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napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 1 VNIVERSITATIS STVDIORVM REGIONIS PEDEMONTANAE ORIENTALIS AMIDAEO AVOGADRO DICATAE AMPLISSIMVS PROFESSORVM ORDO DISCIPLINARVM AD MEDICAMINA PERTINENTIVM STVDIIS TRADENDIS NAPOLEONE FERRARA QVIA EIVS INVENTA DE VENARVM ORIGINE NOVAS APERVERVNT VIAS AD COGNOSCENDOS ET CVRANDOS EOS MORBOS QVI – VT CANCER, CORDIS VEL VENARVM INCOMMODA, CAECITAS – ADHVC PLANE SANARI NON POSSVNT HONORIS CAVSA IN NVMERVM DOCTORVM DISCIPLINARVM AD MEDICAMINA PERTINENTIVM ADSCISCENDVM ESSE CENSVIT. IDEO RECTOR MAGNIFICVS ATHENAEI PEDEMONTANI ORIENTALIS AMIDAEO AVOGADRO DICATI QVA EST POTESTATE PRAEDITVS ADPROBANTE REI PVBLICAE ITALICAE VNIVERSITATIBVS STVDIORVM ET SCIENTIARVM PERVESTIGATIONIBVS FOVENDIS ADMINISTRO CVNCTIS COLLEGII SVFFRAGIIS NAPOLEONE FERRARA DOCTOREM MAGISTRALEM DISCIPLINARVM AD MEDICAMINA PERTINENTIVM HONORIS CAVSA SOLLEMNITER LEGIS OPE ET AVCTORITATE APPELLAT ET RENVNTIAT DATVM VERCELLIS DIE XI MENSIS OCTOBRIS A.D. MMVII PRAESES Aldo Martelli SVBSCRIPSERVNT RECTOR Paolo Garbarino CANCELLARIVS Pasquale Mastrodomenico napoleone ferrara:libretto Scalfaro Napoleone Ferrara 4-10-2007 8:43 Pagina 2 LAUDATIO napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 3 PIER LUIGI CANONICO Direttore del Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche Magnifico Rettore, Autorità, Colleghe e Colleghi, Studenti, Signore e Signori, è con grande piacere, ma anche con sincera emozione, che mi accingo a illustrare la figura del dottor Napoleone Ferrara. Napoleone Ferrara è un ricercatore di fama internazionale, le cui scoperte non solo hanno rivoluzionato il sapere scientifico, ma hanno anche portato all’identificazione di nuove strategie terapeutiche per la cura di malattie devastanti. Nato nel 1956, si laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Catania e inizia la sua attività di ricerca presso l’Istituto di Farmacologia della stessa Università. Nel gennaio del 1983 si trasferisce presso il Reproductive Endocrinology Center della University of California in San Francisco, città dove ancora oggi vive. Proprio in questo laboratorio, diretto dal professor Richard Weiner, seppur in forma embrionale, prendono corpo le ricerche che avrebbero negli anni successivi caratterizzato la vita scientifica del dottor Ferrara. Dal 1985 al giugno del 1988 lavora presso il Cancer Research Institute della stessa Università, sotto la supervisione del Prof. Gospodarowicz, dove approfondisce il tema dei fattori di crescita, soprattutto in relazione all’angiogenesi, per poi trasferirsi presso un’importante industria biotecnologica, la Genentech, dove ancora oggi lavora. Come lo stesso Napoleone Ferrara ha avuto modo di dire, questa sua scelta fu motivata dalla consapevolezza di poter trovare in questa azienda un’atmosfera flessibile e intraprendente, ma soprattutto caratterizzata da un elevatissimo livello di ricerca e di indipendenza. A dimostrazione di ciò, sebbene il suo ruolo prevedesse lo sviluppo di modelli per studiare l’attività della relaxina, un ormone coinvolto nella funzione riproduttiva umana, ebbe modo di perseguire i suoi veri interessi, cioè i fattori di crescita e l’angiogenesi. Probabilmente in pochi altri ambienti lavorativi avrebbe avuto questa possibilità. I principali interessi scientifici di Napoleone Ferrara hanno riguardato – e riguardano tuttora – la biologia dell’angiogenesi e l’identificazione dei suoi regolatori chiave, nonché le possibili applicazioni terapeutiche che derivano da tale identificazione. Quando iniziò a lavorare in questo campo, alla metà degli anni Ottanta, uno dei maggiori problemi era costituito dal fatto che nessuno degli ipotetici fattori angiogenetici allora conosciuti (per esempio, l’aFGF e il bFGF, dove la sigla “FGF” sta per “Fibroblast Growth Factor”) fosse in effetti in grado di svolgere una funzione fisiologica nella regolazione dell’angiogenesi, a indicare la necessità dell’identificazione di altre molecole effettivamente determinanti in tale processo. In quel periodo il dottor Ferrara era principalmente interessato al ruolo potenziale delle cellule follicolo-stellate (FC) ipofisarie nello sviluppo vascolare a livello di tale ghiandola. Egli osservò che il mezzo di coltura condizionato di queste cellule bovine aveva dei potenti effetti mitogenici sulle cellule endoteliali, suggerendo la possibilità che le FC costituissero una fonte di fattori mitogeni endoteliali. Nel 1989 Napoleone Ferrara e i suoi collaboratori riportarono l’isolamento dalle FC e il sequenziamento amino-terminale, con successivo clonaggio del cDNA, di un nuovo fattore mitogenico endoteliale che chiamarono “Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF). Da allora il laboratorio del dottor Ferrara si è dedicato allo studio delle proprietà molecolari e biologiche del VEGF e i risultati ottenuti hanno consentito di stabilire definitivamente che il VEGF rappresenta uno dei principali regolatori dell’angiogenesi in un’ampia gamma di condizioni fisiologiche, tra cui anche le funzioni riproduttive, la formazione ossea, la neurogenesi e lo sviluppo embrionale. A sostegno di ciò, una delle evidenze più sorprendenti è costituita dell’osservazione che la perdita anche di un singolo allele del VEGF risulta letale nel topo già nella vita embrionale. Negli anni successivi nel laboratorio del dottor Ferrara ebbe inizio una serie di scoperte che si sarebbero rilevate di incommensurabile valore scientifico e anche applicativo. Nel 1993 egli mise in evidenza che l’inibizione del VEGF mediante specifici anticorpi monoclonali era in grado di determinare la soppressione della crescita in vivo di numerose neoplasie: si trattava della prima dimostrazione diretta che l’inibizione dell’angiogenesi può bloccare la crescita tumorale in vivo. Diceva Louis Pasteur: «Per chi dedica la sua vita alla scienza niente può dare maggior felicità che aumenta3 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 4 LAUDATIO re il numero di scoperte; ma la gioia massima si raggiunge quando i risultati dei suoi studi trovano immediatamente applicazione pratica». Dopo i primi studi nell’animale da esperimento, Napoleone Ferrara e i suoi collaboratori svilupparono un anticorpo monoclonale anti-VEGF umanizzato (bevacizumab; AvastinTM) quale potenziale farmaco da utilizzare in sperimentazioni cliniche nell’uomo. Questi trial ebbero inizio nel 1997 e attualmente AvastinTM è in sperimentazione clinica in molti studi di Fase III per il trattamento di una serie di malattie neoplastiche. Già nel febbraio del 2004, dopo i risultati ottenuti in studi di Fase III che mostravano un prolungamento della sopravvivenza senza progressione della malattia e della sopravvivenza globale, AvastinTM ha ricevuto l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) americana come terapia per il carcinoma del colon-retto metastatizzato non trattato precedentemente, in associazione alla chemioterapia. AvastinTM rappresenta il primo trattamento anti-angiogenico approvato dalla FDA. Successivamente anche l’EMEA e l’AIFA (le agenzie regolatorie per i medicinali, rispettivamente europea ed italiana) diedero l’autorizzazione all’immissione in commercio di AvastinTM. AvastinTM è stato approvato dall’FDA anche per il carcinoma del polmone “non a piccole cellule” e per il carcinoma del colon-retto metastatico recidivante. Molti studi clinici sono attualmente in corso per valutare la possibilità di un effetto terapeuticamente utile di AvastinTM in stadi neoplastici meno avanzati, come terapia “adiuvante”. Negli stessi anni il gruppo di Napoleone Ferrara aveva dimostrato che il VEGF costituisce anche un importante mediatore dell’angiogenesi associata a malattie caratterizzate da neovascolarizzazione intra-oculare, quali la retinopatia diabetica proliferativa e la forma umida della degenerazione maculare età-correlata (AMD). Questi studi portarono alla valutazione clinica degli effetti di un frammento anticorpale anti-VEGF umanizzato (ranibizumab; LucentisTM) per il trattamento dell’AMD. Di recente, i risultati ottenuti negli studi clinici di Fase III hanno dimostrato come LucentisTM possa preservare e addirittura migliorare la vista di pazienti affetti da AMD