Indagine sulla sicurezza dei NOACs nel mondo reale

Indagine sulla sicurezza dei NOACs nel mondo reale
www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world
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Manesh R. Patel, MD: Buongiorno. Sono Manesh
Patel, Professore Associato di Medicina presso il Duke
University Medical Center, Durham, North Carolina.
Benvenuti a questo programma dal titolo “Indagine sulla
sicurezza dei NOAC nel mondo reale”.
Indagine sulla sicurezza dei NOAC nel mondo reale Moderatore Manesh R. Patel, MD Professore associato della Facoltà di Medicina Duke University Medical Center Durham, Carolina del Nord Si uniscono a me qui al meeting annuale
dell’Associazione Cardiaca Americana (AHA), ad
Orlando, Florida, David Jiménez, Professore Associato di
Medicina all’Università di Alcalá de Henares a Madrid,
in Spagna, nonchè Consulente Capo presso l’ospedale
Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spagna, e John
Camm, presidente del consiglio di amministrazione del
Dipartimento di Scienze Cardiovascolari nella Divisione
di Scienze cardiologiche presso la St George’s University
di Londra, Regno Unito.
PartecipanA David Jiménez, MD, PhD. Professore associato della Facoltà di Medicina Università di Alcalá de Henares Consulente Capo DiparAmento de Neumología Ospidale universitario Ramón y Cajal Madrid, Spagna A. John Camm, MD Chairman, DiparAmento di Scienze Cardiovascolari Divisione di Scienze Cardiologiche Università di St George Londra, Regno Unito Manesh R. Patel, MD: Benvenuti a tutti. Lo scopo di
questo programma è discutere della sicurezza dei nuovi
anticoagulanti orali non vitamina K dipendenti (NOAC)
nella pratica clinica reale.
Sfida dell’impatto formativo
Metta alla prova le sue conoscenze cliniche
completando questo breve questionario.
Rispondendo di nuovo alle domande al termine
dell’attività, potrà verificare quanto ha appreso e
confrontare le sue risposte con quelle dei colleghi.
Per cominciare, direi che esistono numerosi dati
provenienti dagli studi clinici circa l’efficacia e la sicurezza
di questi farmaci in pazienti affetti da fibrillazione atriale
(FA) e tromboembolismo venoso (TEV) in un quadro
sia acuto che cronico.[1-4] Sappiamo anche che i NOAC
presentano dei vantaggi rispetto agli antagonisti della
vitamina K (AVK). Comincerò da te, David, in che modo
questi farmaci hanno modificato il modo in cui ci
prendiamo cura dei pazienti affetti da tromboembolismo
venoso (TEV)?
David Jiménez, MD, PhD: Devo dire che almeno
nel caso della TEV, la nostra pratica clinica diventerà
più" semplice perché la degenza ospedaliera legata
ai trattamenti tradizionali che impiegavano la terapia
parenterale anticoagulante sovrapposta e seguita dal
warfarin sarà notevolmente ridotta.[5] Ciò si rivelerà
molto conveniente per i pazienti affetti da trombosi
venosa profonda (TVP) o da embolia polmonare (EP)
che verranno gestiti come pazienti ambulatoriali. Per di
più, l’uso di anticoagulanti per via parenterale non sarà
necessario con tutti i NOAC e per questi ultimi non è
richiesto il monitoraggio di routine.[6]
Dr. Patel: Evitare la somministrazione endovenosa (EV)
rappresenta certamente uno dei vantaggi di utilizzo
dei NOAC e probabilmente le problematiche relative
all’assunzione hanno incluso come essi possono essere
utilizzati senza ricorrere ad agenti per via parenterale.
John, per quanto riguarda il contesto della FA? Come si
sono affermati nella pratica clinica i NOAC?
ObieCvi del programma • Esaminare la sicurezza dei nuovi anAcoagulanA orali (NOAC) in studi clinici e nella praAca clinica • Descrivere le modifiche nella praAca clinica dopo aver implementato l'anAcoagulazione con i NOAC • Descrivere la scelta del dosaggio e la riduzione del dosaggio Introduzione: GesAone della trombosi venosa •  Terapia anAtromboAca tradizionale (profilassi e terapia a lungo termine) –  Eparina parenterale, EBPM e fondaparinux,'inibitore indireVo del faVore Xaa sovrapposA e seguiA da anAcoagulazione orale con warfarinb •  I NOAC "anAcoagulanA orali a bersaglio specifico" recentemente sviluppaAb,c –  Dabigatran, l'inibitore direVo della trombina d –  Apixaban,b Rivaroxabanc e Edoxabanb, gli inibitori dire[ del faVore Xa –  hanno dimostrato di non essere inferiori al warfarinb,c –  I vantaggi praAci dei NOAC rispeVo al warfarin c a. GuyaV GH, et al. Chest. 2012;141:e185S-­‐e194S; b. Mandernach MW, et al. Ges+one del rischio clinico. 2015;11:1273-­‐1282; c. Kwong L, Turpie AG. Pra+ca ortopedica a4uale. 2015;26:299-­‐305; d. Fanola CL. Ges+one del rischio vascolare. 27;11:271-­‐282. A. John Camm, MD: E’ una condizione leggermente più
difficile da trattare in quanto i medici che si occupano
di FA provengono da tutti i campi della medicina.
