studio carmen

STUDIO CARMEN - SINOSSI
TITOLO
Studio di fase II sulla sicurezza ed attività di una combinazione chemioimmunoterapica intensificata e di breve durata in pazienti HIV-positivi affetti da
linfoma di Burkitt (studio CARMEN)
CENTRO
COORDINATORE
Unità Linfomi
Dipartimento di OncoEmatologia
Istituto Scientifico San Raffaele - IRCCS
Via Olgettina 60-20132 Milano
SPERIMENTATORE Andrés J. M. Ferreri, M.D.
Unità Linfomi
PRINCIPALE
Dipartimento di OncoEmatologia
Istituto Scientifico San Raffaele - IRCCS
Via Olgettina 60 -20132 Milano
Tel: 0039-02-2643 7649
Fax: 0039-02-2643 7625
E-mail: [email protected]
OBIETTIVI DELLO
STUDIO
Obiettivo Primario:
• Valutare l’attività - in termini di tasso di remissioni complete – della fase di
induzione della chemioterapia intensiva sperimentale in pazienti HIV+ affetti da
linfoma di Burkitt
Secondary objectives: • Valutare la fattibilità e la tollerabilità della chemioterapia intensiva sperimentale in
pazienti HIV+ affetti da linfoma di Burkitt
• Valutare la fattibilità e la tollerabilità della fase di consolidamento seguita dal
condizionamento con BEAM e dal trapianto di cellule staminali autologhe in
pazienti HIV+ affetti da linfoma di Burkitt in risposta parziale dopo chemioterapia
di induzione.
• Valutare la fattibilità e la tollerabilità dell’intensificazione con chemioterapia
sequenziale ad alte dosi in pazienti HIV+ affetti da linfoma di Burkitt che
presentano stabilità di malattia dopo chemioterapia di induzione oppure
progressione di malattia durante o dopo la chemioterapia di induzione.
• Valutare l’attività dell’intero programma di chemioterapia intensiva sperimentale in
pazienti HIV+ affetti da linfoma di Burkitt.
• Definire la Sopravvivenza libera da Malattia (DFS), la Sopravvivenza libera da
Progressione (PFS) e la Sopravvivenza Globale (OS) a 2 anni.
ENDPOINTS
DELLO STUDIO
Endpoint primario:
• Attività della fase di induzione della chemioterapia intensiva sperimentale in
termini di tasso di remissioni complete.
Endpoints secondari:
• Fattibilità e tollerabilità della chemioterapia intensiva sperimentale in termini di
prevalenza di eventi avversi di grado ≥4
• Fattibilità e tollerabilità della fase di consolidamento seguita dal condizionamento
con BEAM e dal trapianto di cellule staminali autologhe in termini di prevalenza di
eventi avversi di grado ≥4
• Fattibilità e tollerabilità dell’intensificazione con chemioterapia sequenziale ad alte
dosi in termini di prevalenza di eventi avversi di grado ≥4
• Attività dell’intero programma sperimentale in termini di tasso di remissioni
complete
• Sopravvivenza libera da Malattia (DFS) a 2 anni, Sopravvivenza libera da
Progressione, e la Sopravvivenza Globale (OS) a 2 anni.