umida. Di conseguenza, LucentisTM è stato approvato dall’FDA (nel giugno del 2006), e successivamente anche dall’EMEA, per il trattamento di tutte le varianti di AMD umida. Ha scritto Albert Einstein: «L’esperienza più bella che ci è dato vivere è il mistero della vita, il sentimento profondo che troviamo alla radice della vera arte e della vera scienza. Perdere il senso dello stupore e della meraviglia significa quasi morire». Nonostante gli incredibili risultati già ottenuti, l’insaziabile curiosità per la ricerca, la voglia di nuove scoperte e il sincero entusiasmo di Napoleone Ferrara non si sono arrestati, investendo svariati campi non solamente applicativi, pur mantenendo la focalizzazione del suo interesse principalmente sull’angiogenesi. Negli ultimi anni, infatti, il suo gruppo ha descritto l’esistenza di un altro fattore angiogenetico, l’EG-VEGF (“Endocrine Gland Derived Vascular Endothelial Growth Factor”), il primo mitogeno delle cellule endoteliali organo-specifico. I risultati ottenuti su questo fattore suggeriscono un altro e innovativo concetto nella regolazione dell’angiogenesi, la presenza di regolatori locali che agiscono in maniera tessuto-specifica, a indicare non solo l’esistenza di ulteriori livelli di sofisticazione e controllo, ma anche a suggerire ulteriori bersagli per interventi terapeutici innovativi. Da quanto esposto fin qui, si evince come l’attività scientifica del dottor Napoleone Ferrara non possa che essere impressionante. La qualità dei suoi lavori è testimoniata dalle numerosissime pubblicazioni sulle più prestigiose riviste scientifiche e dagli inviti a tenere letture magistrali in Congressi internazionali: dal 2002 a oggi oltre 130. A tutto ciò egli ha sempre associato uno spirito assolutamente applicativo, come testimoniato dai circa cinquanta brevetti nel settore biotecnologico farmaceutico. Come riconoscimento di questa complessa attività di ricerca al dottor Ferrara sono stati assegnati numerosi premi e riconoscimenti in tutto il mondo: • Discover Magazine Award, Charleston, SC (2004); • American-Italian Cancer Foundation (AICF) Prize, New York, NY (2004); • Italian Association for Research and Therapy of Eye Disorders (AIRCMO) Prize, Roma (2004); • American Association for Cancer Research (AARC) Bruce F. Cain Memorial Award, Anaheim, CA (2005); • ISI Highly Cited Investigator (2005); • Grand Prix Lefoulon-Delalande-Institut de France, Parigi (2005); • 10th Earl P. Benditt Lecture, Seattle, WA (2006); • Passano Foundation Rearch Award, Baltimora, MD (2006); • National Academy of Sciences, USA, Membership; • General Motors Cancer Research Award, Bethesda, MD (2006); • Retinitis Pigmentosa International Vision Award, Beverly Hills, CA (2006); 4 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 5 LAUDATIO • Society for Medicines Award, Londra (2006); • C. Chester Stock Award Lecture, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY (2007); • American Society of Clinical Oncology (ASCO) Science of Oncology Award, Chicago (IL) (2007). Di questi mi piace sottolinearne alcuni: l’American-Italian Cancer Foundation Prize a New York e l’Italian Association for Research and Therapy of Eye Disorders Prize a Roma testimoniano dello stretto legame che Napoleone Ferrara ha sempre mantenuto con il mondo della ricerca italiana e sono felice che a dimostrare ciò sono oggi presenti tanti illustri maestri e grandi ricercatori, soprattutto della Farmacologia italiana. L’ISI Highly Cited Investigator (che valuta la quantità di citazioni dei lavori di ogni singolo ricercatore) è forse il maggiore indicatore della qualità della ricerca e, soprattutto, del suo impatto reale nella comunità scientifica. Infine nel 2006 egli è stato nominato membro della National Academy of Sciences americana, un onore riservato a pochissimi italiani, tra cui mi piace ricordare i due vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina Renato Dulbecco e Rita Levi Montalcini. Dice Napoleone Ferrara nella descrizione della sua visione della ricerca: «Mi ispiro alla possibilità di combinare una ricerca di base eccitante con l’identificazione di terapie innovative per la cura di importanti malattie con necessità terapeutiche ancora irrisolte. Il campo dell’angiogenesi offre indubitabilmente la possibilità di tale combinazione». È per questo motivo che il conferimento di una laurea magistrale honoris causa in Farmacia al dottor Napoleone Ferrara appare particolarmente appropriato da parte di un’Università giovane (si festeggia quest’anno il suo decennale), ma già affermata, quale l’Università del Piemonte Orientale, nonché di una Facoltà, quella di Farmacia, in cui la ricerca è stata da sempre considerata elemento trainante dell’attività accademica, e, ancora, da parte di un Dipartimento, quale il DiSCAFF, in cui l’interdisciplinarietà, l’interazione tra i vari ricercatori dedicati agli aspetti biologici, biotecnologici, chimico-farmaceutici e farmacologici, nonché l’integrazione con le necessità e realtà territoriali e le esigenze sociali, hanno da sempre costituito la caratteristica principale e caratterizzante. 5 MOTIVAZIONE napoleone ferrara:libretto Scalfaro MOTIVAZIONE 4-10-2007 8:43 Pagina 6 Napoleone Ferrara riceve la laurea honoris causa in Farmacia dall’Università degli Studi del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro” per le sue scoperte nel campo dell’angiogenesi che hanno aperto nuove frontiere nella comprensione e nella cura di malattie con necessità terapeutiche ancora irrisolte, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e la perdita della vista. 6 LECTIO DOCTORALIS napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 7 Il VEGF: Ricerca di base e attualità terapeutiche di Napoleone Ferrara Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, U.S.A. Estratto L’inibizione dell’angiogenesi costituisce una strategia estremamente promettente per la terapia sia dei tumori che di altre condizioni patologiche, comprese le sindromi neovascolari intraoculari. La scoperta che il “Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF)-A è il principale regolatore dell’angiogenesi ha permesso di conseguire notevoli progressi nella terapia di tali condizioni. Vari inibitori del VEGF sono stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) e da altre agenzie regolatorie, comprese quella europea (EMEA) ed italiana (AIFA), per la terapia del cancro e della variante neovascolare della degenerazione maculare dell’anziano. Introduzione È ampiamente noto che l’angiogenesi è essenziale per numerosi processi fisiologici compreso lo sviluppo embrionale e postnatale, le funzioni riproduttive e la guarigione delle ferite1. Inoltre, la neovascolarizzazione è importante nella patogenesi dei tumori e nella perdita della vista secondaria alle retinopatie ischemiche e alla variante umida (neovascolare) della degenerazione maculare dell’anziano (DMA). Ricerche svolte nelle scorse decadi hanno chiarito come l’angiogenesi sia un processo altamente complesso e coordinato che richiede l’azione di vari fattori di crescita e di maturazione da parte della parete vasale2; inoltre, sono stati identificati svariati inibitori dell’angiogenesi, tra cui l’endostatina, la tumstatina e la vasostatina3. Tuttavia, nonostante tale complessità e possibile ridondanza funzionale, è certo che il VEGF-A è necessario per la proliferazione dei vasi sanguigni in numerose condizioni sia fisiologiche sia patologiche4. Il VEGF-A è il membro prototipico di una famiglia di geni che comprende il Placental Growth Factor (PlGF), il VEGF-B, il VEGF-C, il VEGF-D nonché il VEGF-E, una molecola presente nel genoma del parapoxvirus orf-virus5,6. Studi clinici definitivi, che hanno condotto all’approvazione da parte dell’FDA e di altre agenzie regolatorie nazionali e sovranazionali di alcuni farmaci specifici, hanno stabilito che il VEGF-A rappresenta un importante target terapeutico per i tumori e per la forma neovascolare della DMA (per una rassegna, vedi la nota 7). Questa lettura riassume le proprietà biologiche del VEGF-A e i risultati clinici sinora ottenuti. Azioni biologiche del VEGF-A Il VEGF-A stimola la proliferazione delle cellule vascolari endoteliali di origine arteriosa, venosa e linfatica8,9. Il