Per esempio, l’introduzione dei NOAC è stata molto
utile per i medici di base che gestivano la terapia con
warfarin controllando l’INR (Rapporto Internazionale
Normalizzato); in effetti è stata una gran pacchia. D’altra
parte, i cardiologi che di solito affidano i loro pazienti ai
centri che si occupano di anticoagulazione, in particolare
in Europa, si occupano ora di tutto il lavoro associato alla
gestione dei NOAC, in particolare della formazione del
paziente alla corretta assunzione della dose prescritta
secondo il programma terapeutico, e di tutte le altre
problematiche relative all’uso dei NOAC. [7,8]
Dr. Patel: Una delle caratteristiche interessanti dell’uso
dei NOAC e della pratica clinica è che ci siamo resi conto
della quantità di cure riservata ai nostri pazienti trattati
con il warfarin che richiede il monitoraggio di routine
della coagulazione e aggiustamenti di dose e di come
la sua gestione coinvolga un ampio numero di persone
in ospedale e al domicilio. Ora che disponiamo di questi
dati clinici che mostrano questo drammatico effetto,
c’è un assorbimento. La promessa è stata mantenuta?
Vediamo nella pratica reale le dinamiche illustrate negli
studi clinici? John, qual è il ruolo dei dati reali e come
li possiamo considerare in relazione ai dati provenienti
dagli studi clinici?
Dr. Camm: I dati degli studi clinici costituiscono il
cosiddetto gold standard. E’ molto importante per
l’approvazione dei nuovi farmaci da parte delle diverse
autorità regolatorie. Sono richiesti dati di qualità e
sicurezza, non solo provenienti dagli studi clinici che
si occupano di un gruppo di pazienti molto specifico,
ma anche dalla pratica clinica reale che coinvolge tutti
i pazienti.[9] I medici, così come gli organismi regolatori
enfatizzano l’importanza dei dati reali dal momento che
essi riflettono la situazione reale dell’assistenza sanitaria,
perciò molti studi di dati reali sono incoraggiati dai
requisiti normativi. Tuttavia le differenze tra i dati raccolti
da un registro mondiale e quelli raccolti da studi clinici
randomizzati dovrebbero essere presi in considerazione
quando si interpretano i dati reali, poiché gli studi di
registro osservano come il paziente risponde alla cura.
Le decisioni terapeutiche sono generalmente lasciate
alla discrezione dei medici e si arruolano pazienti con
molteplici caratteristiche di base, per ottenere dati che
possono essere generalizzati ad un’ampia popolazione,
mentre gli studi clinici sono definiti dal progetto dello
studio e le decisioni terapeutiche dettate dal protocollo.
[9]
Dunque gli studi reali forniscono dati di sicurezza
ed efficacia più accurati sull’utilizzo di nuovi farmaci.
Alcuni studi reali usano formati per la raccolta dei dati,
rigorosi quasi quanto quelli utilizzati negli studi clinici
randomizzati, e si avvalgono di comitati indipendenti
che definiscono gli obiettivi molto accuratamente,
seguono i progressi e assicurano,in particolare, che
i pazienti non abbandonino lo studio di registro
reale senza fornire una motivazione adeguatamente
Gli anAcoagulanA nell' ambito della trombosi venosa : trasformazione nella PraAca Clinica •  Comodo per i pazienA, i medici di base e i professionisA del seVore sanitario –  Breve durata dell'ospedalizzazione –  GesAone dei pazienA negli ambulatori –  Gli anAcoagulanA per via parenterale endovenosa possono non essere necessari per tuVe le forme di NOAC –  Nessun monitoraggio di rouAne •  Maggiori responsabilità per i cardiologi –  Formazione per i pazienA, formazione per i medici !  Confronto delle opzioni e delle domande "cosa accadrebbe se" DoukeAs J, et al. Can Fam Physician. 2014;60:989-­‐995. DoukeAs J, et al. Can Fam Physician. 2014;60:997-­‐1001. DaA degli studi clinici contro Realtà/
DaA del registro •  Entrambi forniscono un sistema organizzato per la valutazione di nuovi farmaci nei pazienA •  Entrambi forniscono i daA di qualità e sicurezza richiesA da presentare agli organismi regolatori •  ImportanA differenza da annotare –  La natura osservazionale di uno studio di registro permeVe la raccolta di daA clinici e non, permeVe l'arruolamento di tu[ i pazienA e le decisioni terapeuAche sono generalmente lasciate alla discrezione dei curanA –  Uno studio clinico per sua natura valuta un nuovo farmaco in un contesto restri[vo e controllato, segue dei rigidi criteri di inclusione/esclusione e le decisioni terapeuAche sono deVate dal protocollo dello studio documentata. Questo tipo di registro di dati è molto
simile a quello dello studio clinico randomizzato
D’altra parte, esistono variazioni tra i registri i quali
non sono identici, e dato che sono studi retrospettivi
più che prospettici, gli end-point possono essere
definiti in maniera variabile, specialmente se includono
delle fonti di dati di tipi diversi.[10-14] Di conseguenza
l’interpretazione dei dati del registro dovrebbe seguire lo
stesso sistema di qualità applicato per i dati degli studi
clinici; inoltre dovrebbe essere applicato un approccio
critico nei confronti dei dati reali per assicurare che
l’analisi dei dati sia eseguita su fonti comparabili o su tipi
simili di dati.
Dr. Patel: Questa caso ricorre spesso, vero? Una delle
cose che abbiamo imparato quando si tratta dell’archivio
dei “dati reali”, è che sono di tipo osservazionale e che noi
stiamo descrivendo quello che osserviamo con i pazienti
arruolati. Spesso, sulla base di come sono stati condotti,
vi è sempre una domanda riguardante chi sia stato
incluso e molte delle puntualizzazioni che hai appena
evidenziato.
David, l’adesione alla terapia è 1 delle maggiori
preoccupazioni nel TEV. Puoi parlarci dell’adesione
e della perseveranza? I pazienti prendono i farmaci
prescritti secondo lo schema ed il protocollo di
dosaggio? Sono in grado di assumere il farmaco per
l’intera durata della terapia richiesta dal curante? Cosa
sappiamo a questo proposito riguardo il TEV?
