limitare il danno neurologico senza peraltro invertire il processo paralitico esistente. Antitossina trivalente (ABE). Eptavalente (ABCDEFG) disponibile solo per l’esercito americano. 10 ml diluiti 1:10 in soluzione fisiologica per infusione e.v. lenta (anafilassi!) Vaccino Antitossina Botulinica • Anatossina botulinica induce immunità nel corso di diversi mesi: inefficace nella profilassi post-esposizione. •Vaccino ricombinante in sviluppo • Vaccinazione di massa improponibile TETANO Clostridium tetani: spore terminali con aspetto a "bacchetta di tamburo" resistenti a bollitura fino a 1h e a molti disinfettanti. Presenti nell feci umane e di animali (terreni concimati ⇒ spore nel terreno per anni. C. tetani: bacillo Gram+, con spore terminali a “bacchetta di tamburo” EPIDEMIOLOGIA • Circa 1 milione di casi/anno, specie nei paesi in via di sviluppo (incidenza 20 casi/100.000 abitanti): contaminazione della ferita ombelicale (tetano neonatale), ferite, otiti croniche, manovre ostetriche, iniezioni e vaccinazioni con aghi non sterili, aborti, puntura dei lobi auricolari, rituali con scarificazione cutanea e circoncisione femminile. • Nel mondo occidentale (0.02-0.1 caso/100.000 abitanti): ferite gravi devitalizzanti sporche di terriccio (incidenti), ustioni, punture con spine, morsi di animali. Casi limitati a soggetti anziani non vaccinati (specie donne) vaccinazione ⇒ obbligatoria dal 1968 (reclute dal 1938). Tetanus - United States, 1947-1999 Cases 700 600 500 400 300 200 100 0 1950 1960 1970 1980 1990 Tetanus - 1995-1997 Injuries and Conditions Laceration 17% IDU 18% Puncture 38% Abrasion 9% Chr wound 7% Unknown 6% Diabetes 3% Surgery 3% Data available for 120 of 124 reported cases Spore di C. tetani in ferite lacerocontuse ⇒ crescita limitata di batteri ⇒ lisi ⇒ liberazione di tetanospasmina (neurotossina sensibili agli enzimi proteolitici inattivata a 65° per 5') ⇒ gangliosidi neurali (giunzione mioneuronale degli αmotoneuroni). PATOGENESI Tetanospasmina 151 KDa Migrazione retrograda (anche via sinapsi) Cellule inibitorie presinaptiche (inibizione interneuroni locali glicinergici e neuroni discendenti GABAergici) Inibizione secrezione trasmettitore (inattivazione sinaptobrevina) A) Ipertonia sistema simpatico B) Aumento tono e rigidità muscolare (spasmo simultaneo agonisti e antagonisti) - Diffusione veloce per via linfatica ed ematica: muscoli con vie nervose corte interessati per primi (facciali, masticatori e cervicali) - Diffusione più lenta attraverso le terminazioni nervose: proporzionale alla quantità di tossina e alla lunghezza delle vie nervose che la tossina deve percorrere per giungere al nevrasse Tetano localizzato: spasmi localizzati alla regione anatomica porta di inoculazione delle spore. Prognosi benigna anche se spesso evolve in tetano generalizzato. Tetano cefalico: manifestazione insolita risultante da ferite alla testa. Interessa 1 o più nervi cranici. Può evolvere in tetano generalizzato. Tetano neonatale (grave) compare entro 12 gg. dalla nascita per contaminazione della ferita ombelicale. Mortalità elevata (>90%%) da apnea (I settimana) o sepsi (II settimana). MANIFESTAZIONI CLINICHE GENERALIZZATO). I. (TETANO Incubazione media 4-15 gg: tempo di incubazione e periodo di onset di breve durata ⇒PROGNOSI GRAVE. I sintomi possono persistere per 1-2 mesi. 1. Fase prodromica: cefalea, astenia locale o generale ⇒ rigidità muscolare, crampi, difficoltà di masticazione, disfagia. 2. Trisma (ipertonia dei masseteri, risus sardonicus) ⇒ diffusione ad altri gruppi muscolari. Opistotono (flessione arti sup, estensione arti inf.) doloroso, rigidità addominale. Risus sardonicus Opistotono MANIFESTAZIONI CLINICHE GENERALIZZATO) II. (TETANO 3. Crisi spastiche. 1-4 gg. dopo l'inizio dei sintomi (se < 48h prognosi grave). Contrazioni muscolari dolorose parossistiche generalizzate scatenate da stimoli tattili, luce e rumore. Durano da alcuni secondi a minuti. Complicanze: apnea da laringospasmo, fratture ossee e tendinee, rabdomiolisi. In caso di evoluzione benigna scompaiono dopo 3-4 settimane. 4. Iperattività del sistema nervoso simpatico ed eccesso di secrezione di catecolamine ⇒ febbre elevata (>40°), sudorazioni, tachicardia, vasocostrizione periferica, crisi ipertensive e ipotensive (danza vascolare). Complicanza: arresto cardiaco (causa di morte più frequente). COMPLICANZE Ipossia Polmonite da aspirazione o per ventilazione assistita Tromboembolie Aritmie cardiache, iper e ipotensione (instabilità del simpatico) Fratture vertebrali o delle ossa lunghe Piaghe da decubito Sepsi Ulcera peptica DIAGNOSI DIFFERENZIALE • Meningite (rigidità nucale) • Ascesso dentario (trisma) • Peritonite (contrattura muscoli addominali) • Rabbia (disfagia) • Tetania ipocalcemica (spasmi carpopedalici, ⇓ Ca++) • Epilessia • Astinenza da narcotici (storia clinica, risposta al naloxone) PROGNOSI Buona nel tetano localizzato. Letalità elevata nel tetano generalizzato soprattutto negli anziani (40-50%). Letalità >90% nel neonato. TRATTAMENTO • Ricovero in reparto di rianimazione • Evitare stimoli (ambiente scuro, silenzioso, ridurre al minimo gli interventi) • Benzodiazepine (Diazepam) come sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti • Se benzodiazepine insufficienti ⇒ blocco neuromuscolare (curarici) • Ventilazione assistita (sedazione e controllo spasmi) • Immunoglobuline specifiche (500 U): riducono decorso e gravità. • α-β bloccanti (tachiaritmie, controllo pressione) • Eparina (profilassi tromboembolica) • H2-inibitori o inibitori pompa protonica (profilassi ulcera peptica) • Nutrizione con sondino nasogastrico o parenterale totale • Mantenere equilibrio idro-salino PROFILASSI Attiva: Tossoide tetanico (tetanospasmina inattivata con formaldeide): 10 U × 3 conferiscono immunità al tetano nel 95% dei casi × 10 aa. Passiva: 250-500 U TIg umane i.m. COME COMPORTARSI CON UN PAZIENTE CHE SI PRESENTA IN PS CON UNA FERITA. Piccole ferite pulite Ultima dose vaccino Ferite maggiori Tox TIg Tox TIg < 5 anni - - - - 5 - 10 anni - - + - > 10 anni + - + - ? o non immunizzato + - + +