VEGF-A induce angiogenesi in svariati modelli animali9. La somministrazione di VEGF inoltre determina aumenti rapidi e di breve durata della permeabilità microvascolare in vari sistemi sperimentali10. L’inattivazione di un singolo allele del gene del VEGF-A determina letalità embrionale (E10-E11), indicando come, almeno negli stadi iniziali dello sviluppo embrionale, la presenza e un’adeguata concentrazione di tale fattore siano cruciali11. Il VEGF-A svolge un ruolo importante anche nel corso della vita neonatale: la somministrazione di alcuni inibitori, tra cui anticorpi monoclonali e recettori solubili, provoca arresto della crescita e mortalità dei topi, se il trattamento è iniziato nei primi giorni dopo la nascita12,13. Il VEGF svolge un ruolo importante anche nella formazione ossea endocondrale e nella morfogenesi e nell’angiogenesi dei dischi epifisari14. L’inattivazione del VEGF-A risulta, infatti, nella inibizione reversibile della crescita scheletrica14. Una ulteriore funzione del VEGF è rappresentata dalla regolazione ciclica dell’angiogenesi che ha luogo nell’apparato genitale femminile15. Il VEGF-A è inoltre un fattore di sopravvivenza per le cellule endoteliali, sia in vitro sia in vivo16-19: il VEGF 7 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 8 LECTIO DOCTORALIS induce, infatti, l’espressione delle proteine anti-apoptotiche Bcl-2, A117 e survivina20 nelle cellule endoteliali. In vivo, gli effetti pro-sopravvivenza del VEGF dipendono dallo stadio di sviluppo dell’animale, come dimostrato dal fatto che la sua inibizione è in grado di determinare apoptosi e regressione dei vasi sanguigni nei topi neonati ma non nei topi adulti12. Per quanto le cellule endoteliali siano il bersaglio principale dell’azione del VEGF-A, sono stati descritti vari effetti mitogeni e non-mitogeni su cellule non-endoteliali, compresi i neuroni (per una rassegna, si veda la nota 21 ). Il VEGF-A stimola la chemiotassi dei monociti22,23; inoltre, cellule ematopoietiche staminali e cellule mononucleari midollari in cui il gene per il VEGF sia stato inattivato sono incapaci di colonizzare e prevenire la morte di topi soggetti a irradiazione letale24. Le isoforme del VEGF-A Lo splicing alternativo dell’mRNA del VEGF-A dà luogo alla formazione di quattro isoforme, aventi rispettivamente 121, 165, 189 e 206 aminoacidi dopo il “clivaggio” del peptide segnale (VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206)25,26. Il VEGF165 è l’isoforma più abbondante e importante dal punto di vista fisiopatologico. Sono state descritte anche varianti meno comuni tra cui il VEGF145, il VEGF183, il VEGF162 ed il VEGF165b (per una rassegna, si rimanda alla nota 9). Simile al VEGF165, il VEGF nativo è una glicoproteina basica avente affinità per l’eparina; il peso molecolare è di 45 kDa27,28. Per contro, il VEGF121 è privo di affinità per l’eparina29; il VEGF189 ed il VEGF206 si legano all’eparina con un’affinità paragonabile a quella del bFGF29. Il VEGF121 è una proteina altamente diffusibile, mentre il VEGF189 e il VEGF206 sono quasi completamente legati a proteoglicani simili all’eparina sulla superficie cellulare o nella matrice extracellulare; il VEGF165 ha proprietà intermedie in termini di affinità per l’eparina e diffusibilità30. Le isoforme possono essere convertite in forme maggiormente diffusibili in seguito a clivaggio proteolitico. Ricerche iniziali hanno dimostrato che la plasmina è in grado di clivare il VEGF165 nella regione COOH-terminale, generando il VEGF110, un frammento bioattivo rappresentato dai primi 110 aminoacidi NH2-terminali29,31. Studi più recenti hanno dimostrato che varie metalloproteinasi (MMPs) – in particolar modo l’MMP-3 – possono clivare il VEGF165 generando frammenti privi di affinità per l’eparina32. La degradazione proteolitica del VEGF165 da parte dell’MMP-3 si verifica in maniera sequenziale, con un clivaggio del residuo 135, seguito dal 120, e infine del residuo11332. Pertanto il prodotto finale del clivaggio da parte dell’MMP3, il VEGF113, ha proprietà biologiche e biochimiche molto simili a quelle del VEGF110, il prodotto dell’azione della plasmina. Recettori per il VEGF Il VEGF-A si lega a due tirosino-chinasi aventi un elevato livello di omologia, il VEGFR-133 e il VEGFR-234. Il VEGFR-1 è la prima tirosino-chinasi identificata come recettore per il VEGF quindici anni or sono35, ma la funzione di questa molecola è ancora oggetto di discussione9. Le funzioni del VEGFR-1 dipendono dallo stadio di sviluppo dell’animale e a seconda che si tratti di cellule endoteliali o di cellule non endoteliali. Il VEGFR-1 lega non solo il VEGF-A, ma anche il PlGF e il VEGF-B. Il VEGFR-1 non trasmette un efficace segnale mitogeno nelle cellule endoteliali36,37. Il VEGFR-1, tuttavia, determina importanti effetti nell’endotelio vascolare, tra cui il rilascio di vari fattori di crescita (per esempio l’HGF)38 e l’induzione dell’MMP-939. Inoltre, il VEGFR-1 media effetti ematopoietici40 e chemiotattici per i monociti23 in risposta al VEGF-A o al PlGF. Il VEGFR-2 è il secondo recettore ad alta affinità per il VEGF-A34,41. Anche il VEGF-C ed il VEGF-D possono attivare il VEGFR-2, in seguito ad attivazione proteolitica6. Il ruolo fondamentale del VEGFR-2 nello sviluppo dell’apparato vascolare è documentato dall’assenza di vasculogenesi e dalla presenza di difetti nello sviluppo delle isole ematiche e dei vasi sanguigni nei topi in cui il gene per il VEGFR-2 sia stato inattivato42. Attualmente è ben stabilito che il VEGFR-2 è il principale mediatore degli effetti angiogenici, mitogenici e permeabilizzanti del VEGF-A. Il VEGFR-2 va incontro a dimerizzazione e autofosforilazione, determinando così segnali mitogenici, chemiotattici e di sopravvivenza; vari residui tirosinici dimostrano autofosforilazione in risposta all’attivazione recettoriale (per una rassegna si veda la nota43). Nel 1998 Soker e i suoi collaboratori identificarono un recettore specifico per le isoforme del VEGF-A contenenti sequenze basiche codificate dall’esone 744. Inaspettatamente questo recettore si dimostrò identico alla Neuropilina-1 (NRP1), una molecola già implicata nei processi di guida assonale in qualità di recettore per 8 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 9 LECTIO DOCTORALIS membri della famiglia della collapsina/semaforina44. La NRP1 presenta il VEGF165 al VEGFR-2 in una conformazione tale da potenziare la trasduzione dei segnali del VEGFR-244. Ruolo del VEGF-A nell’angiogenesi tumorale Numerose linee cellulari tumorali producono VEGF-A in vitro (per una rassegna si rimanda alla nota9). Studi di ibridizzazione in situ hanno dimostrato come l’mRNA per il VEGF sia espresso da diversi tumori umani10. Numerosi eventi risultanti in trasformazione cellulare promuovono l’espressione del gene per il VEGF: mutazioni oncogeniche o amplificazione del ras danno luogo ad aumentata espressione del VEGF. I carcinomi renali hanno un livello particolarmente elevato di espressione del VEGF-A, in virtù del fatto che mutazioni del gene soppressore di von Hippel-Lindau (VHL), che danno luogo ad aumentata trascrizione dei geni bersaglio dell’hypoxia-Inducible Factor (HIF) in condizioni normossiche, sono presenti nel 50% di tali tumori45. Mutazioni nella via di wnt, che sono spesso associate ad adenomi premaligni del colon, determinano aumento dell’espressione del VEGF-A46. Tale espressione è aumentata anche nei polipi dei topi Apc [Apc(∆716)] knockout, un modello animale di poliposi adenomatosa familiare47. Nel 1993 si dimostrò per la prima volta che anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF-A inibiscono la crescita di varie linee cellulari umane trapiantate nei topi nudi48. Una inibizione dell’angiogenesi tumorale è stata conseguita usando anche altri inibitori del VEGF-A, compresi inibitori a basso peso molecolare del VEGFR-2 (per una rassegna si veda la nota 49), anticorpi anti-VEGFR-250 e recettori solubili51,52. Per quanto le cellule tumorali costituiscano il principale sito di produzione del VEGF-A, anche lo stroma è un importante sito di produzione di questa molecola51. Studi recenti hanno dimostrato come il PDGF-A prodotto dalle cellule tumorali sia particolarmente importante per il recruitment di uno