Dr. Jiménez: Se comparato alla quantità di dati
per pazienti con FA, quella per pazienti con TEV è
decisamente inferiore. E’ difficile trarre conclusioni
riguardo a questo, ma adesione e perseveranza si
annoverano tra i principali problemi che affrontiamo
quando trattiamo i nostri pazienti affetti da TVP o EP
con NOAC. E’ questa la ragione per cui raccomandiamo
ancora gli AVK per alcuni pazienti che riteniamo non
aderiranno alla terapia.
Dr. Patel: Si, certamente si stanno ancora acquisendo
alcune conoscenze e tra le principali preoccupazioni
dell’intero programma per tutti i nostri pazienti vi sono
adesione e perseveranza. John, magari potresti parlarci
di ciò che si conosce sulla pratica clinica reale nella
FA. Credo ci siano vari tipi di dati provenienti da fonti
diverse, perciò magari ci puoi aiutare a capire questo
punto.
Banca data reale dei nuovo anAcoagulanA orali (NOAC) •  Dresda: Beyer-­‐Westendorf J, et al. Europace. 2015;17:530-­‐538. –  Registro prospe[co nel distreVo amministraAvo di Dresda (Sassonia), Germania. Valutare i risultaA e l'aderenza •  GARFIELD-­‐AF: Stępińska J, et al. Kardiol Pol. 2015 Sep 14. [Pubblicazione in forma eleVronica] –  Valutare le differenze tra le linee guida e la praAca clinica in Polonia ed in altre nazioni europee •  PINNACLE: Hsu JC, et al. JAMA Intern Med. 2015;175:1062-­‐1065. –  Esaminare la prevalenza della prescrizione di anAcoagulanA orali che non adempie alle linee guida in pazienA giovani e a basso rischio •  XALIA: Ageno w, et al. Thromb J. 2014;12:16. –  Valutare l'efficacia e la sicurezza del rivaroxaban confrontato con la terapia standard in pazienA con TVP (per confermare i risultaA dello studio EINSTEIN PE) •  XANTUS: Camm AJ, et al. GesAone del rischio vascolare 2014;10:425-­‐434. –  Indagare sulla sicurezza ed efficacia del rivaroxaban nell'uso clinico di rouAne in caso di FA Aderenza agli AVK 35 30 Percento Dr. Camm: Ci sono certamente. Dobbiamo prima
ammettere che l’adesione e la perseveranza nella terapia
con warfarin sono scarse. E’ stato evidenziato che 1
paziente su 4 affetto da FA che inizia la terapia con
warfarin, la sospende entro 1 anno.[15] Persino i pazienti
colpiti da ictus ischemico, dimessi generalmente con
una terapia che comprende 3 o 4 farmaci, interrompono
per prima la terapia con warfarin. Saltare una
somministrazione o una lieve deviazione dal protocollo
terapeutico non avrà effetto sulla terapia anticoagulante
di lunga durata con il warfarin. Al contrario, con i NOAC a
breve durata, l’adesione alla dose prescritta e la costanza
nell’assunzione del farmaco al medesimo orario sono
obbligatori per una terapia sicura ed efficace.
33,2 32,4 31,3 33,1 26,5 25 20 13,6 15 10,4 10 5 0 7,7 4,4 0,7 Primo anno Secondo anno Terzo anno Sospensione del warfarin Quarto anno Quinto anno Ricominciato Il calcolo è basato sui 4188 pazienA affe[ da FA nello studio ATRIA Fang MC, et al. qualità dei risulta+ della circolazione cardiovascolare. 2010;3:624-­‐631. Per quanto riguarda i NOAC, sembra che la perseveranza
con questi ultimi sia superiore, rispetto a quella con
il warfarin, basandoci sullo standard dell’industria per
il tasso di perseveranza che è di 75-80% dei giorni
coperti da terapia.[16] Perciò 80% dei giorni coperti da
terapia è definito come una buona perseveranza, ogni
valore minore di 80% viene considerato come scarsa
perseveranza. Tuttavia questo non è un buon criterio per
i NOAC, farmaci potenti ma di breve durata d’azione e
l’adesione costituisce un punto critico.
Perseveranza con i NOAC: DaA delle Farmacie Territoriali 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 75.8% Numero totale degli uAlizzatori UAlizzatori con adesione >80% 75.0% 88.9% Dabigatran Rivaroxaban Apixaban DaA distribuiA dalle farmacie territoriali nei Paesi bassi, tra il 2008 e il 2013; indicazioni non specificate. Hanemaaijer S, et al. Int J Clin Pharm. 2015; 37:1128-­‐1135. Dr. Patel: Certamente vengano usati in maniera
persistente. Concentriamoci ora sulla sicurezza. Una delle
nostre preoccupazioni quando impostiamo una nuova
terapia, specialmente con un anticoagulante, riguarda le
prove di sicurezza, sono importanti per ciò che vediamo
nella pratica clinica? David, puoi fornire un commento
sui risultati di sicurezza relativi al TEV?
Dr. Jiménez: Iniziamo con i risultati degli studi
clinici. Complessivamente gli studi clinici con NOAC
si sono dimostrati superiori in caso di diversi tipi di
sanguinamento.[17] Intendo sanguinamenti maggiori,
clinicamente rilevanti, comparati con la terapia
anticoagulante standard. Abbiamo pochi dati reali, ma
questi suggeriscono che questo tipo di sanguinamento
è mantenuto nella pratica clinica; comunque è
importante sottolineare che i pazienti inclusi in questi
registri di dati reali sono più sani rispetto a quelli arruolati
negli studi clinici; sono pazienti più giovani, con un
numero inferiore di comorbilità, e la maggior parte
presentano TVP rispetto alla EP negli studi clinici. Per
questo bisogna avere un atteggiamento di cautela con i
risultati sulla sicurezza nei registri reali.
