Andrologia M essualità edicina

della
fatti, notizie e opinioni
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Periodico Ufficiale della SIAMS • Società Italiana di andrologia e Medicina della sessualità
Messaggio del Presidente
Cari Soci,
sono lieto di annunciarvi che grazie al successo dell’ultimo Congresso
Nazionale a Napoli, organizzato dall’amico Prof. Bellastella e dal
suo gruppo, la SIAM è ulteriormente cresciuta numericamente,
culturalmente e, ancor di più, nella sua immagine. Infatti, per prima
cosa, sono cresciuti i Soci con un aumento del 15% nel 2004 ed una
simile tendenza per il 2005. Ma la cosa più importante non è tanto
che vi sia stato un incremento significativo nei numeri, ma che la
qualità dei nuovi soci è altissima, facendo ulteriormente caratterizzare
la SIAM come Società Andrologica che detta la cultura scientifica e, in
base a questa, propone i corretti comportamenti nell’attività sia clinica
che di laboratorio.
Scorrendo PubMed si vede benissimo che la stragrande maggioranza
della produzione culturale in campo andrologico, sia di base che
clinica, è stata realizzata da gruppi di ricerca che si riconoscono
nella SIAM. Molti nuovi soci provengono dalla Società madre SIE,
e questo ci onora per il rapporto di rispetto di sempre, cresciuto e
garantito nelle rispettive autonomie culturali e decisionali. Molti Soci,
però, provengono anche da altre Società e culture; questo non può
che aiutarci a farci ulteriormente crescere e ad aiutarci ad ampliare i
nostri orizzonti. Quindi, come Presidente, sono orgoglioso del valore
culturale della SIAM. Dopo Napoli, Il Consiglio Direttivo ha deciso di
darsi una declinazione più snella e decentrata, articolandosi in sezioni
regionali, coordinate dall’amico e pioniere dell’Andrologia in Italia,
Prof. Aldo Isidori.
La figura mostra le Regioni in cui delegazioni SIAM sono operative e
i loro rispettivi Responsabili Regionali. Grazie a questa articolazione
regionale la SIAM ha inteso occuparsi più direttamente dei problemi
Anno 1 • n. 1 • Dicembre 2006
Consiglio Direttivo
Presidente: M. SERIO
Presidente eletto: M. MOTTA
Segretario: E.A. Jannini
Tesoriere: S. Francavilla
Consiglieri
G. balercia
d. canale
c. carani
m. de rosa
a. fabbri
C. FORESTA
g. forti
l. gandini
l. gnessi
a.a. sinisi
e. vicari
Commissione Scientifica
C. foresta (Presidente)
a. calogero
a. filippini
f. francavilla
c. krausz
a. lenzi
m. maggi
m. maggiolini
m.c. meriggiola
p. negri-cesi
d. pasquali
Direttore Responsabile
paolo E. Zoncada
Registrazione Tribunale di Milano
in corso
Editore
Edizioni Internazionali srl
Div. EDIMES
Via Riviera, 39 - 27100 Pavia
Tel. 0382.526253 - Fax 0382.423120
E-mail: [email protected]
Realizzato con il contributo di
n. 1 - Dicembre 2006
concreti che la pratica
andrologica impone al fine
di avvicinarsi ai suoi Soci e
proiettare, nel modo corretto, la
sua immagine nel territorio.
Compito di una Società
Scientifica è non solo creare
cultura, ma anche diffonderla.
Un esempio concreto di questa
nuova strategia operativa
SIAM è dato dal “progetto
ipogonadismo”, riassunto anche
da un supplemento allo scorso
numero dell’Endocrinologo.
In sintesi, questo progetto si
propone di diffondere le corrette
conoscenze sull’ipogonadismo
maschile, malattia tanto diffusa
quanto ignorata, e di avanzare
proposte operative per migliorare
la qualità di intervento da parte
del mondo andrologico.
Un obiettivo già centrato dalla
Regione Toscana, e in via
finale di definizione in altre
realtà regionali quali le Marche
e l’Abruzzo, è stato quello
di ottenere la rimborsabilità
dei preparati transdermici di
testosterone, grazie a specifici
decreti dei servizi sanitari
regionali. Su questo obiettivo,
raggiunto anche grazie all’aiuto
delle associazioni di pazienti
ANIPI, si stanno muovendo
anche molte altre Regioni.
Alla fattiva operosità dei
Responsabili regionali va dunque
la mia sentita gratitudine.
I movimenti culturali
regionali hanno già prodotto,
e produrranno in breve,
momenti locali di dibattito
e approfondimento sul tema
dell’ipogonadismo. Sempre
dedicato all’ipogonadismo è
il prossimo incontro fra società
andrologiche (SIA-SIAM) che
si terrà a Roma nel prossimo
gennaio.
Questo incontro, che segue uno
precedente realizzato sulla fisiopatologia della prostata, tenutosi
all’inzio dell’anno a Firenze,
ha il fine di mantenere fluido lo
scambio intellettuale fra le due
società cugine, scambio non
sempre facilmente realizzabile.
Un abbraccio,
il Presidente SIAM
Prof. Mario Serio
Comitato editoriale
CoordinatORE
Prof. Marcella Motta
Istituto di Endocrinologia
Università degli Studi di Milano
Via Balzaretti, 9 - 20133 Milano
Tel. 02/50318242/3
Fax 02/50318204
[email protected]
Dott. Massimo Bocchio
Cattedra di Andrologia
Unità complessa
di Andrologia Medica
Università degli Studi dell’Aquila
67100 L’Aquila
Tel. 0862/368338
Fax 0862/368342
[email protected]
Prof. Nunziatina Burrello
Sezione di Endocrinologia,
Andrologia e Medicina Interna,
Dip. di Scienze Biomediche,
Università di Catania,
Ospedale Garibaldi
Piazza S. Maria di Gesù
95123 Catania
Tel. 095/7592056
Fax 095/310899
[email protected]
Dott. Eleonora Carosa
Corso Monografico
di Sessuologia Medica
Dip. di Medicina Sperimentale
Università degli Studi dell’Aquila
Coppito, 2 - Stanza A2/54
67100 L’Aquila
Tel. 0862/433530
Fax 0862/433523
[email protected]
Prof. Paolo Chieffi
Dip. di Medicina Sperimentale,
II Università di Napoli,
Via Costantinopoli, 16
80138 Napoli
Tel. 338/4967648
[email protected]
Prof. Luigi Di Luigi
Unità di Endocrinologia,
Istituto Universitario
di Scienze Motorie
Piazza Lauro de Bosis, 15
00194 Roma
Tel/Fax 06/36733231
[email protected]
Dott. Alberto Ferlin
Dip. di Istologia, Microbiologia
e Biotecnologie Mediche
Centro per la Crioconservazione
dei Gameti Maschili,
Università di Padova
35128 Padova
Tel. 049/8212639
[email protected]
Prof. Felice Francavilla
Cattedra di Endocrinologia
Dip. di Medicina Interna
Università degli Studi dell’Aquila
67100 L’Aquila
Tel. 0862/368338 - 0862/368339
Fax 0862/368342
cell 3335763040
[email protected]
Dott. Andrea M. Isidori
Dip. di Fisiopatologia Medica
Università degli Studi di Roma
“La Sapienza” Policlinico Umberto I
00161 Roma
Tel. 06/49970540
[email protected]
Prof. Patrizia Limonta
Istituto di Endocrinologia
Università degli Studi di Milano
Via Balzaretti, 9
20133 Milano
Tel. 02/50318213
Fax 02/50318204
[email protected]
Prof. Michaela Luconi
Dip. di Fisiopatologia Clinica
Unità di Andrologia
Università di Firenze
V.le G. Pieraccini, 6
50139 Firenze
[email protected]
Dott. Paolo Sgrò
Dip. di Fisiopatologia Medica
Università degli Studi di Roma
“La Sapienza” Policlinico Umberto I
00161 Roma
Tel. 06/4469663
Fax 06/49970717
[email protected]
Dott. Elena Vicini
Dip. di Istologia
ed Embriologia Medica
Università di Roma “La Sapienza”
Via A. Scarpa, 14
00161 Roma
Tel. 06/49766803
Fax 06/4462854
[email protected]
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
Opinioni del clinico
ANDROGEL 50 mg
TESTOGEL 50 mg
Principio attivo: testosterone 50mg.