stroma angiogenico in grado di produrre VEGF-A e possibilmente altri fattori angiogenici53,54. Combinando il trattamento anti-VEGF con agenti citotossici55 o radioterapia56 si determinano effetti antineoplastici più pronunciati rispetto al trattamento singolo. Il meccanismo di tale potenziamento è oggetto di discussione: una delle ipotesi maggiormente accreditate è che gli agenti antiangiogenici “normalizzino” i vasi tumorali, aumentando la diffusione e l’apporto della chemioterapia citotossica alle cellule tumorali57. Studi clinici nei pazienti oncologici con inibitori del VEGF Gli inibitori del VEGF in corso di sperimentazioni cliniche per la terapia del cancro comprendono un anticorpo umanizzato anti-VEGF-A (bevacizumab; AvastinTM)58,59, un anticorpo anti-VEGFR-250, numerosi inibitori a basso peso molecolare della trasduzione del segnale del VEGFR-249, nonché un recettore solubile denominato “VEGF-Trap”52. Per rassegne recenti sull’argomento si rimanda alle note 7,60,61. Il trial clinico che determinò l’approvazione da parte dell’FDA del bevacizumab (Febbraio 2004) è uno studio di fase III in doppio cieco in cui il bevacizumab era somministrato in combinazione con il protocollo IFL (irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorin) come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico62. La sopravvivenza media era aumentata in modo significativo; miglioramenti furono notati anche nella sopravvivenza priva di progressione. I benefici del bevacizumab erano evidenti in tutti i sottogruppi di pazienti62. Nonostante il bevacizumab fosse in genere ben tollerato, furono osservati alcuni effetti collaterali gravi, sebbene non estremamente frequenti. L’11% dei pazienti svilupparono ipertensione che necessitava dell’uso di farmaci antiipertensivi. Inoltre, perforazioni gastrointestinali si verificano nel 2% dei casi. Un’analisi combinata di cinque trial randomizzati dimostra come la combinazione bevacizumab-chemioterapia determini un raddoppio dell’incidenza di complicanze tromboemboliche arteriose rispetto alla sola chemioterapia. I pazienti di età superiore ai 65 anni o con un’anamnesi di eventi tromboembolici arteriosi sono a rischio più elevato63. Altri effetti collaterali infrequenti associati all’uso di bevacizumab consistono in proteinuria ed emorragie. La Tabella 1 illustra l’attuale programma clinico col bevacizumab in varie neoplasie. Numerosi studi in combinazione con altri agenti biologici sono in corso, compresi gli inibitori delle tirosino chinasi (Bay 43-9006), del proteosoma (bortezomib) e dell’mTor (CCI-779). I risultati di due ulteriori studi di fase III, che combinano il bevacizumab con la chemioterapia nel carcinoma polmonare non-microcitoma, come prima linea, e nel carcinoma colorettale metastatico, come seconda linea, sono stati pubblicati e in entrambi i casi il bevacizumab si è mostrato in grado di aumentare la sopravvivenza64,65. Inoltre la combinazione bevacizumab-paclitaxel in donne con carcinoma mammario metastatico, come prima linea, determina un aumento considerevole della so9 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 10 LECTIO DOCTORALIS pravvivenza in assenza di progressione (11,0 mesi paragonato a 6,1 mesi, p<0.001)7. Incoraggianti risultati preliminari col bevacizumab sono stati descritti in altre neoplasie compresi il carcinoma renale66, ovarico67 e prostatico7. Questi risultati sottolineano come l’inibizione del VEGF-A con un anticorpo monoclonale costituisca una strategia clinica applicabile a numerose neoplasie. Oltre al bevacizumab, altri inibitori del VEGF sono attualmente in corso di sperimentazione clinica. Le molecole più avanzate in tal senso sono il SU11248 (sunitinib) e il Bay 43-9006 (nexavar). Il SU11248 inibisce la fosforilazione di tirosine non solo nel VEGFR, ma anche nei recettori per il PDGF, nel c-kit e nell’Flt-368. Tale farmaco ha dimostrato efficacia nei tumori stromali gastrointestinali resistenti all’imatinib69. L’AG-013736, il quale ha uno spettro d’azione simile al SU11248, ha dimostrato attività in studi iniziali nel carcinoma renale metastatico70. Il SU11248 è stato approvato recentemente dall’FDA per la terapia dei tumori stromali gastrointestinali resistenti all’imatinib, nonché dei carcinomi renali71. Studi di fase III, inoltre, dimostrano come il Bay 43-9006 determini aumento della sovravvivenza priva di progressione nei pazienti con carcinoma renale avanzato72. Nel 2006, il Bay 43-9006 è stato approvato dall’FDA (e successivamente anche da altre autorità regolatorie) per la terapia del carcinoma renale metastatico. Questo sito Internet fornisce dati aggiornati sulle sperimentazioni cliniche in corso con farmaci antiangiogenici: www.cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table. Ruolo del VEGF-A nelle sindromi oculari neovascolari L’espressione del mRNA del VEGF-A è correlata in modo temporale e spaziale alla neovascolarizzazione in vari modelli animali di ischemia retinica16,73. In realtà, l’espressione del gene del VEGF-A è regolata dalla tensione dell’ossigeno, in virtù di un’attivazione trascrizionale mediata dall’HIF74. Nel 1994 è stato pubblicato che i livelli di VEGF-A sono aumentati nei fluidi oculari di pazienti affetti da retinopatia proliferativa secondaria al diabete mellito e altre condizioni75,76. Successivamente, esperimenti negli animali, che hanno utilizzato vari inibitori del VEGF tra cui recettori solubili77, anticorpi monoclonali78 o inibitori dell’attività tirosino-chinasica dei recettori per il VEGF79, hanno dimostrato in modo diretto il ruolo del VEGF-A nella neovascolarizzazione causata dall’ischemia. La DMA rappresenta la causa più frequente di riduzione visiva grave e irreversibile nell’anziano80. La macula è la porzione centrale della retina responsabile della visione ad alta risoluzione. La DMA viene attualmente classificata in “forma non-essudativa” (secca) e “forma essudativa” (umida o neovascolare). Nonostante la forma umida rappresenti il 10-20% dei casi, tale forma è responsabile dell’80-90% della perdita della vista associata alla DMA 81 . Le lesioni neovascolari nella DMA sono classificate, utilizzando l’angiografia con fluoresceina82, in classiche o occulte, le quali a loro volta sono associate a livelli diversi di aggressività, perdita di visione, e risposta al trattamento. Varie terapie farmacologiche sono state approvate dall’FDA per il trattamento della forma neovascolare della DMA. Fra queste vi è la terapia fotodinamica (Visudyne ®) (PDT)83, ma solo per le forme predominantemente classiche, in cui il 50% della lesione consiste nella neovascolarizzazione coroidea classica (CNV). Il pegaptanib sodico (Macugen®)84 è stato approvato nel Dicembre del 2004 per tutte le varianti angiografiche della DMA neovascolare. Nel giugno 2006, il ranibizumab (Lucentis®) è stato approvato dall’FDA per il trattamento di tutte le varianti di DMA neovascolare85. Terapie anti-VEGF per la DMA: Il pegaptanib e il ranibizumab Il pegaptanib (Macugen®) e il ranibizumab (Lucentis®) sono i primi farmaci anti-VEGF provati in studi clinici controllati per il trattamento della forma neovascolare della DMA. Entrambi sono somministrati mediante iniezione intravitreale. Il pegaptanib è un oligonucleotide aptamero che inattiva il VEGF165, l’isoforma più abbondante86. In un’analisi combinata dei trial “VISION” – due trial identici, multicentrici e controllati, comprensivi di pazienti con tutti i tipi di lesione – si dimostrò che il pegaptinib previene la perdita di visione moderata nel 70% dei pazienti, rispetto al 55% nel gruppo di controllo (p<0.001)84. Tuttavia, in media, i pazienti nel gruppo con il pegaptinib sodico hanno perso circa otto lettere dopo un anno, mentre il gruppo di controllo circa quindici lettere (P<0.002). La proporzione dei soggetti con un aumento moderato della vista era modesta in entrambi i gruppi, -6% nel gruppo pegaptinib e il 2% nel gruppo di controllo (P=0,04). Gli effetti collaterali nel gruppo del pegaptinib erano infrequenti e consistevano in endoftalmite nell’1,3% dei casi, in lesioni traumatiche del cristallino (0,7%) e in distacco della retina nello 0,6% dei pazienti. 