Una causa infrequente di ginecomastia: il leydigioma del testicolo
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Una causa infrequente di ginecomastia: il leydigioma del testicolo
Casistica clinica Vol. 97, N. 2, Febbraio 2006 Pagg. 85-88 Una causa infrequente di ginecomastia: il leydigioma del testicolo. Profilo ormonale prima e dopo l’orchiectomia Giorgio Bertola1, Salvatore Giambona1, Gianni Balza2, Claudiano Sironi1, Enrico Colombo1, Maria Santangelo3, Franca Di Nuovo3 Riassunto. Il leydigioma (LCT) è una rara neoplasia, originata dallo stroma gonadico, che costituisce l’1-3% dei tumori testicolari. Descriviamo un caso di LCT in un uomo di 36 anni, che presentava una ginecomastia bilaterale dolente, della durata di un anno. Gli esami ormonali evidenziavano una riduzione delle gonadotropine e del rapporto testosterone/estradiolo (T/E). L’ecografia scrotale dimostrava un’area ipoecogena al testicolo destro, non evidente alla palpazione. Venne effettuata un’orchiectomia destra e l’esame istologico confermò il sospetto clinico di LCT. Dopo l’intervento, la ginecomastia è completamente regredita e sono venute meno le alterazioni ormonali precedentemente osservate. Parole chiave. Ginecomastia, leydigioma, orchiectomia. Summary. An uncommon cause of gynecomastia: testicular Leydig cell tumor. Hormonal profile before and after orchiectomy. Leydig cell tumors (LTC) are uncommon neoplasms arising from gonadal stroma that account for 1-3% of all testicular tumors. We report a case of LCT in a 36 years old man who had been suffering from a painful bilateral gynecomastia for one year. Endocrine function tests showed decreased gonadotropins concentrations, and reduction of testosterone/estradiol ratio. Ultrasonography revealed a 10-12 mm hypoechoic area in the right testis, not evident on physical examination. Right orchiectomy was performed and histological examination confirmed the supposed existence of a LCT. After surgery, the gynecomastia has completely disappeared and hormonal alterations returned to normal. Key words. Gynecomastia, Leydig cell tumor, orchiectomy. Introduzione La prevalenza di ginecomastia nella popolazione adulta raggiunge in talune casistiche il 3265%1,2. Sono più facilmente sintomatiche di una patologia endocrinologica le forme a rapida insorgenza ed associate a disturbi soggettivi2. Il meccanismo patogenetico maggiormente accreditato è quello di un alterato equilibrio a livello di biodisponibilità tissutale tra androgeni ed estrogeni, a favore di questi ultimi1,3. Di fatto, solo in una minoranza di casi è osservabile un incremento assoluto delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo (E2)1. Tra le patologie in cui è possibile verificare una simile condizione è annoverabile il leydigioma (LCT), che costituisce l’1-3% delle neoplasie testicolari2. Per quanto raro, è il più comune tra i tumori derivati dal mesoderma dello stroma gonadi- co4. È documentato che il LCT produce un eccesso di E2, in grado di inibire la secrezione di gonadotropine, causando indirettamente una riduzione del testosterone (T) circolante, prodotto dal restante parenchima testicolare2. È probabile che alcuni effetti negativi sulla secrezione androgenica siano operati anche da un’azione diretta dell’E2 sul testicolo, essendo noti gli effetti inibitori dell’ormone su due enzimi chiave della biosintesi di T, la 17,20 liasi e la 17α idrossilasi2,3,5. Il 30% dei LCT esordisce clinicamente nell’adulto con una ginecomastia che spesso precede per lungo tempo lo sviluppo di una massa testicolare palpabile2; per tale ragione l’esecuzione sistematica dell’ecografia scrotale si rivela assai utile per una diagnosi precoce2,3,6. Possono essere talora associate alterazioni della potenza erettile, della libido e della spermatogenesi5,6,7. Il 90% dei LCT è benigno e monolaterale2. 1 Divisione di Medicina II, Azienda Ospedaliera G. Salvini, Ospedale di Garbagnate Milanese; 2Divisione di Medicina I, Ospedale A. Manzoni, Lecco; 3Dipartimento di Patologia, Azienda Ospedaliera G. Salvini, Ospedale di Garbagnate Milanese. Pervenuto il 13 settembre 2005. 