Dr. Patel: Questo è un punto fondamentale, dobbiamo
prima comprendere il profilo di sicurezza degli studi
esistenti e poi osservare come si correla alla pratica
clinica. John, nell’ambito della FA, sicuramente si
parla sempre di sicurezza e qualche volta si estende
la questione ad altri problemi Cosa pensi delle
problematiche relative alla sicurezza?
Perseveranza con Rivaroxaban Registro non interven,s,co an,coagulante di Desdra •  Registro non intervenAsAco >2600 pazienA con FA soVo NOAC •  Tra OVobre 2011 e Aprile 2014 – 
1204 pazienA disponibili (100%) – 
39.3% passaA da AVK e 60,7% traVaA per la prima volta •  ValutaA nel traVamento giornaliero usando l'analisi Kaplan-­‐Meier tempo del primo intervento •  Un tasso di interruzione approssimaAvamente del 15% nel primo anno •  La persistenza globale con la terapia con Rivaroxaban era del 81,5%; simile ai pazienA passaA da AVK e ai pazienA traVaA per la prima volta con Rivaroxaban Nuovo Rivaroxaban Da AVK a Rivaroxaban 100 Funzione di Sopravvivenza, % Dal registro dei dati NOAC per la perseveranza al
rivaroxaban nei pazienti affetti da FA, si è osservato che
al primo anno di follow-up, il 20% dei pazienti aveva
interrotto l’assunzione del farmaco.[10] I dati relativi
all’adesione sono più difficili da ottenere ed analizzare
dai registri, perché richiedono informazioni dai pazienti
relative alla loro adesione con la tabella del dosaggio
giornaliero e il tempo corretto di somministrazione del
farmaco. Alcuni registri cercano di contare le pastiglie,
ma poi diventano molto più interventisti e cominciano
ad interferire con la qualità dei dati reali. Se interferiamo
con la raccolta dei dati della pratica clinica reale, non
stiamo effettivamente raccogliendo dati reali. Crediamo
che l’adesione non sia adeguatamente rappresentata
mediante il formato del registro contrariamente alla
perseveranza; i NOAC risultano senz’altro migliori
rispetto al warfarin per quanto riguarda la perseveranza.
-­‐80 60 40 20 0 0 120 240 360 480 600 Tempo, d 720 Beyer-­‐Westendorf J, et al. Europace. 2015;17:530-­‐538. Rischio di sanguinamento maggiore dei NOAC in TEV: studi Clinici •  Una meta-­‐analisi è stata condoVa per valutare il rischio di sanguinamento maggiore legato all'uso dei NOAC con la loro indicazione di uAlizzo –  50 studi clinici includenA 155,537 pazienA •  Analisi di gruppo –  Presenza inferiore di sanguinamento maggiore rispeVo a AVK –  L'analisi individuale dei NOAC ha mostrato nessuna differenza di rischio di sanguinamento maggiore con Rivaroxaban, Apixaban o Dabigatran rispeVo agli AVK •  I NOAC erano associaA in maniera significaAca ad un minor sanguinamento in caso di TEV acuto o EP in confronto agli AVK –  Nessuna differenza significaAva nel caso di terapia prolungata in corso di TEV Sardar P, et al. Int J Cardiol. 2015;179:279-­‐287. Dr. Camm: Ritengo che la FA sia l’opposto di quello
che conosciamo della TVP, poiché nei registri della
FA, generalmente richiediamo che vengano arruolati
pazienti consecutivi. Questo significa che arruoliamo, ad
esempio, pazienti con tassi più elevati di comorbilità che
negli studi clinici, ad eccezione di quelli in cui un livello
più alto di comorbilità costituisca un obiettivo iniziale,
come, ad esempio, nello studio ROCKET FA.[18] In linea di
massima troviamo pazienti più malati nei registri della FA
rispetto a quelli che vediamo nella nostra pratica clinica;
ad esempio i tassi di sanguinamento simili almeno in
alcuni di questi registri. I registri sono variabili in quanto
le definizioni sono diverse da un registro ad un altro
come già ricordato. Ad esempio nel registro XANTUS, al
quale ho collaborato, registro con più di 6000 pazienti
che hanno iniziato la terapia con rivaroxaban e sono stati
seguiti per un anno, il tasso di sanguinamento maggiore
era solo superiore del 2%, mentre i tassi di mortalità
(1.9%) e di ictus maggiore (0.7%) erano molto bassi.
Complessivamente circa il 4% dei pazienti ha
presentato uno di questi risultati entro il primo anno di
follow-up.[19] I dati di mortalità sono risultati molto
interessanti, poiché ci sono state circa il 20% delle morti
dovute a neoplasia, che non avevamo osservato negli
studi clinici, e tra le morti per eventi cardiovascolari,
almeno la metà erano dovute ad insufficienza cardiaca.
Il sanguinamento ha inciso per circa un 10% della
mortalità, il 5% erano emorragie extracraniche e il
4% erano emorragie intracraniche (EIC). In totale, il
sanguinamento è stato ritenuto responsabile del 4,5%
delle morti. In conclusione, alcuni registri sono stati
molto positivi e molto rassicuranti su come questi nuovi
anticoagulanti vengono utilizzati nella pratica clinica
reale.