Forma farmaceutica: 5 g di gel in bustina da spalmare completamente sulla cute ogni giorno.
Attenzione, poiché il contenuto della
bustina potrebbe non essere omogenea NON è indicato il frazionamento
della bustina per effettuare variazioni
della dose somministrata.
Indicazioni: Trattamento dell’ipogonadismo dell’adulto. NON è indicato al
di sotto dei 18 anni e NON è indicato
in caso di tentativi di procreazione.
Posologia: 50 mg di testosterone (1
bustina), l’unica dose attualmente
disponibile in commercio, è generalmente sufficiente per il trattamento
della gran parte degli ipogonadismi
lievi e moderati, incluso l’ipogonadismo ad insorgenza tardiva dell’anziano (LOH) (1). Tuttavia, in questo
ultimo caso, per i rischi legati all’eritrocitosi, a volte anche 50 mg rappresentano un dosaggio troppo elevato.
Viceversa, nell’ipogonadismo grave,
come da orchiectomia bilaterale, 50
mg spesso sono insufficienti a ripristinare livelli normali di testosteronemia. Per questo motivo è necessario
utilizzare una quantità maggiore di
prodotto senza però mai superare
le 2 bustine al giorno. Purtroppo in
Italia non è ancora disponibile il dosaggio da 25 mg (2,5 g), utile nella
titolazione della dose di testosterone
somministrata. Si consiglia di monitorare l’adeguatezza del dosaggio a
partire dal 5° giorno di trattamento
misurando la testosteronemia al mattino prima dell’applicazione della
dose quotidiana.
Controindicazioni: Sono controindicazioni ASSOLUTE il sospetto o diagnosi di carcinoma prostatico o mammario, la policitemia, le apnee notturne non trattate, l’ostruzione severa
delle basse vie urinarie, l’insufficienza
cardiaca o epatica grave; l’ostruzione
moderata delle basse vie urinarie rappresenta una controindicazione RELATIVA. L’età NON rappresenta una
controindicazione specifica.
Speciali avvertenze e precauzioni
d’uso: il gel deve essere applicato sulla pelle sana, asciutta e pulita, delle
spalle, delle braccia o dell’addome.
NON deve essere applicato sui genitali. Il gel deve asciugarsi completamente al fine di evitare il trasferimento
agli indumenti o alle altre persone. In
caso di stretto contatto e sfregamento
cutaneo il gel può essere trasferito ad
altre persone e quindi in questi casi si
consiglia di effettuare una doccia o un
bagno prima di questi contatti o di coprire l’area di applicazione. Per non
ridurre l’assorbimento del farmaco si
consiglia di aspettare almeno 4-6 ore
dall’applicazione prima di fare un bagno e doccia. In caso di gravidanza
della partner queste precauzioni devono essere rispettate con la massima
cautela per evitare androgenizzazione fetale.
Interazioni: i preparati a base di testosterone possono interagire con altri
medicinali che utilizzano la stessa via
di metabolizzazione. In linea generale gli induttori del citocromo P450
3A3/4, come gli anticonvulsivanti, i
glucocorticoidi e l’etanolo, riducono
significativamente la disponibilità del
farmaco (2).
Effetti indesiderati: la somministrazione può provocare cefalea, caduta dei
capelli, ginecomastia, policitemia,
ingrossamento della prostata, ipertensione arteriosa, ritenzione idrica,
iperviscosità ematica, turbe dell’umore, ipersensibilità cutanea e prurito.
Relativamente alle turbe dell’umore,
in generale la terapia con testosterone
riduce l’irrequietezza e il nervosismo,
tuttavia in casi rari, in presenza di alti
dosaggi, può indurre aggressività e
comportamenti anti-sociali; in questi
casi è opportuno interrompere la terapia.
Sovradosaggio: anche se è descritto
un solo caso con livelli di testosterone
pari a 114 ng/ml, in linea generale si
ritiene che il sovradosaggio di testosterone possa provocare ipertensione
e accidenti cerebrovascolari. In caso
di eritrocitosi importante si consiglia
la sospensione immediata, un’adeguata idratazione e l’eventuale esecuzione di una talassoterapia.
Andrea M. Isidori
Letture consigliate
1.Considerazioni SIAM su “Diagnosi, trattamento e follow-up dell’ipogonadismo
maschile eta-correlato: raccomandazioni
di ISA, ISSAM, EAU” di E. Nieschtag, et
al., a cura di A. Fabbri, AM. Isidori e A.
Lenzi. L’Endocrinologo 2005, Vol 6 (3
Suppl): 6-12.
2.Isidori AM., Lenzi A. Risk factors for androgen decline in older males: lifestyle,
chronic diseases and drugs. J Endocrinol
Invest. 2005; 28 (3 Suppl): 14-22.
Notizie
Utilizzo di un nuovo metodo
e nuovi marcatori
per la diagnosi precoce del
carcinoma della prostata
Autoantibody signatures in prostate
cancer
Wang X., Yu J., Sreekumar A.,
Varambally S., Shen R., Giacherio D.,
Mehra R., Montie JE., Pienta KJ., Sanda
MG., Kantoff PW., Rubin MA., Wei JT.,
Ghosh D., Chinnaiyan AM.
N Engl J Med. 2005; 353: 1224-35
Nell’ambito della ricerca di nuovi
metodi per una più precoce diagnosi
delle neoplasie è interessante l’articolo
di Wang e coll. apparso recentemente
che descrive un metodo innovativo con
l’utilizzo di nuovi marcatori, come gli
anticorpi, per la diagnosi precoce del
cancro della prostata. Gli autori hanno
costruito con il metodo del “phagedisplay” una libreria di 22 antigeni
espressi generalmente sui tumori
prostatici, quindi con la tecnica del
microarray proteico hanno analizzato
campioni di siero di 119 pazienti con
cancro della prostata e 138 controlli sani.
Questo nuovo metodo ha mostrato una
specificità del 88,2% e una sensibilità di
81,6% nel discriminare tra i due gruppi
di pazienti con cancro della prostata
e controlli. L’analisi di regressione ha
inoltre rilevato che lo studio del pannello
di antigeni ha un potere discriminativo
ancora maggiore se viene affiancato
al dosaggio del PSA (P<0,001). Poiché
l’uso del PSA per lo screening precoce
del carcinoma prostatico è ancora
insoddisfacente, in particolare per l’alta
percentuale di falsi positivi, gli autori
propongono che la ricerca di anticorpi
contro proteine espresse dai tumori
prostatici possa essere usata come test
per lo screening di base nella diagnosi
precoce del carcinoma prostatico in
associazione con il dosaggio del PSA.
Anche se non è stata ancora analizzata
l’efficacia di questo metodo per lo
screening del carcinoma prostatico con
studi prospettici e non è stata valutata
la distribuzione degli anticorpi nei
pazienti con prostatiti o con malattie
autoimmunitarie, questa tecnica sembra
comunque essere molto promettente
per rendere più sicura la diagnosi del
carcinoma prostatico.
Eleonora Carosa
Androgeni ed estrogeni
possono svolgere la loro azione anche legati alle proteine
di trasporto? La teoria
dell’ormone libero rivista
Role of endocytosis in cellular
uptake of sex steroids
Hammes A., Andreassen TK.,
Spoelgen R., Raila J., Hubner N.,
Schulz H., Metzger J.,
Schweigert FJ., Luppa PB.,
Nykjaer A., Willnow TE.