10 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 11 LECTIO DOCTORALIS Il ranibizumab (Lucentis®) è un frammento ricombinante di anticorpo (Fab) umanizzato, che neutralizza le attività biologiche di tutte le isoforme del VEGF-A umano, nonché del prodotto di clivaggio proteolitico VEGF11085,87. Il ranibizumab è stato studiato in due ampi studi controllati di fase III, in diverse popolazioni di pazienti affetti da DMA neovascolare. Il trial “MARINA” randomizzava pazienti affetti dalla variante “minimally classic” o occulta, senza neovascolarizzazione corioidea classica, nei gruppi di controllo (“sham”) o che ricevevano iniezioni mensili di 0,3 o 0,5 mg di ranibizumab88. All’analisi primaria alla fine del primo annno di trattamento, la proporzione dei pazienti trattati col ranibizumab, in cui si evitava una perdita moderata della vista, era superiore al gruppo di controllo. Inoltre, in media, i soggetti trattati col ranibizumab dimostravano un aumento visivo dopo un anno rispetto ai livelli basali, mentre i controlli presentavano un aggravamento della vista. Una percentuale maggiore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrò un aumento visivo uguale o superiore a quindici lettere rispetto al gruppo di controllo. Il trial “ANCHOR” ha randomizzato pazienti affetti dalla variante predominantemente classica sottoposti alla verteporfina PDT in un gruppo che riceveva iniezioni intraoculari mensili di ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) e in un gruppo di controllo (sham). All’analisi primaria dopo un anno dall’inizio del trattamento, lo studio ha dimostrato che una proporzione minore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrava perdita visiva moderata rispetto ai soggetti trattati con verteporfina PDT89. In media i pazienti trattati col ranibizumab dimostrarono un aumento visivo dopo un anno rispetto alle condizioni basali, mentre il gruppo verteporfina PDT ha presentato perdita della visione. Inoltre una percentuale maggiore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrò un aumento visivo di ≥ 15 lettere rispetto al gruppo verteporfina PDT. Altre terapie anti-VEGF per la DMA Vari inibitori del VEGF o dei suoi recettori sono attualmente in corso di sperimentazione clinica per la DMA. Il “VEGF-Trap” all’inizio venne provato per via sistemica, ma questi studi furono interrotti a causa di ipertensione e proteinuria. Attualmente il VEGF-Trap è somministrato per via intravitreale. Cand5 e Sirna-027 sono due shRNA che inibiscono l’espressione dei geni che codificano rispettivamente per il VEGF-A e il VEGFR190,91. La ruboxistaurina (LY333531) è un inibitore orale della protein chinasi Cβ, attualmente in corso di valutazione clinica per il trattamento della retinopatia diabetica92. Il bevacizumab non è stato sviluppato per il trattamento dell’DMA neovascolare; ciononostante è ampiamente utilizzato “off-label” per tale indicazione93,94. Conclusioni Le ricerche svolte negli ultimi quindici anni hanno stabilito che il VEGF-A è una molecola di fondamentale importanza per la regolazione dei processi angiogenici fisiologici. Inoltre, l’inibizione del VEGF determina soppressione dell’angiogenesi patologica in numerosi modelli tumorali, giustificando lo sviluppo clinico di un’ampia gamma di inibitori del VEGF. Studi clinici hanno dimostrato che l’inibizione del VEGF tramite il bevacizumab, in combinazione con la chemioterapia, apporta significativi benefici terapeutici, compreso un aumento della sopravvivenza, in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico e da carcinoma polmonare non-microcitoma62,64,65. Inoltre, il SU11248 e il Bay 43-9006 sono stati recentemente approvati dalle autorità regolatorie per il carcinoma renale metastatico; il meccanismo d’azione di queste molecole consiste in parte nell’inibizione dei recettori per il VEGF7,60,61. Attualmente vari studi clinici stanno esaminando la possibilità che il bevacizumab e altri inibitori del VEGF abbiano efficacia in altri tipi di tumori. La maggior parte degli studi clinici con inibitori del VEGF sono stati condotti su pazienti affetti da neoplasie avanzate e/o metastatiche. Gli studi preclinici, d’altra parte, suggeriscono che il beneficio clinico di tali terapie potrebbe essere maggiore se il trattamente fosse eseguito in pazienti con tumori in stadi meno avanzati. Studi clinici in cui il bevacizumab è utilizzato come terapia adiuvante in tumori mammari, colorettali, polmonari ed ovarici sono in corso (Tabella 1) e i risultati saranno noti entro i prossimi anni. Gli inibitori del VEGF hanno apportato un notevole beneficio clinico nei pazienti affetti da DMA. L’inibizione di tutte le isoforme nonché dei frammenti proteolitici del VEGF-A ottenuta mediante il ranibizumab non solo è in grado di ridurre la perdita della vista, ma, sorprendentemente, determina un aumento visivo significativo e durevole in numerosi pazienti. Studi preclinici suggeriscono che la terapia anti-VEGF potrebbe avere efficacia in altre condizioni non-neo11 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 12 LECTIO DOCTORALIS plastiche fra cui l’endometriosi e l’artrite reumatoide9. Tuttavia, come osservato in precedenza, l’antagonismo sistemico del VEGF può dare luogo ad effetti collaterali gravi. Pertanto un ulteriore approfondimento dell’epidemiologia e del meccanismo d’azione di tali effetti è necessario affinché e prima che tali studi possano essere intrapresi. TABELLA 1 Programma clinico col bevacizumab Studi di fase III AVF2107g (prima linea, CRC) AVF2119g (refrattario, MBC) E3200 (refrattario, CRC) E4599 (prima linea line, NSCLC) E2100 (prima linea, MBC) C90206 (prima linea RCC) C80303 (prima linea Pancreatico) GOG218 (prima linea, Ovarico) C90401 (prima linea HRPC) S0502 (prima linea GIST) AVF3865 (ricorrente GBM) S0518 (carcinoide) NSABP C-08 (stadio II/III a adiuvante colon) E5204 (adiuvante rettale) E5103 (adiuvante mammario) E1505 (adiuvante NSCLC) Combinazioni Biologiche NCI/CTEP bevacizumab + cetuximab ü bevacizumab + Bay-43-90006 bevacizumab + bortezomib bevacizumab + CCI-779 bevacizumab + imatinib Genentech bevacizumab + erlotinib ✓ SCLC, RCC, Ovaio, Pancreas bevacizumab + trastuzumab bevacizumab + rituximab Abbreviazioni CRC: carcinoma colorettale GBM: glioblastoma multiforme GIST: tumore stromale gastrointestinale HRPC: carcinoma prostatico ormone-refrattario MBC: carcinoma mammario metastatico NSCLC: non-microcitoma polmonare SCLC: microcitoma polmonare RCC: carcinoma renale 12 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 13 LECTIO DOCTORALIS Note e bibliografia 1. 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SHEN J., SAMUL R., SILVA R.L., AKIYAMA H., LIU H., SAISHIN Y., HACKETT S.F., ZINNEN S., KOSSEN K., FOSNAUGH K., VARGEESE C., GOMEZ A., BOUHANA K., AITCHISON R., PAVCO P., CAMPOCHIARO P.A., “Suppression of ocular neovascularization with siRNA targeting VEGF receptor 1”, in Gene Ther. 13 (2006), pp. 225-234 92. “The Effect of Ruboxistaurin on Visual Loss in Patients With Moderately Severe to Very Severe Nonproliferative Diabetic Retinopathy. Initial Results of the Protein Kinase C ß Inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) Multicenter Randomized Clinical Trial”, The PKC-DRS Study Group, in Diabetes 54 (2005), pp. 2188-2197 93. ROSENFELD P.J., MOSHFEGHI A.A., PULIAFITO C.A., “Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (AVASTIN) for neovascular age-related macular degeneration”, in Ophthalmic Surg. Lasers Imaging 36 (2005), pp. 331-335 94. 