Dr. Patel: Credo di essere d’accordo. Personalmente,
non sono stato coinvolto nello studio ROCKET AF, ma
se considero tutti gli studi, in primo luogo tutti i NOAC
hanno ridotto l’insorgenza di emorragie mortali e
determinato un numero inferiore di EIC.[18, 20-22] Abbiamo
osservato tassi bassi simili a quelli della XANTUS in uno
studio del registro di sorveglianza della sicurezza di postcommercializzazione realizzato dal Dipartimento della
Difesa degli Stati Uniti. Quello che desidererei vedere nei
prossimi anni è una riduzione del tasso di ictus, almeno
nei pazienti affetti da FA, e possibilmente nella TEV, senza
eventi tromboembolici ricorrenti.
Dr. Camm: In realtà è molto importante quando
osserviamo i dati reali assicurarci di considerare
entrambi i lati della medaglia, come hai sottolineato. Se
consideriamo solo i tassi di sanguinamento, possiamo
supporre che il dosaggio del farmaco non risulti
appropriato. I medici forse stanno utilizzando bassi
dosaggi, e se fosse vero, ovviamente ci aspetteremmo
un maggior tasso di ictus a causa del sotto dosaggio. Se
non si guardano entrambi i lati della medaglia e no si sia
certi del dosaggio, i dati del registro divengono meno
interpretabili.
Registro XANTUS Rivaroxaban •  Uno studio osservazionale reale per indagare l'efficacia e la sicurezza del Rivaroxaban nell'uso clinico di rouAne nella FA •  6784 pazienA traVaA con Rivaroxaban in 311 centri in Europa, Israele e Canada •  L'età media dei pazienA era di 71,5 anni (range 19-­‐99), 41% femmine, 9,4% disfunzione renale (clearance della creaAnina <50 mL/min) •  Gli score CHADS2 e CHA2DS2-­‐VASc medi erano 2,0 e 3,4, il 12,7% dei pazienA aveva uno score CHA2DS2-­‐VASc di 0 o 1 •  La durata media della terapia era di 329 giorni •  Sanguinamento maggiore in corso di terapia: 2,1 evenA per 100 pazienA-­‐anno •  Morte: 1,9 evenA per 100 pazienA-­‐anno •  Ictus: 0,7 evenA per 100 pazienA-­‐anno Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2015 Sep 1. [Epub ahead of print] Studi NOAC: NOAC vs Warfarin Efficacia e Sicurezza RE-­‐LYa n = 18.113 Ictus o SE, %/y Sanguinamento maggiore, %/y ROCKET AFb n = 14.264 Ictus o ES, %/y Sanguinamento maggiore, n/100 pt-­‐y ARISTOTLEc n = 18.201 Ictus o ES, %/y Sanguinamento maggiore o CRNM, %/y ENGAGE AF-­‐TIMI 48d n = 21.105 Ictus o ES, %/y Sanguinamento maggiore, %/y Dabigatran, Dabigatran, 110 mg 150 mg P 1,53 < 0,001 1,11 2,7 0,003 3,1 P < 0,001 0,31 Warfarin 1,69 3,4 Rivaroxaban 1,7 Warfarin 2,2 P < 0,001 3,6 3,4 0,58 Apixaban 1,27 Warfarin 1,60 P 0,01 4,07 6,01 < 0,001 Edoxaban, 60 mg 1,57 2,75 Warfarin 1,80 3,43 P 0,08 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104. Dr. Patel: Assolutamente, John, hai toccato un punto
critico. David, potresti illustrare la scelta del dosaggio e la
sua riduzione? Forniresti un breve riassunto sulla scelta
del dosaggio del rivaroxaban e di un paio di altri farmaci
per il TEV?
Dr. Jiménez: Seguiamo due tipi di approccio con i
NOAC per i pazienti affetti da TEV. Per il Dabigatran e
l’Edoxaban,[23,24] abbiamo una fase iniziale di terapia
anticoagulante principalmente con EBPM per i primi
5-10 giorni, ma il Rivaroxaban e l’Apixaban,[6,25] possono
essere utilizzati dai pazienti sin dal momento della
diagnosi, incominciando con una dose di carico. Il
Rivaroxaban è prescritto con un dosaggio di 15 mg
due volte al giorno per le prime 3 settimane e
successivamente si passa a 20 mg una volta al giorno.
Per l’Apixaban, si prescrivono 10 mg due volte al giorno
per la prima settimana, successivamente si passa a 5mg
due volte al giorno. Noi seguiamo anche un diverso
regime di dosaggio di Apixaban per la terapia standard,
che è di 2,5 mg due volte al giorno. Risulta difficile per
i non specialisti gestire tutti questi diversi dosaggi e
approcci al trattamento dei pazienti affetti da TEV.
Dr. Patel: Credo sia un punto cruciale, perché è difficile
tenere traccia del punto in cui si trova ogni paziente nel
suo percorso terapeutico e quale dosaggio si dovrebbe
somministrare. Questo è ciò che chiamo “confusione
del dosaggio”. John, hai parlato di quanto in realtà si
tenda a ridurre il dosaggio. Cosa pensi stia portando alla
riduzione dello stesso. Mi preoccupa il fatto che abbiamo
questi ampi studi randomizzati che hanno dimostrato un
beneficio clinico e poi nella reale pratica clinica i medici
temono il sanguinamento che spesso osservano con i
NOAC.