Studio CARMEN – sinossi in italiano, vers. n.1 – 01 Marzo 2011
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Dimensione
campionaria
Durata
dell’arruolamento
Durata dello studio
19 pazienti
19 mesi
47 mesi
CRITERI DI
INCLUSIONE
•
•
•
•
•
CRITERI DI
ESCLUSIONE
• Interessamento parenchimale del Sistema Nervoso Centrale (SNC)*
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1.000 c/µL e conta delle piastrine <75 × 109/L
(non correlate al linfoma di Burkitt)
• Creatinina >1,5 ULN (non correlate al linfoma di Burkitt)
• SGOT e/o SGTP >2,5 ULN (non correlate al linfoma di Burkitt)
• Bilirubina >2 ULN (non correlate al linfoma di Burkitt)
• Patologie psichiatriche gravi o qualsiasi altra condizione clinica, sociale o psicologica
che possa interferire con l’adesione e la partecipazione del paziente allo studio
• Patologia cardiaca rilevante o infarto acuto del miocardio nei 12 mesi precedenti
l’arruolamento in studio
• Infezione attiva di grado severo§
• Gravidanza o allattamento
Diagnosi confermata istologicamente di linfoma di Burkitt (WHO 2008)
Sieropositività HIV
Età ≥18 anni e ≤60 anni
ECOG-PS ≤3
Consenso informato firmato
*
I pazienti con disseminazione meningea (meningosi linfomatosa) sono eleggibili.
Infezioni concomitanti da HBV e/o HCV non costituiscono criteri di esclusione in
questo studio.
§
TRATTAMENTO Il trattamento sperimentale consiste in una fase di induzione seguita da una fase di
consolidamento o da una fase intensificata a seconda della risposta della malattia.
Fase di induzione – La prima fase di trattamento include i seguenti farmaci:
- giorni da -2 a 1: Metilprednisolone 0.5-1 mg/kg/die ev.
- giorni 0 e 1, Ciclofosfamide (CTX) 500 mg/m2 in infusione di 1 ora, associata al
giorno 0 con Vincristina (VCR) 2 mg dose totale;
- giorno 2, Rituximab 375 mg/m2
- giorno 7, Methotrexate (MTX) 3 g/m2 ev in 6 ore unitamente a terapia di supporto con
leucovorin;
- giorno 14, Rituximab 375 mg/m2
- giorno 15, Etoposide (VP-16) 250 mg/m2 q12h;
- giorno 21, Methotrexate (MTX) 3 g/m2 ev in 6 ore unitamente a terapia di supporto
con leucovorin;
- giorno 29, Rituximab 375 mg/m2 e Doxorubicina (ADM) 50 mg/m2
- giorno 36, Rituximab 375 mg/m2 e VCR 2 mg dose totale
Ad ogni ciclo sarà effettuato trattamento alcalinizzante endovenoso per favorire
l’eliminazione di MTX. Acido folico sarà somministrato alla dose di 15 mg/m2 ev a
partire da 24 ore dopo il completamento dell’infusione di MTX e sarà continuato ogni 6
ore per 12 dosi finché i livelli ematici di MTX saranno < 0.1 µmol/L. Se i livelli ematici
di MTX si manterranno elevati sarà applicato un algoritmo di trattamento aggiuntivo
con acido folico (15-100 mg/m2 ev ogni 6 ore). L’idratazione per via endovenosa
dovrebbe essere continuata per tre giorni dopo il completamento della
somministrazione di MTX.
La profilassi per il Sistema Nervoso Centrale (SNC) sarà effettuata con chemioterapia
intratecale con MTX 12 mg + citarabina (araC) 50 mg + steroidi somministrata ogni 14
giorni (giorni 5, 19, e 33). In caso di interessamento meningeo, saranno somministrate 6
dosi settimanali di terapia intratecale (giorni 5, 12, 19, 26, 33, e 40).
Al termine di questa fase di induzione, dovranno essere riesaminate le sedi iniziali di
malattia e la successiva terapia sarà effettuata in base alla risposta oggettiva, secondo
quanto segue:
1) i pazienti in remissione completa (CR) dopo la fase di induzione saranno indirizzati
Studio CARMEN – sinossi in italiano, vers. n.1 – 01 Marzo 2011
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alla fase di consolidamento, seguita da irradiazione della sede bulky.
2) i pazienti in risposta parziale (PR) dopo la fase di induzione saranno indirizzati alla
fase di consolidamento seguita da regime di condizionamento con BEAM supportato da
trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) e irradiazione della sede bulky.