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Oggi è Genentech Fellow, sempre presso Genentech Inc. di San Francisco. I principali interessi di ricerca del dott. Ferrara e del suo laboratorio ruotano attorno alla biologia dell’angiogenesi e all’identificazione dei suoi regolatori. Nel 1989 Ferrara e la sua équipe riportarono l’isolamento dalle cellule follicolo-stellate ipofisarie e il sequenziamento amino-terminale, con successivo clonaggio del cDNA, di un nuovo fattore mitogenico endoteliale, che fu chiamato “Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF); esso gioca un ruolo unico nella regolazione dell’angiogenesi. Nel 1993 scoprirono che l’inibizione del VEGF mediante specifici anticorpi monoclonari era in grado di determinare la soppressione della crescita in vivo di numerose neoplasie. Si trattava della prima dimostrazione diretta che l’inibizione dell’angiogenesi può bloccare la crescita tumorale in vivo. Queste scoperte condussero allo sviluppo di un anticorpo monoclonale anti-VEGF umanizzato (bevacizumab; AvastinTM) per la terapia del cancro. Il bevacizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration come terapia per il carcinoma del colon-retto metastatizzato e per il carcinoma del polmone “non a piccole cellule” in associazione alla chemioterapia. Ferrara e la sua équipe hanno anche dimostrato che il VEGF costituisce un importante mediatore dell’angiogenesi associata a malattie caratterizzate dalla neovascolarizzazione intra-oculare. Questi studi hanno recentemente portato alla valutazione clinica degli effetti di un frammento anticorpale anti-VEGF umanizzato (Ranibizumab, LucentisR), approvato in seguito dalla Food and Drug Administration per il trattamento della degenerazione maculare età- correlata neovascolare. Oggi Ferrara studia i meccanismi dell’angiogenesi del tumore alternativi al VEGF. Altra linea di ricerca del laboratorio è la regolazione di angiogenesi organospecifica. ONORIFICENZE • • • • • • • • • • • • • • Discover Magazine Award, Charleston, SC, 14 ottobre 2004. American-Italian Cancer Found (AICF) Prize, New York, NY, 15 novembre 2004. Italian Association for Research and Therapy of Eye Disorders (AIRCMO) Prize, Roma, 29 dicembre 2004. American Association for Cancer Research (AACR) Bruce F. Cain Memorial Award, Anaheim, CA, 19 aprile 2005. ISI Highly Cited Investigator, 2005. Grand Prix Lefoulon-Delalande-Institut de France, Parigi, 15 giugno 2005. 10th Earl P. Benditt Lecture, Seattle, WA, 24 febbraio 2006. Passano Foundation Research Award, Baltimore, MD, 25 aprile 2006. National Academy of Sciences, USA, Elected Member, 25 aprile 2006. General Motors Cancer Research Award, Bethesda, MD, 13 giugno 2006. Ralph Schwall Memorial Award, 25 ottobre 2006. Society for Medicines Research Award, Londra, 11 dicembre 2006. C. Chester Stock Award Lecture. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, 10 maggio 2007. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Science of Oncology Award, Chicago, IL, 4 giugno 2007. 17 napoleone ferrara:libretto Scalfaro BREVETTI 4-10-2007 8:43 Pagina 18 CURRICULUM VITAE • FERRARA N., LEUNG D.W., Production of vascular endothelial growth factor and DNA encoding same, USP 5332671, 26 luglio 1994. • FERRARA N., LEUNG D.W., Production of vascular endothelial growth factor and DNA encoding same, EP 0471754, 31 luglio 1996. • FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Use of leukemia inhibitory factor and endothelin antagonists, USP 5573762, 12 novembre 1996. • FERRARA N., GOSPODAROWICZ D., PLOUET J., Endothelial cell growth factor. 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Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 6664376, 16 dicembre 2003. 18 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 19 CURRICULUM VITAE • KEYT B.A., NGUYEN H.F., FERRARA N., Variants of vasculare endothelial growth factor having antagonistic properties, EP 0931092, 17 gennaio 2004. • ASHKENAZI A., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., KLJIAVIN I., MATHER J., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WILLIAMS M., WOOD W., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 6723535, 20 aprile 2004. • KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., Variants of vascular endothelial cell growth factor, nucleic acids encoding the same and host cells comprising their nucleic acids, USP 6750044, 15 giugno 2004. • FERRARA N., KIM K.J., Vascular endothelial cell growth factor antagonists, EP 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Methods of isolation and expression, USP 6899882, 31 maggio 2005. • BOTSTEIN D., DESNOYERS L., FERRARA N., Secreted polypeptide and nucleic acids encoding it, EP 1283215, 27 luglio 2005. • VAN BRUGGEN N., FERRARA N., Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof, EP 1140173, 3 agosto 2005. • FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same, USP 6930172, 16 agosto 2005. • FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same, USP 6965015, 11 novembre 2005. • FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD, W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same, USP 6969758, 29 novembre 2005. • ASHKENAZI A., BOTSTEIN D, DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., KLJIAVIN I., MATHER J., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WILLIAMS M., WOOD W., Nucleic acid encoding PRO211 polypeptides, USP 6974689, 13 dicembre 2005. • KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., Variants of vascular endothelial cell growth factor, USP 7005505, 28 febbraio 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., GERRITSEN M.E., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI J.C., GURNEY A., HILLAN K.J., KLIJAVIN I., NAPIER M.A., ROY M., TUMAS D., WOOD W.I., Nucleic acids encoding secreted polypeptides that stimulate release of proteoglycans from cartilage, USP 7018837, 3 marzo 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 7026448, 11 aprile 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 7026449, 11 aprile 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., SMITH V., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Pro1340 nucleic acids, USP 7033786, 25 aprile 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD, W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same. USP 7041805. May 9, 2006. • FERRARA N., LECOUTER J., Bv8 nucleic acids and polypeptides with mitogenic activity, USP 7060278, 13 giugno 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 7070955, 4 luglio 2006. • BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same, USP 7074592, 11 luglio 2006. 19 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 20 CURRICULUM VITAE Interventi a convegni e congressi (per invito) • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 20 Keystone Symposia “Angiogenesis in cancer and other diseases”. Banff, Alberta, Canada, 8-13 febbraio 2002. Southwestern Oncology Group (SWOG) Meeting. Dallas, TX, 20 aprile 2002. TMJ Association Scientific Meeting. Bethesda, MD, 6-8 maggio 2002. 12th International Vascular Biology Meeting. Karuizawa, Giappone, 12-16 maggio 2002. Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology “The Cardiovascular system”. Cold Spring Harbor, NY, 29 maggio-3 giugno 2002. Monte Verità Angiogenesis Conference. Ascona, Svizzera, 2-7 giugno 2002. Gordon Conference on Reproductive Biology. 30 giugno-3 luglio 2002. European Renal Association Congress. Copenaghen, Danimarca, 14-17 luglio 2002. Annual Meeting Society for the Study of Reproduction. Baltimore, MD, 27-31 luglio 2002. Gordon Conference on “Mechanisms of Hormone Action”. Meriden, NH, 28 luglio-2 agosto 2002. 1st National Course “From Chemotherapy to molecular target”. Parma, Italia, 20-21 settembre 2002. 2nd International Symposium of the German Priority Research Program “Angiogenesis”. Kloster Seeon, Germania, 2124 settembre 2002. 2nd Interdisciplinary conference on Angiogenesis. Cascais, Portogallo, 12-15 ottobre 2002. AAO-CME Symposium: “Leading edge therapies in neovascular retinal disease”. Orlando, FL, 19 ottobre 2002. NCI Workshop “Growth Factors Roles in Metastasis”. Bethesda, MD, 19-22 ottobre 2002. University of California, San Francisco, 6 novembre 2002. Conference: New Targets and Innovative Strategies in Cancer Treatment, Monte Carlo, 7-8 febbraio 2003. AACR Workshop. Lessons learned: Translational issues for targeted drug development. Washington, DC, 10-11 marzo 2003. Vascular Biology seminar series. Harvard Medical School. Boston, MA, 13 marzo 2003. 22nd Joint Meeting British Endocrine Societies. Glasgow, Regno Unito, 24-26 marzo 2003. 2nd International Conference on “Molecular and Cell Biology Aspects of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor Disease”. Berlino, Germania, 19-21 giugno 2003. International Meeting on Angiogenesis in Cancer. Reykjavík, Islanda, 26-28 giugno 2003. 94th AACR Annual Meeting. Washington, DC, 11-14 luglio 2003. 