Cell. 2005; 122: 751-762
La forma libera degli ormoni steroidei androgeni ed estrogeni diffonde
all’interno della cellula, riconosce lo
specifico recettore, legato al quale
entra nel nucleo e attiva la trascrizione dei geni specifici. La forma circolante legata alla SHBG rappresenta
quindi un pool di ormone inattivo
perché non in grado di diffondere
nelle cellule. L’articolo di Hammes
et al. smentisce o quantomeno rivede tale teoria dell’ormone libero,
identificando nei tessuti riproduttivi
una specifica proteina, la megalina,
che agirebbe come un recettore in
grado di endocitare androgeni ed
estrogeni biologicamente attivi legati alla SHBG. La megalina fa parte della famiglia dei recettori LDL e
precedentemente era stata identificata come recettore endocitico per le
vitamine A e D legate alle proteina
plasmatiche RBP e DBP sulle cellule
del tubulo renale prossimale. In questo studio, Hammes e collaboratori,
partendo dalla considerazione che
la megalina è espressa in diversi tessuti riproduttivi maschili e femminili
(epididimo, prostata, ovaio, utero),
hanno dimostrato che la megalina
internalizza i complessi ormoni steroidei-SHBG. Successivamente la
SHBG viene degradata nei lisosomi
e gli steroidi vengono quindi liberati
per poter indurre i geni responsivi.
n. 1 - Dicembre 2006
In particolare, gli studi in vitro hanno dimostrato che, in condizioni fisiologiche dove il 98%-99,5% degli
ormoni steroidei è in forma legata,
tale via dell’endocitosi è quantitativamente più rilevante rispetto alle diffusione libera. I topi maschi knockout
per la megalina hanno, oltre a difetti ossei dovuti alla ipovitaminosi D,
un’alterazione della discesa testicolare simile a quanto si osserva nei
topi knockout per il recettore degli
androgeni, ma a differenza di questi
i testicoli non criptorchidi mostrano
un normale sviluppo ed una normale
spermatogenesi. Inoltre il fenotipo di
questi topi non veniva migliorato dal
trattamento con androgeni. L’azione
di questo sistema endocitotico sembra essere pertanto cellulo- e tessuto-specifico e sembrerebbe essere
importante soprattutto per la maturazione degli organi riproduttivi. Questo studio in conclusione suggerisce
una rivisitazione del modello d’azione degli androgeni ed estrogeni basato sul concetto dell’ormone libero
come unica fonte di ormone biologicamente attiva. Tale teoria era stata
ipotizzata ancora agli inizi degli anni
’90, quando erano stati suggeriti dei
siti di legame per la SHBG sulla superficie cellulare dei tessuti androgeno ed estrogeno-dipendenti. L’identificazione della megalina riprende
e conferma questa ipotesi. Ulteriori
studi sono certamente necessari per
chiarire l’eventuale ruolo di questo
sistema anche nell’uomo.
Alberto Ferlin
Il recettore estrogenico di tipo
beta (ERb) nel tumore
prostatico: un marker
molecolare per lo sviluppo
di nuovi approcci terapeutici?
The androgen derivative 5alphaandrostane-3beta,17beta-diol
inhibits prostate cancer cell
migration through activation of the
estrogen receptor beta subtype.
Guerini V., Sau D., Scaccianoce E.,
Rusmini P., Ciana P., Maggi A.,
Martini PG., Katzenellenbogen BS.,
Martini L., Motta M., Poletti A.
Cancer Res. 2005; 65: 5445-5453
Nela sua fase più avanzata di androgeno-indipendenza il tumore della
prostata si presenta con caratteristi-
che di particolare aggressività ed invasività. In questa fase, il tumore non
solo diventa refrattario alla terapia
ormonale, ma presenta anche scarsa
responsività alla chemioterapia classica. Allo scopo di incrementane le
opzioni terapeutiche, numerosi studi
sono in atto per chiarire i meccanismi molecolari che stanno alla base
dello sviluppo del carcinoma prostatico ormono-indipendente.
Il recettore estrogenico di tipo beta
(ERb) è il principale sottotipo recettoriale per gli estrogeni espresso nelle
cellule epiteliali di prostata; questo
recettore sembra rivestire un ruolo
protettivo nel controllo dello sviluppo del tumore. In un recente studio,
Guerini e collaboratori, hanno valutato se ERb potesse essere coinvolto
anche nel controllo delle proprietà
invasive e metastatiche del carcinoma prostatico. Gli studi sono stati
condotti ‘in vitro’ utilizzando linee
cellulari di tumore prostatico umano androgeno-indipendenti (DU 145
e PC3). I risultati riportati da questi
autori indicano che il metabolita
androgenico 5b-androstan-3b,17bdiolo (3b-Adiolo) (uno steroide che
non lega il recettore degli androgeni
ma si lega con alta affinità al recettore ERb) riduce in modo significativo
le proprietà migratorie delle cellule
tumorali. Questo effetto è accompagnato da un aumento dell’espressione di E-caderina, una proteina di
adesione cellula-cellula i cui livelli
sono generalmente correlati in modo
negativo con il grado di invasività
del tumore. L’effetto antimigratorio
del 3b-Adiolo è specifico in quanto
viene completamente antagonizzato
da un classico antagonista di ERb. È
interessante notare come, negli stessi
modelli sperimentali, l’estradiolo non
è in grado di modificare le capacità
migratorie delle cellule tumorali; ciò
suggerisce che, nel tumore prostatico, i due steroidi possano indurre effetti differenti, pur tramite attivazione
dello stesso recettore. Dal momento
che il 3b-Adiolo è un metabolita del
testosterone, i risultati riportati nella
pubblicazione sottolineano come le
differenti vie metaboliche degli androgeni possano svolgere un ruolo
cruciale nel controllo della progressione del tumore prostatico. In conclusione, il lavoro di Guerini et al.,
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
dimostra che l’attivazione del recettore ERb è associata ad una ridotta
aggressività del tumore prostatico,
non solo in termini di proliferazione
come precedentemente riportato, ma
anche di comportamento metastatico. Questo recettore, potrebbe quindi rappresentare un target molecolare
per lo sviluppo di nuove terapie per
il trattamento del carcinoma della
prostata in fase avanzata. Va ricordato, a tale proposito, che il recettore
ERb viene attivato dalla genisteina,
un fitoestrogeno presente nella soia;
nei Paesi Orientali, dove il consumo
della soia tramite l’alimentazione è
elevato, l’incidenza del tumore prostatico è estremamente bassa.
Patrizia Limonta
Valatazione della funzione
leydigiana e sertoliana
in ragazzi affetti da ipospadia e
altre malformazioni urogenitali
Low risk of impaired testicular
Sertoli and Leydig cell functions in
boys with isolated hypospadias
Rey RA., Codner E., Iniguez G.,
Bedecarras P., Trigo R., Okuma C.,
Gottlieb S., Bergada I., Campo SM.,
Cassorla FG.
J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:
6035-6040
Da analisi epidemiologiche recenti
emerge che le alterazioni dello sviluppo del sistema urogenitale del
maschio, tra cui ipospadia, micropene, genitali ambigui e criptorchidismo, isolate o tra loro variamente
associate, sono in continuo aumento. Questo “trend” di malformazioni
si accompagna ad altri due fenomeni, peraltro ampiamente dibattuti:
la progressiva riduzione della concentrazione nemaspmermica nel
liquido seminale delle popolazioni
occidentale e ad un aumento dell’incidenza di neoplasie testicolari. Un
discorso a parte merita il crescente
numero di consulenze andrologiche per “recurvatum congenito” del
pene. Dal momento che lo sviluppo di queste strutture è androgeno
dipendente, viene da chiedersi se
alterazioni della funzione Leydigiana
o del signaling del testosterone siano
presenti nei soggetti affetti da queste
malformazioni. Il gruppo argentino e cileno coordinato da Rodolfo
Rey ha recentemente pubblicato su
JCEM un articolo che mostra come
solo una minoranza di questi soggetti
presenta nella vita post-natale alterazioni della funzione delle cellule del
Sertoli o del Leydig. Anche se alcune metodologie utilizzate possono
essere non adeguatamente sensibili
per escludere disfunzioni endocrine
lievi, lo studio è di grande interesse
perché analizza in modo uniforme e
rigoroso la produzione di inibina, del
fattore anti-mulleriano, in risposta
all’hCG e diversi rapporti ormonali
in condizioni basali e di stimolo. I
risultati di Rey e colleghi dimostrano
come in presenza di malformazioni
combinate è spesso riscontrabile un
difetto della funzione androgenica
e gonadica in generale, mentre nell’ipospadia isolata il difetto è idiopatico nell’80% dei casi. Questi dati
suggeriscono in modo convincente
che alterazioni ormonali avvenute
durante la vita intrauteriana siano la
principale causa di queste malformazioni. Gli autori chiamano in causa
il ruolo degli “endocrine disruptors”
come principali responsabili della
natura idiopatica dell’ipospadia, e
l’esposizione materna a fattori ambientali nocivi come la principale
spiegazione per l’aumento di incidenza di questa malformazione.