86 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 Pur sussistendo diversi criteri prognostici, sia clinici che anatomopatologici (tabella 1), la sicurezza del comportamento biologico deriva esclusivamente dal rinvenimento o meno di metastasi, alla diagnosi e nel corso del follow-up4,6. Nei casi a comportamento maligno, le sedi preferenziali di metastatizzazione sono costituite dai linfonodi regionali, fegato, polmoni ed ossa6. Tabella 1. - Fattori prognostici negativi clinici ed istologici nel leydigioma2,4. Clinici Istologici Età avanzata (> 60 anni) Assenza di ginecomastia o di altri sintomi Assenza di secrezione ormonale Dimensioni > 5 cm Presenza di metastasi Polimorfismo cellulare Elevato indice mitotico Necrosi Invasione capsulare o del cordone spermatico Angio-invasività Assenza di corpi di Reinke Descrizione del caso Un uomo di 36 anni si presentò in ambulatorio per ginecomastia, associata a mastodinia, presenti da circa un anno. Non riferiva riduzione della libido né della potenza erettile. Non sussistevano patologie endocrinologiche in famiglia. Il paziente svolgeva attività di operaio chimico, fumava meno di 10 sigarette al giorno, non utilizzava droghe, né alcool né farmaci. Riferiva un’alimentazione piuttosto monotona, ad alto contenuto di carni bianche. Aveva un figlio di tre anni. Obiettività saliente: peso 71 kg, altezza 165 cm, BMI 29,6. Normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Didimi palpatoriamente nella norma. Si confermava inoltre la presenza di ginecomastia bilaterale, più evidente a sinistra. Venivano esibiti esami ambulatoriali risalenti a sei mesi prima: LH 1,2 U/l (vn. 1,59,3), FSH 0,9 U/l (vn. 1,4-18,1), T 6,37 nmol/l (vn. 8,428,9), E2 135,7 pmol/l (vn. 36,7-190,8). Ulteriori esami, eseguiti tre mesi prima della valutazione clinica, fornivano il seguente risultato: LH 1,3 U/l, FSH 1,3 U/l, T 12,2 nmol/l, E2 91,7 pmol/l, TSH 2,04 mU/l (vn. 0,355,5), FT4 14,1 pmol/l (vn. 11,6-23,2), αfetoproteina 3,6 ng/ml (vn. < 12), βhCG < 1,9 mU/ml (vn. < 10). Si eseguiva una RMN della regione sellare con gadolinio che risultava nei limiti di norma. Veniva effettuata una nuova determinazione, più completa, degli esami ormonali basali, unitamente ad un test al GnRH, il cui esito viene riportato in tabella 2. Dalle prove di funzionalità epatica e renale non emergevano risultati alterati. Una TC dell’addome con mezzo di contrasto non evidenziava reperti patologici. L’ecografia dello scroto permetteva di osservare un’area ipoecogena di 10-12 mm, al polo inferiore del testicolo destro (figura 1). Si poneva indicazione ad orchiectomia destra che confermava la presenza di una neoformazione di circa 1 cm, giallastra, ben delimitata. L’esame istologico dimostrava una neoplasia a cellule poliedriche, con citoplasma eosinofilo, con grossi nuclei tondeggianti ed evidenti nucleoli. Il quadro risultava indicativo di una neoplasia a cellule di Leydig (figura 2). Il basso indice mitotico, valutato mediante indagine immunoistochimica MiB1, il monomorfismo cellulare, l’assenza di necrosi, d’invasività vascolare e della capsula orientavano verso una forma benigna. Sei mesi dopo l’intervento, la ginecomastia era pressoché regredita ed erano venuti meno i sintomi soggettivi locali. In 18 mesi di follow-up strumentale e biochimico non sono state osservate recidive. Il risultato degli accertamenti endocrinologici eseguiti durante l’intero follow-up è riportato in tabella 2. Tabella 2. - Profilo ormonale prima e dopo l’emicastrazione. Valori normali Pre-intervento Post-intervento 1 mese 6 mesi 18 mesi LH 1,5-9,3 U/l 1 2,3 3,6 4,7 FSH 1,4-18,1 U/l 0,7 7,3 8,7 9 >1 1,4 0,3 0,4 0,52 18,9 13 19 LH/FSH Testosterone 8,4-28,9 nmol/l 14,8 Testosterone libero 30,1-190,8 pmol/l 31,9 / 45,2 41,4 Estradiolo 36,7-190,8 pmol/l 316,7 62,3 150,4 80,7 46 303 86 237 / 959 981,2 T/E2 > 85 Prolattina 93,2-785,8 pmol/l 670,4 GnRH-test Incremento LH> 100% 0’ LH 1 15’ LH 18,8 60’ LH 21,4 90’ LH 16,9 FSH 0,7 FSH 2,1 FSH 3,1 FSH 3,1 Non eseguito LH 3,6 LH 3,7 LH 53 LH 38,2 FSH 8,7 FSH 8,4 FSH 22,9 FSH 20,8 Non eseguito G. Bertola et al.: Una causa infrequente di ginecomastia: il leydigioma del testicolo A 87 B Figura 1. A) Ecografia scrotale: immagine sagittale del testicolo destro che presenta, al polo inferiore, un’area ipoecogena di circa 12 mm. B) La stessa lesione in scansione trasversale. Figura 2. Reperto istologico che evidenzia un quadro di proliferazione neoplastica delle