Dr. Camm: La riduzione del dosaggio o il suo
aggiustamento sono del tutto appropriati se si seguono
le istruzioni del foglietto illustrativo, che è stato spesso
esaminato negli studi clinici.[26] Comunque, molti medici
condividono il timore che il rilascio di anticoagulante
legato possa causare una seria emorragia. Quindi si
riscontra una naturale tendenza tra i medici nel scegliere
un dosaggio inferiore per prevenire il sanguinamento,
senza considerare che questo riduce anche l’efficacia
del trattamento. È molto importante aderire al
protocollo di riduzione del dosaggio presente nel
foglietto illustrativo per i pazienti ad alto rischio come
quelli affetti da disfunzione renale e per la popolazione
anziana. Ad esempio, con il Rivaroxaban, se la clearance
della creatinina è <50 mL/min, la dose giornaliera
può essere ridotta da 20 a 15 mg.[6] Non ci sono altri
motivi specifici per ridurre il dosaggio di Rivaroxaban.
Con altri farmaci come l’ Apixaban, il paziente deve
soddisfare almeno 2 dei 3 fattori clinici prespecificati
per la riduzione del dosaggio; peso corporeo <60 kg,
clearance della creatinina da 30 mL/min a 50 mL/min e
un concomitante uso di certi inibitori delle glicoproteina
P,[22] mentre con l’Edoxaban è richiesto solo 1 fattore su
3. Questo regime di riduzione del dosaggio ha creato
Scelta della terapia con NOAC nel TEV •  Due principali approcci con i NOAC nei pazienA affe[ da TEV •  Dabigatrana e Edoxabanb •  Una fase iniziale di agente anticoagulante parenterale per i
primi 5-10 giorni
•  Dosaggio: in accordo con il piano terapeutico e i fattori di
rischio nella scheda tecnica di ogni farmaco anticoagulante
•  Rivaroxabanc e Apixaband •  I pazienti possono iniziare la terapia al momento della diagnosi
con una dose carico
•  Dosaggio: in accordo con il piano terapeutico e i fattori di
rischio nella scheda tecnica di ogni farmaco anticoagulante
a. PRADAXA® [foglieVo illustraAvo]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim PharmaceuAcals, Inc.; 2015; b. SAVAYSA® [foglieVo illustraAvo]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; c. 2015; XARELTO® [foglieVo illustraAvo]. Titusville, NJ: Janssen PharmaceuAcal Inc.; 2014; d. ELIQUIS® [foglieVo illustraAvo]. Princeton, New Jersey: Bristol-­‐Myers Squibb Company and New York, New York: Pfizer Inc.; 2015. Riduzione del dosaggio nei NOAC •  La riduzione del dosaggio è appropriataa ma dovrebbe seguire il foglieVo illustraAvo senza compromeVere l'efficacia della dose pienab •  Approcci prevenAvib,c –  Miglioramento della prescrizione appropriata –  IdenAficazione dei faVori di rischio di sanguinamento modificabili –  Personalizzare il dosaggio dei NOAC seguendo le indicazioni del foglieVo illustraAvo –  GesAone di una mancata somministrazione –  Formazione di pazienA, medici di famiglia e professionisA del seVore sanitarioc a. Lessire S, et al. Biomed Res Int. 2014;2014:616405; b. DoukeAs J, et al. Can Fam Physician. 2014; 60:989-­‐995; c. DoukeAs J, et al. Can Fam Physician. 2014;60:997-­‐1001. difficoltà per i medici che trattano i pazienti affetti da
TEV. Sorprendentemente, vediamo che dal 20% al 50%
dei pazienti in terapia con NOAC assume dei dosaggi
inferiori nei registri reali quando la percentuale dovrebbe
essere dal 5% al 15%. Quindi esiste chiaramente una
considerevole quantità di terapie sotto-dosate.
Dr. Patel: Si, questo è un punto critico e dovremmo
sapere di più dei pazienti che necessitano di una
riduzione del dosaggio. Nella FA hai sottolineato
perfettamente ciò che chiamerò “fattori di fragilità” o
fattori clinici del paziente 2 o 3, o 1 o 3, e/o clearance
della creatinina. Età anziana, peso corporeo e genere,
questi fattori possono influenzare la clearance della
creatinina. Il 20% è una percentuale preoccupante,
perché in generale e nella maggior parte degli studi
clinici si aggira dal 5% al 15% con eccezione del
ROCKET AF in cui la percentuale era maggiore per via
della più alta comorbilità dei pazienti dello studio.[18]
Di conseguenza i clinici possono ridurre il dosaggio
in pazienti con numerose comorbilità. Con quella
riduzione del dosaggio si arriva al rischio di ictus, magari
non immediatamente ma in un momento successivo.
Come si può educare? Come possiamo diffondere il
messaggio che la riduzione del dosaggio è appropriata
nel paziente fragile con compromissione renale ma
che non compromette l’efficacia della terapia? Viene
chiamato “paradosso del rischio di trattamento”; quando
le condizioni del paziente peggiorano, si prescrive una
quantità minore di farmaco che in realtà potrebbe avere
più di un effetto. Come superiamo la questione?
Dr. Camm: E’ un problema di formazione, vero?
Dobbiamo spiegare ai medici in generale che se il
dosaggio si riduce oltre quanto indicato sul foglietto
illustrativo, i pazienti non arriveranno ad ottenere
l’efficacia terapeutica del farmaco. Gli studi clinici che
hanno mostrato risultati molto buoni sono stati condotti
usando il dosaggio corretto ed utilizzando corrette
strategie della riduzione del dosaggio Deve esserci
una ragione specifica per non seguire le indicazioni
del foglietto illustrativo. Esistono delle situazioni in
cui i pazienti non sono adatti per l’applicazione del
protocollo di dosaggio dello studio clinico e i medici
hanno particolari riguardi nei loro confronti per una
ragione o per l’altra. Per esempio si può ridurre il
dosaggio nei pazienti anziani che assumono molteplici
farmaci che potrebbero interferire con l’eliminazione
epatica del farmaco in terapia. Quindi ci sono casi
particolari non molto rari, ma ci sono molti pazienti
nei quali non è chiara la ragione per cui si usano bassi
dosaggi. Dobbiamo far passare il messaggio di “attenersi
al foglietto illustrativo.”