8th Oxford Meeting on Diabetes Research. Keble College, Oxford, Regno Unito, 1-4 agosto 2003. Gordon Conference on “Angiogenesis and Microcirculation”. Newport, RH, 10-15 agosto 2003. IBC’s 8th Annual “Drug Discovery Technology 2003” Conference. Boston, MA, 10-15 agosto 2003. Annual Congress European Society Tissue Engineering (ETES). Genova, Italia, 3-6 settembre 2003. Cardiovascular Drug Discovery and Development Conference. San Diego, CA, 11-12 settembre 2003. 3rd International Symposium on Atherosclerosis. Kyoto, Japan, 28 settembre-2 ottobre 2003. Oregon National Primate Center/OHSU, 3 ottobre 2003. AACR Special Conference “New Directions in Angiogenesis Research”. Chicago, IL, 15-19 ottobre 2003. Japan Society of Clinical Oncology Meeting. Sapporo, Giappone, 22-24 ottobre 2003. 36th Annual Meeting. American Society of Nephrology. San Diego, CA, 15 novembre 2003. Keystone Symposium “Angiogenesis: Novel Basic Science Insights and Human Therapy” (Organizzatore). Santa Fe, NM, 13-18 gennaio 2004. New York Academy of Sciences Symposium “Anti-angiogenesis: therapeutic approaches to treating cancer: The perspective of 2004”. New York, NY, 27 gennaio 2004. Developmental Vascular Biology Workshop. Asilomar, CA, 1-4 febbraio 2004. Bascon Palmer Eye Conference. Miami, FL, 6-7 febbraio 2004. Targeted Cancer Therapies: One Year of Progress. Nizza, Francia, 13-14 febbraio 2004. S. Kimmel Cancer Conference “Genomic Signaling and Tumor Targeting”. San Diego, CA, 17 febbraio 2004 26th Congress German Cancer Society. Berlino, Germania, 1° marzo 2004. AACR Annual Meeting. Orlando, FL, 27-31 marzo 2004. Annual Meeting Japanese Society of Gastroenterology. Sendai, Giappone, 22 aprile 2004. Beckman Symposium “Cancer”. Stanford University, Palo Alto, CA, 30 aprile 2004. 44th Annual Meeting American Academy of Pediatrics. San Francisco, CA, 2 maggio 2004. napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 21 CURRICULUM VITAE • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Conference on New Therapeutic Perspectives for Colorectal Cancer. Olbia, Italia, 22-23 maggio 2004. ASCO “Meet the expert on Avastin”. New Orleans, LA, 23 maggio 2004. Gordon Conference on “Endothelial Cell Phenotypes in Health and Disease”. Andover, NH, 22-27 agosto 2004. 3rd International Kloster Seeon Meeting “Angiogenesis”. 18-21 settembre 2004. Avastin Forum of Excellence. Amsterdam, Paesi Bassi, 24-25 settembre 2004. Angiogenesis: New Opportunities and solutions. Cambridge, MA, 27-28 settembre 2004. Dartmouth Symposium for the Life Sciences. Hanover, NH, 6 ottobre 2004. TEDMED Conference. Charleston, SC, 12-15 ottobre 2005. 1st International Conference Society for Integrative Oncology. New York, NY, 16 novembre 2004. Keystone Symposium “Molecular Targets for Cancer Therapy”. Santa Fe, NM, 6-11 gennaio 2005. Keystone Symposium “Meeting the challenge of drug discovery”. Vancouver, BC, Canada, 15-20 gennaio 2005. 7th Meeting Association Ocular Pharmacol. Ther.. Catania, Italia, 3-5 febbraio 2005. UCSF Comprehensive Cancer Center. 18 febbraio 2005. Roche Avastin Symposium, Atene, Grecia, 11 marzo 2005 Sidney Kimmel Cancer Center Conference “Molecular and Genetic Targeting for Cancer Imaging and Treatment”. San Diego, CA, 27 febbraio-2 marzo 2005. Lurie Cancer Center - Northwestern University, Chicago, IL, 15 aprile 2005. 96th Annual Meeting AACR (Bruce F. Cain lecture). Anaheim, CA, 16-20 aprile 2005. 1st Annual Conference of the ARVO/Pfizer Ophthalmics Research Institute. Angiogenesis, Neovascularization, and Vasoproliferation. Fort Lauderdale, FL, 29-30 aprile 2005. Department of Biochemistry, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX, 5 maggio 2005. Annual Meeting ASCO. President’s Symposium. Orlando, FL, 16 maggio 2005 European School of Hematology Conference on Angiogenesis. Barcellona, Spagna, 27-30 maggio 2005. The Endocrine Society, San Diego, CA, 4 giugno 2005 Annual Symposium Society for Toxicol. Pathol. (Prolusione). Washington, DC, 20 giugno 2005. 39th Lake Kawaguchi Conference of Cardiology (Prolusione). Tokyo, Giappone, 9-10 luglio 2005. Salk/EMBL Oncogene Meeting (Prolusione). La Jolla, CA, 13-15 agosto 2005. Gordon Conference on “Angiogenesis and Microcirculation”. Newport, RI, 14-19 agosto 2005. 3rd European Meeting on Vascular Biology and Medicine. Amburgo, Germania, 28-30 settembre, 2005. 2nd International Conference on Angiogenesis in Monte Verità (Prolusione). Ascona, Svizzera, 1-5 ottobre 2005. AACR/NCI/EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer Therapeutics (Prolusione). Philadelphia, PA, 14-18 novembre 2005. Symposium on antiangiogenesis. Taipei, Taiwan, 26 novembre 2005. UCSF Pulmonary Grand Rounds. San Francisco, CA, 6 dicembre 2005. Abelson Symposium AAAS. Washington, DC, 8 dicembre 2005. Lombardy Ophthalmologic Society Meeting (Prolusione). Milano, Italia, 16-17 dicembre 2005. Keystone Symposium. Hypoxia and Development, Physiology and Disease (Prolusione). Breckenridge, CO, 16-21 gennaio 2006. 2nd Developmental Vascular Biology Workshop. Asilomar, CA, 1-4 febbraio 2006. Bascon Palmer Conference on Angiogenesis. Miami, FL, 3-4 febbraio 2006. Miami Nature Biotechnology Winter Symposium. Miami, FL, 4-8 febbraio 2006. E.P. Benditt Lecture. University of Washington, Seattle, WA, 22 febbraio 2006. Roche Symposium on anti-angiogenesis. Antalya, Turchia, 4 marzo 2006. President’s Symposium. The Microcirculatory Society. San Francisco, CA, 1-5 aprile 2006. AACR Annual Meeting. Washington, DC, 5 aprile 2006. 2006 Passano Foundation Lecture. Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 25 aprile 2006. 16th ESH conference on Angiogenesis. Mandelieu/Cannes, Francia, 13-16 maggio 2006. 14th International Vascular Biol. Meeting. Paesi Bassi, 6-10 giugno 2006. General Motors Cancer Research Awards Annual Scientific Conference “Genomics and Cancer”. Bethesda, MD, 12-13 giugno 2006. 20th IUBMB Symposium. Kyoto, Giappone, 18-23 giugno 2006. Pezcoller Foundation Symposium. Trento, Italia, 27-29 giugno 2006. 2006 Aspen Cancer Conference. Aspen, CO, 16-19 luglio 2006. 21 napoleone ferrara:libretto Scalfaro • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 4-10-2007 8:43 Pagina 22 CURRICULUM VITAE Gordon Conference “Cancer Models and Mechanisms”. Smithfield, RI, 30 luglio-4 agosto 2006. Gordon Conference “Organotypic Endothelium in Disease”. 9 agosto 2006. Gordon Conference on Drug Carriers in Medicine and Biology (Prolusione). Big Sky, MT, 20-26 agosto 2006. “Targeted Therapies In Cancer: Myth or Reality?”. Milano, Italia, 4-5 settembre 2006. International Conference “New therapies in retinal diseases” (Prolusione). Roma, Italia, 7-8 settembre, 2006. Symposium on Angiogenesis. Maastricht, Paesi Bassi, 15 settembre 2006. American Academy of Opthalmology Subspecialty Day. The Retina. Las Vegas, NV, 10-11 novembre 2006. 2006 Advanced Retinal Therapy Meeting. Vienna, Austria, 18 novembre 2006. Society for Medicines Research (Lectio doctoralis). Londra, Regno Unito, 11 dicembre 2006. 7th AACR/JCA Joint International Conference. Waikoloa, HI, 21-25 gennaio 2006. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. C. Chester Stock Award Lecture. New York, NY, 14 febbraio 2007. Bascon Palmer Eye Int. Conference Angiogenesis 2007. Miami, FL, 23-24 febbraio 2007. Keystone Symposium. Stem Cell Interactions with their Microenvironmental Niche. Keystone, CO, 2 -7 marzo 2007. 2007 Society for Gynecological Investigation Annual Meeting. Las Vegas, NV, 14-17 marzo 2007. Pathology Days. Ede-Wageningen, Paesi Bassi, 10-11 aprile 2007. AACR Annual meeting. Los Angeles, CA, 14-18 aprile 2007. 2nd International UCSF Conference on “Cancer and the Lymphovascular System: Basis for Rational Therapy” (Distinguished lecture). San Francisco, CA, 4 maggio 2007. 7th ESH conference on Angiogenesis. Praia de Santa Eulália, Portogallo, 11-14 maggio 2007. ASCO “Science of Oncology” Award lecture. Chicago, IL, 4 giugno 2007. Reggio Retina 2007 Meeting. Reggio Calabria, Italia, 7-9 giugno 2006. ESMEC-European School of Medicinal Chemistry-Urbino (XXVII Advanced Course of Medicinal Chemistry and “E. Duranti” Seminar for PhD students). Urbino, Italia, 1-6 luglio 2007. Gordon Res. Conf. on “Angiogenesis and Microcirculation”, Newport, RI, 19-24 agosto 2007. “II Jornada de Cancer Colorrectal’. Mexico City, Mexico, 7 settembre 2007. Gordon Res. Conference on “Stem Cells and Cancer”. Big Sky, MT, 9-14 settembre 2007. 