Andrea M. Isidori
L’equilibrio fra i recettori alfa
e beta regola mediante
un meccanismo non genomico
l’azione degli estrogeni sulla
proliferazione cellulare
Survival versus apoptotic
17b-estradiol effect: role of ERb and
ERb activated non-genomic signaling
Acconcia F., Totta P., Ogawa S.,
Cardillo I., Inoue S., Leone S.,
Trentalance A., Muramatsu M.,
Marino M. J.
Cell. Physiol. 2005; 203: 193-201
A seconda del contesto cellulare, gli
estrogeni (ES) esercitano un effetto
dualistico sulla proliferazione cellulare inducendo tale processo oppure stimolando il processo antitetico
di morte/apoptosi. Accanto al noto
meccanismo di azione genomica di
questi ormoni steroidei, che prevede
la modulazione da parte del complesso ligando-recettore dell’espressione
di geni bersaglio, più recentemente si
va delineando un meccanismo “non
genomico” rapido che, coinvolgendo
i recettori degli ES (ERs) associati alla
membrana plasmatica, induce l’attivazione diretta e rapida di secondi messaggeri intracellulari. Mentre
crescenti evidenze fanno luce sulla
capacità degli ES di indurre proliferazione mediante l’attivazione del ERa
associato alla membrana, poco si conosce del ruolo svolto dal ERb nella
regolazione non genomica della crescita cellulare. Di contro, si ipotizza
che ERb possa agire da soppressore
tumorale, modulando gli effetti proliferativi genomici dell’isoforma alpha
con un meccanismo di “sequestro
competitivo” del ligando.
In questo panorama scientifico, il lavoro di Acconcia e colleghi dimostra
per la prima volta come gli ES agiscano mediante un meccanismo non
genomico inducendo effetti opposti
sulla proliferazione/apoptosi in base
al tipo recettoriale associato alla
membrana plasmatica. In una linea
cellulare di carcinoma epitelioide
della cervice umana (cellule HeLa)
privo di ERs e transfettato con ERa o
ERb per poter discriminare gli effetti
legati ad un tipo recettoriale senza
interferenze da parte dell’altro, gli
estrogeni inducono rispettivamente
proliferazione/inibizione dell’apoptosi mediante attivazione della via
della p42/p44 MAPK/ PI3K/Akt oppure inducono apoptosi attivando in
modo stabile la via della p38 MAPK
e della caspasi 3. Per superare gli
eventuali byss legati alla condizione
non fisiologica dell’over-espressione
di recettori normalmente non espressi nel modello cellulare, gli stessi
risultati sono stati ottenuti su due
diverse linee cellulari di cancro che
esprimono endogenamente rispettivamente solo ERa (cellule di epatoma, HepG2) o ERb (cellule di adenocarcinoma del colon, DLD1). Gli
effetti osservati sono da ritenersi di
tipo rapido in quanto la stimolazione
dei secondi messaggeri osservata è
mediata da modificazioni post-traduzionali e non implica modulazione
della trascrizione genica. Tali effetti
inoltre sono ottenuti in tempi brevi
(15 minuti) che non possono implicare né trascrizione genica né sintesi
proteica.
Ulteriori studi volti a identificare l’interazione alla membrana plasmatica
dei differenti secondi messaggeri attivati con i rispettivi complessi ERa- o
ERb- sono necessari per dimostrare il
coinvolgimento della via non genomica nel mediare gli opposti effetti
proliferativi degli ES.
Michaela Luconi
Parametri seminali nei ciclisti
sottoposti ad allenamento pesante
Sperm characteristics of endurance
trained cyclists
Gebreegziabher Y., Marcos E.,
McKinon W., Rogers G.
Int J Sports Med. 2004; 25: 247-251
L’esercizio fisico intenso può indurre
delle modificazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, come dimostrano le frequenti alterazioni mestruali
riscontrate nelle donne atlete. Tali
alterazioni possono essere presenti anche negli uomini sottoposti ad
esercizio fisico intenso e consistono
in una riduzione del testosterone,
una modificata pulsatilità dell’LH
e una risposta alterata allo stimolo
del GnRH. In questi ultimi anni diversi autori hanno studiato l’assetto
ormonale di atleti maschi che praticano una attività fisica intensa,
mentre molto meno studiato è stato
il coinvolgimento del processo spermatogenetico mediante l’analisi del
liquido seminale che, come è noto,
rappresenta la modalità principale
di valutazione della potenzialità fecondante del maschio. Peraltro i dati
che si ricavano da questi lavori sono
molto contrastanti a causa delle diverse tipologie di esercizio fisico impiegato, le condizioni ambientali ed
il periodo di tempo dedicato all’allenamento. La peculiarità del lavoro di
Gebreegziabher et al. è rappresentata
dall’omogeneità dei dati studiati dagli autori che hanno condotto lo studio su un gruppo di ciclisti sottoposti
allo stesso tipo di allenamento sia per
durata che per intensità. Come è noto
i ciclisti rappresentano una categoria
a rischio dal punto di vista riproduttivo a causa della compressione meccanica e dei microtraumi testicolari
in grado di indurre alterazioni più o
meno marcate della spermatogenesi.
Come controllo è stato impiegato un
gruppo di soggetti omogenei al grup-
n. 1 - Dicembre 2006
po di studio per età, caratteristiche
fisiche, abitudini alimentari, stile di
vita e che differivano solo per l’attività fisica che era di lieve entità o assente. I risultati non evidenziano differenze tra il gruppo di studio e quello di controllo per l’analisi seminale
tranne che per un aumento significativo delle forme atipiche, soprattutto
“teste a punta” nel gruppo dei ciclisti.
Per evitare inutili allarmismi è bene
precisare che gli stessi autori ritengono che tali alterazioni possono essere
in grado di interferire con la fertilità
solo nei casi di attività ciclista prolungata, specie a livello professionistico
e non riguarda quindi i cosiddetti “ciclisti della domenica”. Ovviamente è
necessario approfondire questo tema
e sono necessari ulteriori studi per
cercare di stabilire qual è l’incidenza effettiva dell’infertilità maschile
nei soggetti che praticano esercizio
fisico intenso e in particolare quale tipo di sport può compromettere
maggiormente la spermatogenesi. In
ogni caso questo articolo rappresenta
un utile supporto dal punto di vista
clinico e ci invita ad inserire nel colloquio anamnestico anche il tipo e
l’intensità dell’attività fisica eventualmente svolta dal soggetto.
Paolo Sgrò
Identificazione di una famiglia
di geni omeotici regolati
da androgeni localizzati
sul cromosoma X ed espressi
nelle cellule del Sertoli.
Implicazioni per la regolazione
genica dello sviluppo delle
cellule germinali
Rhox: a new homeobox
gene cluster
Maclean JA. 2nd, Chen MA.,
Wayne CM., Bruce SR., Rao M.,
Meistrich ML., Macleod C.,
Wilkinson MF.