Dr. Patel: Assolutamente. Concordo sul fatto che
nessuno di questi farmaci dovrebbe essere utilizzato
nei casi di malattia renale allo stadio terminale
frequentemente osservati e che esiste ancora il bisogno
di ulteriori informazioni. Rivolgiamo la nostra attenzione
in questi pochi ultimi minuti alla gestione dei pazienti
che iniziano a sviluppare episodi di sanguinamento.
David, per quanto riguarda i nostri pazienti affetti
da TEV, ne hai visti di recentemente diagnosticati e
in trattamento con NOAC che poi iniziano ad avere
problemi di sanguinamento, o pazienti già in terapia
con NOAC che si presentano con un episodio di
sanguinamento? Come gestiamo questi pazienti?
Dr. Jiménez: In effetti non abbiamo a disposizione dati
così numerosi derivanti dalla pratica clinica, almeno
nel contesto del TEV; tuttavia devo dire che nella mia
pratica clinica non è così frequente che questi pazienti
in terapia con NOAC siano soggetti ad episodi di
sanguinamento. Osserviamo gli stessi risultati degli
studi clinici. Il rischio di sanguinamento è inferiore nei
pazienti che assumono NOAC in confronto ai pazienti
in terapia con warfarin. Solitamente seguiamo lo stesso
approccio che siamo abituati ad utilizzare con gli AVK
nei casi di sanguinamento minore; sospendiamo una
somministrazione e procediamo a misure locali per
fermare il sanguinamento. Nei casi di sanguinamento
maggiori associati alla terapia con NOAC, per quanto
rari, utilizziamo il complesso protrombinico concentrato
(CPC) per trattare il sanguinamento.
Dr. Patel: E per i sanguinamenti particolarmente severi?
Qual è oggi la tua strategia per i pazienti che presentano
un episodio di sanguinamento significativo in corso di
terapia con questi farmaci?
Dr. Camm: In presenza di un episodio di
sanguinamento significativo facciamo riferimento alle
procedure base. Sospendiamo il farmaco, cerchiamo
fonti di sanguinamento che possono essere risolte
chirurgicamente o tramite compressione manuale,
successivamente ci concentriamo su misure specifiche
allo scopo di trattare il sanguinamento. Somministriamo
trasfusioni ematiche per ripristinare il volume ematico
perso e poi tentiamo di arrestare il sanguinamento.
Certamente in caso di grave danno (p.es. in un incidente
traumatico), l’uso di un antagonista dell’anticoagulante
non è rilevante, dato che il paziente continuerà a
sanguinare e sarà necessario ricorrere all’approccio
chirurgico.[27] Vari fattori della coagulazione e il CPC
possono essere usati in casi di sanguinamento severo,
così come gli specifici antagonisti disponibili. Si
stanno esaminando numerosi antagonisti specifici
sviluppati recentemente; uno è stato approvato
dalla FDA statunitense gli altri seguiranno.[28] Quando
disporremo di questi farmaci, saremo in grado di trattare
il sanguinamento molto più efficacemente di come
facciamo attualmente con i pazienti in terapia con AVK.
Dovremmo anche considerare che non sono disponibili
specifici antagonisti che possono immediatamente
contrastare lo stato di anticoagulazione presente nei
pazienti trattati con AVK.
Dr. Patel: Credo sia un ottimo riassunto. Abbiamo
esaminato i dati degli studi clinici, i dati reali come
gestire la pratica clinica, dalla riduzione del dosaggio alla
sua scelta. Occupiamoci di ciò che verrà nei prossimi 5
anni. Attualmente stiamo utilizzando questi nuovi agenti
da 5-8 anni, cosa dobbiamo aspettarci? Considereremo
ciò che abbiamo una terapia nota? Certamente, direi, e
se te avessi chiesto 10 anni fa se qualche altro farmaco
avrebbe sorpassato il warfarin? Non ne ero sicuro. Il
warfarin è un farmaco noto da più di 50 anni nella
pratica clinica e non è mai mancato in uno studio
clinico, con grande cruccio da parte di tutti. Adesso
possediamo questa ampia scelta. Sembra che i nostri
pazienti ne stiano disponendo e noi come medici stiamo
migliorando i loro risultati. Che cosa avete bisogno di
vedere nell’ambito del TEV per affermare che ci stiamo
portando ad un livello successivo con questi farmaci per
meglio prenderci cura dei nostri pazienti?
Dr. Jiménez: Credo che la storia ricalchi quella delle
EBPM di qualche decennio fa, in cui i medici erano
titubanti nel sostituire l’eparina non frazionata con le
EBPM. Secondo me disponiamo di dati significativi
ricavati dagli studi clinici randomizzati. Abbiamo bisogno
di dati provenienti dalla pratica clinica reale e dai
registri reali, ma il punto più importante è convincere
i medici che possediamo dati molto buoni a supporto
dell’efficacia e della sicurezza dei NOAC in pazienti affetti
da TEV. Anticipo che nel prossimo futuro la maggior
parte dei nostri pazienti affetti da TVP e buona parte di
quelli con EP potranno accettare la terapia con i NOAC, in
modo particolare quelli a rischio intermedio e alto di EP.
Dr. Patel: Si, credo che questo sia straordinario e
come hai appena detto, ciò che faremo nei prossimi 5
anni è cambiare la pratica, fare in modo che i medici
adottino quello che noi adesso conosciamo sull’efficacia
terapeutica dei NOAC. John, che cosa ne pensi nel
contesto della FA?