4th European Meeting on Vascular Biology and Medicine. Bristol, Regno Unito, 18 settembre 2007. Il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Ricerca di base e attualità terapeutiche (Lectio doctoralis, cerimonia di conferimento laurea della laurea magistrale honoris causa in Farmacia). Università del Piemonte Orientale, Novara, 11 ottobre 2007 Interventi programmati • Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Congress (Prolusione). Palermo, Italia, 12-16 ottobre 2007. • Gairdner Foundation Symposium. Toronto, Canada, 25-26 ottobre 2007. • 38th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund. Tokyo, Giappone, 27-29 novembre 2007. • Polish Oncology Society Meeting. Polonia, 7-8 dicembre 2007. • Moores UCSD Cancer Center Director’s Seminar Series. San Diego, CA, 9 gennaio 2008. • CNIO Cancer Conference: “Development and Cancer”. Madrid, Spagna, 4-6 febbraio 2008. • Nobel Forum, Karolinska Institutet. “Novel Targeted Cancer Therapies: from cells and mice to patients”. Stoccolma, Svezia, 6-7 marzo 2008. • 6th Annual NHLBI Fellow Retreat (Prolusione). Annapolis, MD, 14 marzo 2008. • USA/Japan Conference on Tumor Angiogenesis and Lymphangiogenesis (Co-organizzatore). Kyoto, Giappone, 19-21 marzo 2008. • AACR Annual Meeting. San Diego, CA, 12-16 aprile 2008. • 2nd Annual Dr. Bruce I. Terman Memorial Lecture. Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, 30 aprile 2008. • 1st International Conference “Translational Research in Oncology”, Forlì, Italia, 14-17 giugno 2008. • Pezcoller Foundation Symposium, Trento, Italia, 11-13 giugno 2008. • 33rd FEBS Congress, 10th IUBMB conference “Biochemistry of Cell Regulation”. Atene, Grecia, 28 giugno-3 luglio 2008. • Lombardi Comprehensive Cancer Center. Oncology Grand Rounds. Washington, DC, 6 marzo 2009. 22 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 23 CURRICULUM VITAE Pubblicazioni Collaboratore fisso delle seguenti riviste: American Journal of Pathology Angiogenesis Blood Brain Research British Journal of Cancer Cancer Cell Cancer Research Cell Circulation Circulation Research Clinical Cancer Research Development Developmental Cell Diabetes EMBO Journal Endocrine Reviews Endocrinology Experimental Cell Research Genes and Development Human Gene Therapy Journal of Biological Chemistry Journal of Cell Biology Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Journal of Clinical Investigation Journal of Experimental Medicine Journal of Immunology Journal of the National Cancer Institute Kidney International Molecular Biology of the Cell Molecular and Cellular Biology Nature Nature Biotechnology Nature Cell Biology Nature Chemical Biology Nature Genetics Nature Immunology Nature Medicine Nature Reviews Cancer Nature Reviews Drug Discovery Oncogene Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A. Retina Science Thrombosis and Hemostasis Trends in Cardiovascular Medicine Trends in Cell Biology Membro dei Comitati di Redazione delle seguenti riviste: Angiogenesis Cardiac and Vascular Regeneration Endothelium Journal of Cardiovascular Pathobiology Journal of Clinical Investigation Lymphatic Research and Biology Vascular Pharmacology. Contributi • NICOLETTI F., PATTI F., FERRARA N., CANONICO P.L., GIAMMONA G., SCAPAGNINI U., “Comparative effects of estrogens and prolactin on GAD activity in different brain areas”, in Brain Res., 232 (1982), pp. 238-241 • NICOLETTI F., FERRARA N., PATTI F., VIGLIANESI M., RAMPELLO L., BIANCHI A., SCAPAGNINI U., “Influence of sex steroids and prolactin on haloperidol-induced catalepsy”, in Brain Res. 279 (1983), pp. 352-358 • SPECIALE C., FERRARA N., SORTINO M.A., BERNARDINI R., DE SIMONE D., MARANO P., “Neuroendocrine Modulation of haloperidol-induced catalepsy”, in Boll. Soc. Ital Biol. Sper. 59 (1983), pp. 51-57 • FERRARA N., BERNARDINI R., NICOLETTI F., DRAGO F., MATERA M., SCAPAGNINI U., “Prolactin influences sexual behaviour during aging”, in J. Endocrinol. Invest. 8.2 (1985), pp. 23-32 • FERRARA N., FUJII D.K., GOLDSMITH P.G., WIDDICOMBE J., WEINER R., “Transport epithelial characteristics of cultured bovine pituitary follicular cells”, in Am. J. Physiol. 252 (1987), pp. 304-312 • FERRARA N., SCHWEIGERER L., NEUFELD G., MITCHELL R., GOSPODAROWICZ D., “Pituitary follicular cells produce basic fibroblast growth factor”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 (1987), pp. 5773-5777 23 napoleone ferrara:libretto Scalfaro 4-10-2007 8:43 Pagina 24 CURRICULUM VITAE • NEUFELD G., FERRARA N., SCHWEIGERER L., MITCHELL R., GOSPODAROWICZ D., “Bovine granulosa cells produce basic fibroblast growth factor”, in Endocrinology 121 (1987), pp. 597-603 • SCHWEIGERER L., FERRARA N., HAAPARANTA T., NEUFELD G., GOSPODAROWICZ D., “Basic fibroblast growth factor: expression in cultured cells derived from corneal endothelium and lens epithelium”, in Exp. Eye Res. 46 (1988), pp. 71-80 • GOSPODAROWICZ D., FERRARA N., NEUFELD G., HAAPARANTA T., “Basic fibroblast growth factor: Expression in vascular smooth muscle cells”, in Eur. J. Cell Biol. 41 (1988), pp. 144-151 • FERRARA N., OUSLEY F., GOSPODAROWICZ D., “Bovine brain astrocytes express basic fibroblast growth factor, a neurotropic and angiogenic mitogen”, in Brain Res. 462 (1988), pp. 223-232 • FERRARA N., GOSPODAROWICZ D., “Regulation of ion transport in hypophyseal pars intermedia follicular cell monolayers”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 157 (1988), pp.1376-1382 • FERRARA N., HENZEL W.J., “Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1989), pp. 851-858 • LEUNG D.W., CACHIANES G., KUANG W.-J., GOEDDEL D.V., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen”, in Science 246 (1989), pp. 1306-1309 • ROSENTHAL R.A., MEGYESI J.F., HENZEL W.J., FERRARA N., FOLKMAN J., “Conditioned medium from mouse sarcoma 180 cells contains vascular endothelial growth factor”, in Growth Factors 4 (1990), pp. 52-59 • PHILLIPS H.S., HAINS J., LEUNG D.W., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor is expressed in rat corpus luteum”, in Endocrinology 127 (1990), pp. 965-967 • FERRARA N., CLAPP C., WEINER R.I., “The 16K fragment of prolactin specifically inhibits basal or FGF stimulated growth of capillary endothelial cells”, in Endocrinology 129 (1991), pp. 896-900 • FERRARA N., WINER J., BURTON T., “Aortic smooth muscle cells express and secrete vascular endothelial growth factor”, in Growth Factors 5 (1991), pp. 141-148 • PEPPER M.S., FERRARA N., ORCI L., MONTESANO R., “Vascular endothelial growth factor (VEGF) inducesplasminogen activators and plasminogen activator inhibitor-1in microvascular endothelial cells”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1991), pp. 902-906 • HOUCK K.A., FERRARA N., WINER J., CACHIANES G., LEUNG D.W., “The vascular endothelial growth factor family. Identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA”, in Mol. Endocrinol. 5 (1991), pp. 1806-1814 • JAKEMAN L.B., WINER J., BENNETT G.L., ALTAR C.A., FERRARA N., “Binding sites for vascular endothelial growth factor are localized on endothelial cells in adult rat tissues”, in J. Clin. Invest. 89 (1992), pp. 244-253 • FERRARA N., WINER J., HENZEL W.J., “Pituitary follicular cells secrete an inhibitor of aortic endothelial cell growth: Identification as leukemia inhibitory factor”, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1992), pp. 698-702 • DE VRIES C., ESCOBEDO J.A., UENO H., HOUCK K., FERRARA N., WILLIAMS L.T., “The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor”, in Science 255 (1992), pp. 989-991 • RAVINDRANATH N., LITTLE-IHRIG L., PHILLIPS H.S., FERRARA N., ZELEZNICK A.J., “Vascular endothelial growth factor mRNA expression in the primate ovary”, in Endocrinology 131 (1992), pp. 254-260 • KIM K.J., LI B., HOUCK K., WINER J., FERRARA N., “The vascular endothelial growth factor proteins: Identification of biologically relevant regions by neutralizing monoclonal antibodies”, in Growth Factors 7 (1992), pp. 53-64 • UNEMORI E., FERRARA N., BAUER E., AMENTO E., “Vascular endothelial growth factor induces interstitial collagenase expression in human endothelial cells”, in J. Cell. 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