Cell. 2005; 120: 369-382
I geni omeotici codificano per fattori di trascrizione che regolano diversi programmi di sviluppo durante
l’embriogenesi. I componenti di ogni
famiglia di geni omeotici sono disposti in maniera lineare su cromosomi
specifici a formare dei cluster. In ogni
cluster l’espressione di geni è strettamente regolata nel tempo e nello
spazio per lo sviluppo appropriato
dei loro tessuti target. In questo articolo di Maclean e colleghi è descritta
l’identificazione di un cluster di 12
geni omeotici localizzati sul cromosoma X chiamati Rhox (reproductive homeobox X-linked genes) poiche’nove di questi geni sono espressi
esclusivamente nell’ovaio, nel testicolo e nella placenta. I Rhox sono
espressi nelle cellule del Sertoli dove
la loro espressione è modulata dagli
androgeni. Mediante l’analisi dell’espressione dei geni Rhox gli autori
hanno dimostrato che questi vengono attivati progressivamente durante
lo sviluppo postnatale del testicolo in
maniera colineare alla posizione da
loro occupata nel cluster.
Inoltre ad ogni età analizzata i livelli
di mRNA per i geni prossimali erano
sempre più alti dei livelli di mRNA
dei geni più distali nel cluster, ad indicare una colinearità quantitativa fra
posizione del gene e livelli d’espressione.
L’inizio della trascrizione di ogni gene
nel cluster coincide con la comparsa
di cellule germinali a stadi successivi
di sviluppo. Infine una evidenza sul
ruolo funzionale di questi fattori di
trascrizione nella spermatogenesi è
quella che i topi knockout per uno
dei geni Rhox (Rhox5) sono ipofertili con difetti nella produzione degli
spermatozoi e nella loro motilità.
In conclusione questo studio rappresenta una nuova evidenza a favore
dell’ipotesi che geni coinvolti nella
riproduzione siano più rappresentati
sul cromosoma X che nei geni autosomici. L’attivazione androgeno-dipendente dei fattori di trascrizione
Rhox porterebbe alla attivazione di
geni che non posseggono ARE (androgen responsive element) nei loro
promotori.
La scoperta più interessante è che i
fattori di trascrizione Rhox sembrano
regolare l’espressione nelle cellule
somatiche di geni critici per la sopravvivenza e lo sviluppo delle cellule germinali. Nelle cellule del Sertoli il “timing” di espressione di ogni
gene del cluster potrebbe regolare
dei passaggi chiave del programma
di differenziamento delle cellule germinali dagli spermatogoni fino agli
spermatozoi.
Elena Vicini
della
‘
dizionario andrologico
I
S
S
A
MS
e
ndrologia
edicina
essualità
A M
Il “Dizionario andrologico” rappresenta una nuova iniziativa per il nostro notiziario, a cui sta lavorando con
entusiasmo il Comitato Editoriale.
Allegato a questo primo numero viene solo proposto
l’indice di tutti i termini andrologici che, nei prossimi
fascicoli, saranno ampiamente sviluppati dando le informazioni necessarie al riguardo.
Il Comitato Editoriale si augura di incontrare un parere
favorevole da parte soprattutto di quei giovani scienziati
o clinici che vogliono affrontare i problemi medici legati
alle varie patologie andrologiche”.
astenozoospermia
autosomi
AZF
azoospermia non ostruttiva
azoospermia ostruttiva
azoospermia
nB
balanite
balanopostite
biopsia prostatica
biopsia testicolare
blastocisti
BPH
brachiterapia
nC
carcinogenesi
cavernosografia
cavernosometria
CBAVD
CFTR
‘
nA
acrosoma
adenocarcinoma della prostata
adenoipofisi
5-alfa-reduttasi
AMH (MIS)
analoghi del GnRH
androgeni
androgenizzazione
andrologia
andrologo
andropausa
anedonia
aneiaculazione
aneuploidie spermatiche
anilina (test)
anorgasmia
antiandrogeni
apoptosi
AR (recettore degli androgeni)
aromatasi
aspermia
ciclo sessuale
contraccezione maschile
coolidge (effetto)
corpo cavernoso
crioterapia
criptorchidismo
cromosoma X
cromosoma Y
cromosomi sessuali
cromosomi
nD
DAZ
deferenti
desiderio sessuale
detumescenza
dipendenza
disfunzione erettile
disgenesia gonadica
disgenesia testicolare
dispareunia
dizionario andrologico
nE
eccitazione,
ecocolordoppler,
ecografia
EDV
eiaculato
eiaculazione (precoce, ritardata,
retrograda)
endocrine disruptors
eosina (test)
epididimite
epididimo
epispadia
erezione
erezioni mattutine
erezioni notturne
esame del liquido seminale
estrogen receptor alpha e beta
estrogeni
nF
f/tPSA
fantasia sessuale
farmacoprotesi
fecondazione in vitro
feromoni (o ferormoni)
feticismo
fimosi
FISH
FIV
FIVET
flaccidità
flutamide
frigidità
frustrazione sessuale
FSH
nG
genetica preimpianto
GIFT
ginecomastia
Gleason (classificazione
di Gleason)
gliding (testicolo)
globulo polare
GnRH analoghi (agonisti
ed antagonisti)
GnRH receptor
GnRH
gonadotropine
gubernaculum
nH
hCG
nI
ICSI
impotenza
imprinting sessuale
induratio penis plastica
malattia di Le Peyronie
infertilità
inibitori dell’aromatasi
inibitori della PDE5
inseminazione intrauterina
INSL3
interferenti endocrini
iperplasia prostatica benigna
iperprolattinemia
ipogonadismo
ipoposia
ipospadia
IUI
nK
Kallmann
Kennedy
Klinefelter
nL
Leydig
LH
LH-RH
libido
nM
macroorchidismo
malattie a trasmissione sessuale
MAR test
mascolinizzazione
masochismo
masturbazione
meiosi
MESA
MESE
metafase
microdelezioni del cromosoma Y
microlitiasi testicolare
micropene
mitosi
monorchidismo
mosaicismo
Muller (dotti)
mutazione
nN
Naloxone
nandrolone
narcisismo
necrozoospermia
nerve sparing
Nilutamide
NO
normozoospermia
19-Nor-testosterone
nO
OAT
oligozoospermia
omosessualità
omozigote
onanismo
oncogene
orchialgia
orchidometro
orchidopessi
orchiectomia
orchiepididimite
orchite
orgasmo
ossido nitrico
nP
papaverina (test)
papilloma
parafimosi
parotite
PCR
periodo refrattario
PESA
petting
Peyronie
plateau
plesso pampiniforme
polimorfismo
poliorchidia
post-coital test
ANDROLOGIA MEDICA
postite
post-minzionale (residuo)
potentia coeundi
power doppler
priapismo
prolattina
prolattinoma
prostaglandina E1 (PGE1)
prostata
prostatectomia radicale
prostatectomia transuretrale
prostatite
prostatodinia
prostato-vescicolite
protesi peniena
PSA ratio
PSA
pseudoermafroditismo
pseudoginecomastia
pseudopubertà precoce
psicosessuologo
psicoterapia
PSV
puberca
pubertà precoce
pubertà ritardata
pubertà
nR
reazione acrosomiale
recettività
recettore degli androgeni
recettore estrogenico
recettore FSH
recettore LH
refrattarietà
Reifenstein (syndrome)
rete testis
retrattile (testicolo)
riflesso bulbo-cavernoso
riflesso cremasterico
rigiscan
riproduzione assistita
risoluzione
ROS
nS
sadismo
satirismo
SCO
seminale (liquido)
seminologia
seminoma
Sertoli
sessuologo medico
sex therapy
sexual counselling
SHBG
sperm zona binding
sperma
spermatidi
spermatociti
spermatogenesi
spermatogoni
spermatozoi
spermiocoltura
spermiogenesi
spermiogramma
squeeze
SRY
STD
sterilità di coppia
steroidi anabolizzanti
steroidogenesi
stop and start
subfertilità
SUZI
swelling test
swim up
TSH
tubulo seminifero
tubulovasostomia
tumescenza
tumore della prostata
tumore testicolare
TURP
nT
Tanner (stadi)
TEFNA
teratozoospermia
TESA
TESE
test di vitalità
testosterone libero
testosterone
TNM
torsione testicolare
transessualismo
transrettale (ecografia)
traslocazione reciproca
traslocazione robertsoniana
travestitismo