3) i pazienti in stabilità di malattia (SD) dopo la fase di induzione oppure in
progressione di malattia (PD) durante o dopo la fase induzione saranno indirizzati alla
fase di intensificazione, seguita da regime di condizionamento BEAM supportato da
trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) e irradiazione della sede bulky.
Fase di Consolidamento (al giorno +50) - Consiste in:
- giorni 1 e 2: araC 2 g/m2 due volte al giorno (q12h) in infusione di 3 h
- giorni 3 e 11: rituximab 375 mg/m2 (in vivo purging)
- giorni 11-13: leucaferesi per la raccolta di cellule staminali da sangue periferico
(PBPC).
Fase Intensificazione – Consiste in:
1. Uno o due cicli di regimi chemioimmunoterapici R-IVAC o R-ICE, ogni tre
settimane come debulkying.
2. CTX 4 g/m2 (giorno 1) associata a rituximab 375 mg/m2, giorni 3 e 10, seguiti da
raccolta di PBPC (giorni 11-13);
3. AraC 2 g/m2 ogni 12 ore per quattro giorni (giorni -5 a -2) supportato da reinfusione
di ≥2x106 CD34+ cells/kg (giorno 0), infusione di rituximab 375 mg/m2 (giorni -1 e
+11) e seconda raccolta di PBPC in-vivo purged (solo se necessaria).
Condizionamento BEAM - Consiste in:
Carmustina (BCNU) 300 mg/m2 al giorno 1; VP-16 100 mg/m2 ogni 12 h nei giorni 2-5
e araC 200 mg/m2 ogni 12 h nei giorni 2-5; melphalan 140 mg/m2 al giorno 6, seguito
da reinfusione di ≥5x106 CD34+ cell/kg (bw).
Radioterapia di consolidamento:
Alla fine dell’intero programma terapeutico, i pazienti saranno valutati per ricevere
radioterapia involved-field con fotoni da 6-10 MeV e una dose di 36 Gy (2 Gy/die,
cinque frazioni a settimana). Saranno indirizzati alla radioterapia tre sottogruppi di
pazienti: 1) pazienti con malattia iniziale bulby (diametro ≥10 cm in qualunque sede o
bulky mediastinico); 2) pazienti con singola lesione residua PET-positiva; 3) pazienti
con risposta lenta o tardiva. La valutazione terrà in considerazione il sito di irradiazione
e la tossicità stimata.
STATISTICA
Disegno statistico e dimensione campionaria
Sarà utilizzato il disegno minimax a due stadi di Simon per valutare come ipotesi nulla
che l’effettivo tasso di risposte complete dopo la fase di induzione sia 40% (considerato
inaccettabile) (Spina M, et al. Serie GICAT, Comunicazione Personale 2010) in
opposizione all’ipotesi alternativa del ≥70% (considerata di interesse). Considerato un
errore di tipo I (α) uguale al 5% e una potenza p= 80%, saranno necessarie ≥2 Risposte
Complete (CR) dopo la fase di induzione nei primi 7 pazienti per proseguire al secondo
stadio che prevede l’arruolamento di ulteriori 12 pazienti (totale: 19 pazienti). Se ≥11
pazienti otterranno una Risposta Completa al secondo stadio, il regime sperimentale
oggetto di studio sarà dichiarato promettente in questo setting di pazienti trattati. Studio
Intention-to-treat.
Le differenze nel tasso di Risposte Complete (endpoint primario) saranno valutate
utilizzando il test chi-quadro. Le curve di sopravvivenza saranno stimate con metodo
Kaplan-Meier e confrontate con test Log rank. Il valore indipendente delle variabili
registrate sarà esaminato utilizzando il modello proporzionale di Cox. Una analisi di
sicurezza e di efficacia preliminare sarà effettuata alla fine del primo stadio per valutare
la fattibilità dello studio ed eventualmente introdurre modiche tempestive allo schema
terapeutico.
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