Dr. Camm: In caso di FA, esistono numerosi posti al
mondo in cui questi farmaci non vengono ancora
molto utilizzati, principalmente a causa delle restrizioni
finanziarie che i medici affrontano. L’impatto dei costi è
in realtà sotto studio, in quanto non si tratta solamente
del costo relativo alla terapia in corso, ma anche di
quello dovuto all’immediato passaggio di un elevato
numero di pazienti da una terapia economica (AVK), ad
una più costosa. Anticipiamo che questo punto verrà
risolto nel momento in cui il costo dei NOAC si ridurrà
e i medici inizieranno ad utilizzare questi farmaci con
maggiore fiducia. Vale la pena precisare che molti medici
sono confusi dai numerosi NOAC a loro disposizione
e non riescono a ricordare nello specifico come
utilizzare ognuno di essi. Quindi si rende necessario
un programma educativo robusto e chiaro che sia ben
indirizzato al fine di fornire ai medici la fiducia necessaria
ad utilizzare questi farmaci correttamente. Dovremo
quindi completare l’aspetto informativo in aree come
la cardioversione, l’ablazione, ed episodi di FA di breve
Riepilogo •  I NOAC sono sicuri e superiori al warfarin nella gesAone del paziente affeVo da FA o TEV –  Presentano vantaggi praAci nei confronA degli anAcoagulanA somministraA per via parenterale nel contesto di TEV •  Necessità intrinseca di un programma formaAvo per ogni farmaco; scelta del dosaggio e riduzione del dosaggio •  I daA reali confermano i daA degli studi clinici ma forniscono informazioni più accurate in relazione ad efficacia e sicurezza •  I tassi di persistenza ed aderenza dei NOAC sono leggermente superiori a quelli del warfarin •  Gli episodi di sanguinamento in corso di NOAC possono essere traVaA con CPC, anAdoA disponibili, compressione manuale o chirurgia, ma gli approcci prevenAvi sono altamente raccomandaA durata. Tutte queste informazioni risultano molto utili
per iniziare a considerare nuovi metodi di utilizzo dei
nuovi anticoagulanti; il cosiddetto approccio “pill-inthe-pocket”, sulla base del fatto che la FA è coinvolta nel
determinare complicanze trombotiche. Se riscontriamo
una FA, possiamo somministrare un NOAC a breve
emivita, proteggere il paziente da un secondo ictus nel
momento di maggiore vulnerabilità e poi interrompere
l’anticoagulante e di conseguenza ridurre i rischi di
sanguinamento. Quanto detto è attualmente oggetto
di studio e vedremo cambiare considerevolmente la
pratica clinica nella FA.
Dr. Patel: Credo sia un ottimo riassunto e sospetto
che ciò che entrambi avete evidenziato risulterà in un
cambiamento sostanziale, a partire dall’interazione del
medico con il paziente fino al sistema sanitario, ossia di
come ci prendiamo cura dei nostri pazienti. Lo apprezzo
davvero. Vorrei ringraziarvi entrambi, David e John, per
un programma così meravigioso.
Grazie per aver partecipato a questa attività. Può ora
rispondere a un breve questionario di post-valutazione
facendo clic sul link ottenere crediti CME. La preghiamo
anche di dedicare un momento al completamento della
valutazione del programma, al termine dello stesso.
E’ per noi molto importante e la ringraziamo per aver
assistito a questo programma.
Questa trascrizione è stata modificata per ragioni stilistiche
e di chiarezza.
Grazie per aver partecipato a questa aCvità. Sfida dell’impatto formativo
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le sue conoscenze dopo la formazione. Potrà anche
confrontare le sue risposte con quelle degli altri
partecipanti.
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Abbreviazioni
AHA = Associazione Cardiaca Americana
ATRIA = Fattori di rischio e anticoagulanti nella fibrillazione atriale
AVK = antagonista della vitamina K
CHA2DS2-Vascolare = difetto cardiaco congestivo/disfunzione ventricolare sinistra/ Ipertensione, età ≥75 [doppiata], Diabete, infarto
[doppiato] -- Disfunzione vascolare, Età 65-74 e sesso [femminile]
CHADS2 = difetto cardiaco congestivo, ipertensione, diabete, infarto, età.
CPC = complesso protrombinico concentrato
EBPM = Eparina a basso peso molecolare
EIC = emorragia intracranica
EP = embolia polmonare
EV = endovenoso
FA = fibrillazione atriale
FDA = Agenzia del Farmaco e degli Alimenti
INR = indice internazionale normalizzato
NOAC = nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K
ROCKET AF = Rivaroxaban una volta al giorno, Orale, Diretto, Inibitore del fattore Xa comparato con gli antagonisti della vitamina k per
la prevenzione di embolia in fibrillazione atriale .
TEV = tromboembolismo venoso
TVP = trombosi venosa profonda
Dichiarazione di non responsabilità
Questo documento ha solo fini formativi. Non saranno concessi crediti di Formazione Medica Continua (CME) per la lettura dei
contenuti di questo documento. Per partecipare a questa attività, visitare il sito www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world
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Per assistenza tecnica, contattare [email protected]
Le attività formative sopra presentate possono includere scenari basati su casi simulati. I pazienti rappresentati in tali scenari sono fittizi
e qualsiasi associazione con pazienti reali è del tutto casuale e non intenzionale.
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e gli Alimenti) nonché dell'impiego off-label di prodotti approvati. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico qui trattato, è
necessario consultare un professionista qualificato del settore sanitario. Il lettore è tenuto a verificare tutte le informazioni e i dati prima
di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta nella presente attività formativa.
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