TRUS
TRUSP
nW
Wolf (dotti)
Wt1
nU
uretra
uretrite
urogenitale
urologo
nV
vacuum device
Valsalva (manovra)
varicocele
varicocelectomia
vasectomia
vasi deferenti
vasodilatatore
vasoepididimostomia
vasovasostomia
veno-occlusivo (meccanismo)
vescicole seminali
vesciculite
vie seminali
vis
visual sexual stimulation
voyerismo
nX
X fragile
XXY
nY
Yohimbina
Young (sindrome)
nZ
ZIFT
zigote
zona centrale
zona di transizione
zona pellucida
zona periferica
S
I
S
Realizzato con il contributo di
A M
Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità
Segreteria amministrativa: FASI - Via R. Venuti, 73 - 00162 Roma - Tel. 0697605610 - Fax 0697605650
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ANDROLOGIA e medicina della sessualità
La differenziazione sessuale del cervello:
dall’animale sperimentale all’uomo
P. Negri-Cesi, A. Colciago, F. Celotti, M. Motta
Istituto di Endocrinologia, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano
1. Introduzione
Tra i maschi e le femmine di tutto
il regno animale, compresa la specie umana, si osservano differenze
nella struttura e nel funzionamento
del sistema nervoso (dimorfismo cerebrale). Esse derivano da una serie
complessa di eventi che già durante
lo sviluppo fetale inducono modificazioni permanenti del numero e
della morfologia cellulare in alcune
aree cerebrali sia ipotalamiche che
extra-ipotalamiche. Ad esempio, il
nucleo sessualmente dimorfico dell’area preottica (SDN-POA) ha un
volume doppio nei maschi rispetto
alle femmine, mentre il nucleo anteroventrale periventricolare (APVP) ha
un volume maggiore nelle femmine
rispetto ai maschi. Questi effetti di
tipo “organizzativo” determineranno
nell’individuo adulto risposte funzionali dimorfiche nelle modalità
di secrezione di ormoni e neurotrasmettitori e in alcune risposte comportamentali (effetti di tipo “attivazionale”). Il dimorfismo cerebrale non
riguarda solamente i comportamenti
riproduttivi, ma anche le strategie
d’apprendimento e memorizzazione.
Queste ultime, così come le capacità verbali o, più in generale, l’attivazione di specifiche aree durante
test ortografici o semantici, mostrano
differenze legate al sesso anche nella specie umana. Il “cervello sessuale” in via di sviluppo è “plastico” e,
come accade per gli organi riproduttivi, ha la tendenza intrinseca a differenziarsi in senso femminile a meno
che non si attivino stimoli precisi che
lo mascolinizzano. Il processo di
differenziazione sessuale maschile
comporta quindi due eventi distinti:
la perdita della capacità di mostrare comportamenti di tipo femminile
(defemminizzazione) e l’attivazione
di comportamenti tipici del maschio
(mascolinizzazione).
I meccanismi molecolari alla base
del dimorfismo sessuale del cervello
sono in gran parte noti nell’animale
sperimentale; per quanto concerne
la specie umana, invece, le attuali
conoscenze si basano essenzialmente sull’analisi del comportamento e
dell’identificazione di genere in caso
di patologie in cui l’azione degli ormoni sessuali è alterata già durante il
periodo embrionale.
2. La differenziazione sessuale
del cervello degli animali
sperimentali
a) Controllo ormonale
Circa 40 anni fa è stato proposto che
l’aumento perinatale di testosterone
(T), osservabile nei maschi di roditore
al 18° giorno di gestazione e poche
ore dopo la nascita, potesse essere
responsabile della mascolinizzazione
del cervello. Infatti, la somministrazione di T a femmine neonate modifica in senso maschile sia il volume
del SDN-POA sia la secrezione delle
gonadotropine ed il comportamento sessuale dopo la pubertà, mentre
l’asportazione dei testicoli a maschi
neonati causa uno sviluppo del SDNPOA, una modalità di secrezione
delle gonadotropine e un comportamento sessuale tipici delle femmine.
Pochi anni dopo, sono emersi due
aspetti importanti del meccanismo
d’azione del T: il primo è che questo
ormone viene convertito direttamente a livello delle cellule bersaglio in
composti in grado di amplificarne o
diversificarne l’azione; il secondo è
che il sistema nervoso centrale, ed
alcuni nuclei in particolare, possiedono sia gli enzimi necessari a tale
trasformazione sia i recettori specifici per questi mediatori. Il sistema
enzimatico che trasforma il T in un
prodotto il cui meccanismo d’azione
è totalmente differente da quello del
substrato è l’aromatasi, che lo converte in estrogeni. Essi, legandosi ai
recettori estrogenici (ER), attiveranno
la trascrizione di geni bersaglio specifici per questa classe di ormoni.
L’enzima 5alfa-riduttasi (5alfa-R), invece, converte il T in diidrotestosterone (DHT), un androgeno ad affinità
più elevata nei confronti del recettore
androgenico (AR). La 5alfa-riduzione
del T, quindi, costituisce un meccanismo di potenziamento della trascrizione di geni responsivi agli androgeni. Le ricerche di quest’ultimo decennio hanno permesso di caratterizzare
a fondo questi sistemi enzimatici. Di
entrambi sono noti i geni che li codificano, le loro strutture proteiche,
la presenza di più isoforme, le caratteristiche cinetiche delle reazioni da
essi catalizzate e la loro distribuzione
cellulare e sub-cellulare; meno noti
sono invece i meccanismi che ne
controllano l’espressione e l’attività
nei due sessi, soprattutto durante la
gestazione (1).
Il complesso enzimatico
dell’aromatasi
L’importanza dell’aromatasi nella
differenziazione e nelle funzioni
cerebrali è comprovata dalla sua
espressione neuronale ADDIN ENRfu (2) e dall’esistenza di un trascritto primario specifico del cervello
sia durante l’embriogenesi che nell’animale adulto ADDIN ENRfu (3).
Numerose evidenze sperimentali
ottenute nel corso degli anni hanno
stabilito con certezza che, almeno
nei roditori, gli estrogeni di derivazione androgenica sono i principali
responsabili della mascolinizzazione cerebrale, tanto che il contenuto di estradiolo nell’area ipotalamica/preottica di ratti maschi neonati
è più elevato rispetto alla femmina.
Tale differenza è dovuta ad una
maggiore espressione dell’aromatasi
ipotalamica nel maschio, osservata
sia “in vitro” in neuroni in coltura
ottenuti da embrioni di ratto divisi
per sesso (4), sia “in vivo” in tarda
fase gestazionale (GD18-19) e nei
primi giorni post-natali (5). In generale, gli effetti degli estrogeni durante l’embriogenesi sono molteplici
e comprendono il controllo della
sopravvivenza/morte di particolari
gruppi di neuroni e la produzione di
numerose proteine strutturali e funzionali ADDIN ENRfu (6). In questo
modo, specificamente nel maschio
si formano quei particolari network
neuronali che, come detto in prece-
denza, costituiscono la base morfologica del comportamento dimorfico dell’animale adulto. Gli estrogeni sembrano essere implicati sia dei
meccanismi di defemminizzazione
sia in quelli di mascolinizzazione.
Ricerche recenti effettuate su topi
knock-out per l’uno o l’altro dei
due ER suggeriscono che gli estrogeni svolgano ruoli distinti grazie
all’interazione selettiva con le due
isoforme recettoriali: tramite ERalfa
si attiverebbe il processo di mascolinizzazione, tramite ERbeta quello di
defemminizzazione (7).