cellule di Leydig. Colorazione Ematossilina-Eosina, ingrandimento 10x. nell’ambito di una tendenza suggestiva di LCT, i valori di T (figura 3), di E2 (figura 4) ed il rapporto T/E2 (figura 5) hanno subìto notevoli variazioni nel tempo prima dell’emicastrazione. Solo le gonadotropine hanno presentato un comportamento piuttosto stabile, essendo sempre risultate ridotte, tanto da simulare inizialmente un ipogonadismo ipogonadotropo. Di comprensione non immediata appare la risposta “normale” delle gonadotropine al GnRH (ormone liberante la gonadotropina); si tratta peraltro di un riscontro abituale nel LCT5,7,8, per quanto siano talora riportate anche risposte ridotte3. È probabile che ciò rifletta il risultato dei contrastanti effetti a livello ipotalamo-ipofisario della contemporanea riduzione delle concentrazioni di T e dell’aumento di quelle di E2 sulla secrezione gonadotropinica. Dopo l’intervento si è osservato un precoce calo delle concentrazioni di E2 ed un meno cospicuo incremento di quelle di T. Discussione In presenza di normali valori di βhCG, l’evidenza ecografica di una lesione focale testicolare, associata al riscontro di basse concentrazioni plasmatiche di T, LH e FSH, alti livelli di E2, ridotto rapporto T/E2, configura un quadro assai sospetto per LCT2,3,8. Esiste tuttavia una notevole variabilità del profilo ormonale nei pazienti affetti da LCT5,7,8. L’alterazione endocrinologica più costantemente osservabile nel LCT è una risposta esagerata e protratta dell’estradiolo alla somministrazione di gonadotropina umana corionica (hCG)3,7,8. In accordo con detta variabilità risultano i dati osservati in tempi diversi nel caso da noi descritto: pur Figura 3. Concentrazioni sieriche di testosterone (nmol/l) a 6, 3 mesi ed immediatamente prima dell’emiorchiectomia (T0); lo stesso parametro è stato valutato 1, 6 e 18 mesi dopo l’intervento. In tratteggio è indicato il range di normalità. 88 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 le gonadotropine dopo l’intervento chirurgico, con rapporto LH/FSH < 1 e l’iper-risposta al GnRH. Si tratta di un’osservazione frequente anche a seguito di orchiectomia monolaterale per altre cause5. Conclusioni Il riscontro di ginecomastia dovrebbe indurre sempre a considerare l’ipotesi di una forma secondaria a neoplasia testicolare, da ricercarsi in modo sistematico ecograficamente, anche in assenza di una massa palpabile. Figura 4. Concentrazioni sieriche di estradiolo (pmol/l) a 6, 3 mesi ed immediatamente prima dell’emiorchiectomia (T0); lo stesso parametro è stato valutato 1, 6 e 18 mesi dopo l’intervento. In tratteggio è indicato il range di normalità. L’osservazione di valori normali di βhCG e di αfetoproteina, in presenza di E2 elevato, bassi valori di T, LH, FSH e ridotto rapporto T/E2, deve orientare verso un tumore dello stroma gonadico: tra questi il LCT costituisce l’istotipo più comunemente osservabile. Bibliografia Figura 5. Rapporto testosterone/estradiolo a 6, 3 mesi ed immediatamente prima dell’emiorchiectomia (T0); lo stesso parametro è stato valutato 1, 6 e 18 mesi dopo l’intervento. In tratteggio è indicato il range di normalità. A 6 e 18 mesi dall’orchiectomia si confermava la normalizzazione dell’E2, d7el T e del rapporto T/E2. In assenza di recidive, la normalizzazione del profilo steroideo gonadico nel LCT operato costituisce il riscontro di gran lunga più comune7, sebbene sussistano alcune eccezioni5. In linea con quanto più frequentemente descritto5 è risultato l’aumento del- Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Giorgio Bertola Via Trieste, 126 20020 Cesate (Milano) E-mail: [email protected] 1. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993; 328: 490-5. 2. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 12-2000. A 60-year-old man with persistent gynecomastia after excision of a pituitary adenoma. N Engl J Med 2000; 342: 1196-1204. 3. Foppiani L, Bernasconi D, Del Monte P, Marugo A, Toncini C, Marugo M. Leydig cell tumour-induced bilateral gynaecomastia in a young man: endocrine abnormalities. Andrologia 2005; 37: 36-9. 4. Farkas LM, Székely JG, Pusztai C, Baki M. High frequency of metastatic Leydig cell testicular tumours. Oncology 2000; 59: 118-21. 5. 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