abstract - Chimica Industriale

Calixareni neoglicoconiugati quali inibitori della tossina del colera
a
D. Arosio,a L. Baldini,b A. Bernardi,a A. Casnati,b M.J.E.Fischer,c M. Fontanella,c R.J.
Pieters,c F. Sansone,b R. Ungaro.*b
a. Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Chimica Organica ed Industriale, Via Venezian 21, 20133 Milano.
b. Università degli Studi di Parma, Dipartimento di Chimica Organica ed Industriale, Parco Area delle Scienze 17/A, 43100 Parma.
c. Utrecht University, Department of Medicinal Chemistry, Sorbonnelaan 16, 3584 CA Utrecht, The Netherlands.
E’ comunemente noto come i carboidrati non svolgano nella cellula soltanto un ruolo
strutturale, protettivo ed energetico, ma siano anche coinvolti in particolari processi basati sul
riconoscimento molecolare. Tra le funzioni più importanti vi sono quei processi in cui una
singola proteina multivalente lega contemporaneamente diversi oligosaccaridi dello stesso
tipo: questo fenomeno è conosciuto come effetto cluster-glicosidico ed è responsabile
dell’alta affinità e selettività mostrata dalla parete cellulare in molti processi fisiologici e
patologici (1). Sebbene l’interazione non-covalente fra peptidi e carboidrati sia debole, la
possibilità di instaurare contemporaneamente multiple interazioni tra differenti unità di una
proteina e differenti unità di carboidrati aumenta l’efficienza e la selettività del processo di
binding. Allo scopo di sviluppare molecole in grado di interferire con questi processi di
riconoscimento sulla superficie cellulare, si sono progettati e sintetizzati alcuni glicocalixareni
polivalenti nei quali diversi oligosaccaridi sono legati alla stessa piattaforma molecolare e
possono agire come mimici dei recettori naturali. Ci si è concentrati, in particolare, sul
complesso formato tra la tossina del colera (CT-B5) e lo zucchero pseudo-GM1, un mimico
del recettore naturale GM1, e si è progettato di sintetizzare una serie di inibitori multivalenti
OH
(Fig. 1) a base calixarenica (2).
OH
HO
O
HO
OH
OH
O
O
N HAc
HOOC
Me
n
n
n
n
=
=
=
=
4,
2,
1,
5,
m
m
m
m
=
=
=
=
O
O
H
C O O R'
O
NH
0
2
3
0
l
i
n
k
e
r
NH
O
)
)
(
n
R
O
R
(
m
O
Fig. 1
Con l’aiuto di studi di modellistica molecolare si è determinate la lunghezza dello spaziatore
necessaria per permettere ai residui glicosidici di legare contemporaneamente le differenti
sub-unità della tossina. Si sono quindi studiate le proprietà di questi composti utilizzando
tecniche come la fluorescenza, la surface plasmon resonance (SPR), il test ELISA e la
microscopia a forza atomica (AFM).
1. M. Mammen, S.-K. Choi, G. M. Whitesides, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2754-2794.
2. Arosio, D.; Fontanella, M.; Baldini, L.; Mauri, L.; Bernardi, A.; Casnati, A.; Sansone, F.;
Ungaro, R. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 3660 – 3661.