Il complesso enzimatico
della 5alfa-riduttasi
L’esistenza di due isoforme della
5alfa-riduttasi (5alfa-R1 e 5alfa-R2) è
nota ormai da diversi anni; esse sono
codificate da geni diversi e sono caratterizzate da proprietà biochimiche, farmacologiche e fisiologiche
differenti, nonché da una specifica
distribuzione tissutale e cellulare. In
base a tali caratteristiche, si ritiene
che la 5alfa-R1 sia un enzima costitutivo con un ruolo prevalente di tipo
catabolico, mentre la 5alfa-R2 sia
l’enzima deputato all’attivazione del
T nei maschi. Le due 5alfaR mostrano un diverso profilo di espressione
ipotalamica durante l’embriogenesi:
la 5alfaR1 è uguale in entrambi i sessi e non varia in modo consistente
dalla fine della gestazione ai primi
giorni post-natali; la 5alfa-R2, invece, aumenta progressivamente ed in
modo più marcato nei maschi rispetto alle femmine (5). Il ruolo del DHT
nel processo di mascolinizzazione/
defemminizzazione cerebrale non è
ancora stato definito con chiarezza,
dal momento che il comportamento sessuale dei topi knockout per la
5alfa-R2 è del tutto normale; tuttavia il DHT, da solo o in associazione con gli estrogeni, a seconda dell’area cerebrale considerata, sembra
essere importante nel determinare il
rapporto sopravvivenza/morte cellulare (8) e nella produzione di agenti
differenzianti neuronali ADDIN ENRfu (9).
b) Controllo genico
Anche la presenza di differenti cromosomi sessuali nel patrimonio genetico neuronale sembra avere un
ruolo importante nel determinare
alcune differenze che precedono e
sono indipendenti dalla presenza in
circolo di T. È stato dimostrato, per
esempio, che mantenendo dei neu-
n. 1 - Dicembre 2006
roni in coltura in un medium privo di
steroidi gonadici l’espressione dell’aromatasi è comunque maggiore
nel maschio ADDIN ENRfu (4) e vi
è dimorfismo nei processi di crescita
e differenziazione dei neuroni stessi.
Che il genotipo possa svolgere per
lo meno un ruolo da “comprimario”
nella differenziazione dimorfica del
cervello è stato dimostrato di recente
utilizzando due modelli sperimentali, uno “naturale” ed uno prodotto in
laboratorio ADDIN ENRfu (10). Il primo è una rara forma ginandromorfa
di diamante mandarino (Taeniopygia
guttata). A causa di un’errata divisione cellulare durante la blastogenesi,
il genotipo e il fenotipo di tutta la
metà destra del corpo di questo individuo sono maschili (compreso un
testicolo funzionante), mentre quelli
della metà sinistra sono femminili. E’
stato osservato che il volume e l’organizzazione dei nuclei dimorfici
nell’emisfero destro sono più “mascolini” di quelli presenti nell’emisfero sinistro, nonostante l’esposizione del cervello al T circolante sia
uguale per entrambi gli emisferi. La
presenza di un corredo genico differente fra le cellule cerebrali del lato
destro e sinistro potrebbe, quindi,
essere responsabile del differenziamento neuronale congruente con il
genotipo preponderante in quel lato.
Il secondo modello sperimentale è
costituito da topi transgenici in cui
il gene di determinazione sessuale
SRY è stato rimosso dal cromosoma
Y ed inserito su un autosoma. Nella
progenie vi saranno quindi animali in cui il sesso genetico (XY o XX)
è indipendente dal sesso gonadico
(la differenziazione della gonadi in
testicoli o in ovaie dipende dalla
presenza o meno di SRY nel genoma). Il paragone fra questi individui
ha dimostrato che la presenza del
cromosoma Y nelle cellule cerebrali
modifica alcuni parametri neuronali,
indipendentemente dalla presenza
negli animali di testicoli o di ovaie.
Tuttavia, il fatto che i nuclei del lato
femminile dell’uccellino ginandromorfo siano comunque più voluminosi dei corrispondenti nuclei delle
femmine normali, e che la presenza
di SRY nel genoma (e quindi di testicoli funzionanti) sia un requisito fondamentale per avere un’espressione
di tipo maschile di alcune proteine
cerebrali dimostra che geni ed ormoni sono parimenti importanti nel
modellare la morfologia e le funzioni
dimorfiche del cervello.
3. La differenziazione sessuale
del cervello umano
Da molti anni i ricercatori stanno
cercando di stabilire se l’identità sessuale (identificazione di un individuo
come appartenente ad un sesso piuttosto che all’altro), il comportamento
sessuale (aspetti del comportamento
in cui maschi e femmine differiscono), l’orientamento sessuale (attrazione verso il sesso opposto) e le
differenze nelle capacità cognitive
(apprendimento, abilità verbali, percezione spaziale) possano avere una
base biologica anche nell’uomo, e
se alterazioni del differenziamento
sessuale cerebrale siano coinvolte
nel transessualismo e nell’omosessualità. Inoltre, non è ancora chiaro se, e in quale misura, l’ambiente
ormonale prenatale in ciascuno dei
due sessi possa influenzare l’evoluzione di questi processi cerebrali.
Lo studio dell’”imprinting” sessuale
nella specie umana è molto complesso, in quanto i condizionamenti
socio-culturali possono influenzare
pesantemente ogni tipo di comportamento. Questo è particolarmente
vero quando, a causa di anomalie
nella differenziazione degli organi
riproduttivi durante l’embriogenesi, il
sesso cromosomico non corrisponde
al fenotipo.
Anche nel cervello dell’uomo sono
presenti alcuni nuclei dell’area preottica (INAH-2 e –3) le cui dimensioni
sono maggiori nel maschio rispetto
alla femmina e sono espresse sia le
5alfa-R sia il trascritto dell’aromatasi specifico del cervello. Inoltre, nei
feti e nei neonati di sesso maschile vi
sono due picchi di T, uno nel secondo trimestre di gravidanza ed uno nel
primo anno di vita. Infine, le moderne tecniche di “imaging funzionale”
(fNMR) hanno rivelato differenze legate al sesso nell’attivazione di specifiche aree corticali. Ad esempio, le
donne sottoposte a test di abilità verbale attivano in modo simmetrico le
aree corticali deputate al controllo del
linguaggio, mentre gli uomini sottoposti ai medesimi test mostrano un’attivazione fortemente lateralizzata.
Le ipotesi riguardanti la specie umana si basano tuttora sull’analisi retrospettiva di patologie che comportano, durante lo sviluppo embrionale,
uno squilibrio nei normali livelli di
androgeni circolanti (deficit genetico
di 5alfa-R2 nel maschio, iperplasia
surrenale congenita nella femmina) o
nel loro meccanismo d’azione (insen-
ANDROLOGIA e medicina della sessualità
sibilità agli androgeni), oppure un’alterata sintesi o azione degli estrogeni
(deficit di aromatasi o di ER) (vedere
11 per i riferimenti bibliografici di tali
patologie).
I soggetti affetti da deficit di 5alfa-R2
non sono in grado di convertire il T
in DHT nei tessuti androgeno-dipendenti dove la 5alfa-R2 è l’isoforma
predominante. I bassi livelli di DHT
causano una ridotta virilizzazione
dei genitali esterni, con conseguente
assegnazione dei neonati, in passato, al sesso femminile. Alla pubertà,
il T prodotto in quantità elevata viene convertito in DHT dalla 5alfaR1 (perfettamente funzionante) con
conseguente virilizzazione del fenotipo. I pochi studi comportamentali
dimostrano la piena identificazione
di questi individui con il genotipo,
tanto da chiedere la riassegnazione
al sesso maschile. Dal momento che
in questi soggetti l’aromatasi cerebrale è funzionante, essi potrebbero
essere considerati un esempio della
validità, anche nell’uomo, della teoria dell’aromatizzazione prenatale, e
la prova che l’”imprinting” estrogenico prevale sugli stimoli ambientali.
Questa patologia sembra anche indicare che il DHT non sia importante nel modulare la differenziazione
sessuale nel cervello umano in via di
sviluppo.
La sindrome da completa o parziale insensibilità agli androgeni è un
disordine, associato al cromosoma
X, caratterizzato da un deficit quali/
quantitativo degli AR. Gli individui,
geneticamente maschi, hanno i testicoli nel canale inguinale e livelli
di T normali, ma presentano un fenotipo completamente femminile
poichè manca, o è molto bassa, la
risposta recettore-mediata all’ormone. L’identificazione di genere e le
funzioni cognitive di questi soggetti
sono congruenti con il fenotipo, nonostante l’esposizione prenatale a
normali livelli di T e la piena funzionalità dell’aromatasi cerebrale. Da
questa patologia si potrebbe quindi
desumere che, nella specie umana, il
normale funzionamento del sistema
androgeni-AR (ma non del sistema
estrogeni-ER) sia necessario per la
differenziazione sessuale del cervello
e che l’esperienza socio-culturale sia
importante nel condizionare il comportamento psico-sessuale.
L’iperplasia surrenale congenita
(CAH) è causata da un difetto della
steroidogenesi surrenalica che impedisce la formazione di cortisolo.
Ciò determina un’iperproduzione di
ACTH (per mancato feedback negativo) e il conseguente aumento della
produzione surrenalica di androgeni.
I feti di sesso femminile, esposti ad
elevati livelli di androgeni durante
tutta la gestazione, nascono con virilizzazione dei genitali. Sebbene
queste bambine vengano assegnate
al sesso corretto, molti studi hanno
dimostrato che esse presentano una
personalità di tipo maschile durante
l’infanzia e, secondo alcuni autori,
manifestano con più frequenza interessi di tipo bisessuale/omosessuale.
Se ne potrebbe dedurre quindi che
l’eccesso di androgeni durante l’embriogenesi abbia comunque “mascolinizzato” il loro cervello e che l’educazione svolga un ruolo secondario
nel determinare il comportamento
sessuale.
La scoperta di rari casi di deficit genetico di aromatasi nel maschio ha fatto
sperare di poter dare una risposta definitiva all’importanza degli estrogeni
nella differenziazione sessuale del
cervello umano. I risultati dei test psico-sessuali, effettuati finora solamente su un soggetto, hanno evidenziato
un’identità e orientamento sessuale
in sintonia con il sesso genetico. Ciò
indica che l’aromatizzazione prenatale del T non ha nell’uomo lo stesso
ruolo chiave svolto nei roditori e/o
che, in questa specie, il T stesso (o
il DHT) possa essere importante in
questo processo. Bisogna sottolineare
tuttavia che questi individui, non presentando anomalie fenotipiche, sono
stati allevati come maschi e quindi i
condizionamenti socio-culturali possono essere stati determinanti nel
loro orientamento sessuale. Infine,
dato l’esiguo numero di soggetti con
deficit di aromatasi finora identificati, non è da escludere che l’analisi di
una casistica più ampia possa portare
a risultati differenti.
4. Conclusioni
Dagli studi su modelli animali appare
chiaro che i processi di defemminizzazione/mascolinizzazione cerebrale
dipendono essenzialmente dalla formazione “in situ” dei metaboliti attivi
del T durante un ben preciso “periodo
critico” della differenziazione. Nonostante il dogma dell’importanza del
controllo ormonale della differenziazione sessuale del cervello sia tuttora
valido, le teorie più recenti suggeriscono che anche l’attivazione di par-
ticolari geni possa precedere e agire
in modo sinergico con l’ambiente
ormonale nel generare il dimorfismo
morfo-funzionale di questa struttura.
Nell’uomo, la relazione causa-effetto
tra ambiente ormonale prenatale ed
identità sessuale non sembra essere
così lineare come nell’animale sperimentale. Verosimilmente l’identificazione di variazioni più sottili in
uno o più meccanismi che regolano
le fasi iniziali dell’organizzazione
dimorfica cerebrale potrebbero portare ad una rivalutazione del ruolo
dei metaboliti attivi del T e dei loro
recettori anche nella differenziazione
del cervello umano. Ne è un esempio la recente osservazione, seppure
preliminare, che alcuni polimorfismi
nelle sequenze esoniche o introniche
dei geni di aromatasi, ER e AR sono
correlati alla probabilità di sviluppare transessualismo maschio-femmina
(13). Data l’esiguità della casistica
disponibile e le difficoltà di indagine relative al dimorfismo cerebrale
umano, gli studi condotti finora non
hanno portato a conclusioni certe. È
comunque molto probabile che ormoni e ambiente rappresentino solo
alcune delle molte variabili coinvolte
nello sviluppo psico-sessuale di una
persona.
5. Bibliografia essenziale
1.ADDIN ENBbu 1. Negri-Cesi P, Poletti
A, Martini L, Piva F. In Sexual differentiation of the brain, A Matsumoto, Editor. 1999, CRC Press, Boca Raton, p.
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G03BA03
50mg testosterone
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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg di
testosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente in
bustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testosterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta al
giorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biologica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazione
deve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tutto
il contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno strato sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua e
sapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche di
testosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel. Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misurare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Se
la concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potrà
essere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi di
età inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario •
in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Non
somministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono state
escluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segni
clinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confermata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età.
Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valori
delle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trattamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame approfondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno una
volta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzione
di un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischio
di ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Nei
pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accompagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una terapia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa.
Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concentrazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), ed
analisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. In
letteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in particolare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testosterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamento della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono essere informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i controlli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si prendono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclo
mestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone e
delle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurezza (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che coprano la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani con
acqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunque
situazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applicazione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimento
di testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. In
seguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’applicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’applicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccomandato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona di
applicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sito
di applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto
con le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti-
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coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche).
Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monitoraggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e di
ATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con prudenza, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di globulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degli
ormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinato
esclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo di
trattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto può
avere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliata
di 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eritemi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencati
nella tabella seguente:
Organo apparato classe
Organismo in generale
Apparato urogenitale
Sistema nervoso centrale e periferico
Sistema cardiovascolare
Apparato gastrointestinale
Cute e appendici
Reazioni indesiderate
Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefalee
Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodinia
Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umore
Ipertensione
Diarrea
Alopecia
Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti a
base di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, prurito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, in
caso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia e
priapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza di
alcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso di
incidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tutto
improbabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀ
FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprattutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del mantenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul metabolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto,
sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropine. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gli
estrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosterone
si diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumenta
fin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della concentrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La via
di di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale,
non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento medio
del tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni di
testosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima somministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nell’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno in
vitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenze
di cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agenti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco
degli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di
validità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezioni
siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore e
distributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
Astuccio contenente 1 bustina monodose
AIC N° 035864127/M
Astuccio contenente 2 bustine monodose
AIC N° 035864139/M
Astuccio contenente 7 bustine monodose
AIC N° 035864141/M
Astuccio contenente 10 bustine monodose
AIC N° 035864154/M
AIC N° 035864166/M
Astuccio contenente 14 bustine monodose
AIC N° 035864178/M
Astuccio contenente 28 bustine monodose
AIC N° 035864180/M
Astuccio contenente 30 bustine monodose
Astuccio contenente 50 bustine monodose
AIC N° 035864192/M
Astuccio contenente 60 bustine monodose
AIC N° 035864204/M
Astuccio contenente 90 bustine monodose
AIC N° 035864216/M
AIC N° 035864228/M
Astuccio contenente 100 bustine monodose
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006.
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Dep. presso AIFA in data 5 dicembre 2006
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Testogel®: il gel di testosterone
G03BA03
50mg testosterone
Prezzi aggiornati a dicembre 2006
Confezione da 30 bustine
Classe C
Prezzo al Pubblico Euro 65,70