288-294 Rassegna 2 - Loiacono

288
Recenti Prog Med 2014; 105: 288-294
Terapia metabolica per l’insufficienza cardiaca
Ferdinando Loiacono, Luca Alberti, Ludovica Lauretta, Patrizia Puccetti, Carmen Silipigni,
Alberto Margonato, Gabriele Fragasso
Riassunto. L’insufficienza cardiaca può promuovere modificazioni metaboliche come la resistenza all’insulina, in parte attraverso l’attivazione neuroumorale, determinando un maggiore
utilizzo di substrati alternativi ai carboidrati per la produzione
di energia. Infatti, nei pazienti con insufficienza cardiaca si è
dimostrato un aumento della concentrazione plasmatica di
corpi chetonici a digiuno così come dell’ossidazione degli
acidi grassi. Il risultato è la riduzione della produzione di ATP,
di fosfocreatina e di creatina chinasi nel miocardio, con conseguente riduzione dell’efficienza del lavoro meccanico. Un
approccio diretto per manipolare il metabolismo energetico
cardiaco consiste nel modificare l’utilizzo dei substrati da parte del cuore insufficiente. A oggi, i trattamenti metabolici più
efficaci comprendono diversi agenti farmacologici che inibiscono direttamente l’ossidazione degli acidi grassi. I risultati
della ricerca corrente sostengono il concetto che modificare
la preferenza dei substrati energetici dal metabolismo degli
acidi grassi verso il metabolismo del glucosio potrebbe rappresentare un trattamento efficace aggiuntivo in pazienti
con insufficienza cardiaca. La trimetazidina è il farmaco più
studiato in questo contesto. Diversi piccoli studi hanno evidenziato l’utilità di tali strumenti terapeutici aggiuntivi per
l’insufficienza cardiaca. Più in particolare, recenti meta-analisi
e uno studio retrospettivo multicentrico hanno dimostrato
che l’uso aggiuntivo di trimetazidina in pazienti con insufficienza cardiaca, oltre a un beneficio sintomatologico e al
miglioramento della funzione cardiaca, fornisce anche un
significativo effetto protettivo sulla mortalità da ogni causa,
sugli eventi cardiovascolari e sulle ospedalizzazioni per cause cardiache. Tuttavia, l’esatto ruolo della terapia metabolica
nello scompenso cardiaco deve essere ancora definito, e un
ampio trial multicentrico randomizzato è quindi necessario.
Metabolic therapy for heart failure.
Parole chiave. Funzione ventricolare sinistra, inibitori parziali degli acidi grassi liberi, insufficienza cardiaca, metabolismo del miocardio, terapia metabolica, 3-chetoacil coenzima A tiolasi, trimetazidina.
Key words. Heart failure, left ventricular function, metabolic therapy, myocardial metabolism; partial free fatty acid
inhibitors, 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, trimetazidine.
Introduzione
substrati energetici, riducendo il metabolismo degli acidi grassi in favore del metabolismo glucidico,
che è più efficiente in termini di produzione di ATP
per mole di ossigeno utilizzata1.
Di questa classe farmacologica, la trimetazidina è il farmaco più studiato nel contesto dell’insufficienza cardiaca. La trimetazidina, un inibitore dell’enzima 3-chetoacil coenzima A tiolasi
(3-KAT), ha mostrato di influenzare l’utilizzo di
substrati da parte del miocardio inibendo l’ossi-
Diversi studi effettuati recentemente su pazienti con insufficienza cardiaca hanno indagato
la possibilità di aumentare le prestazioni cardiache, senza compromettere il consumo di ossigeno e
l’emodinamica, con agenti volti a migliorare l’efficienza energetica del miocardio. La maggior parte
dei ricercatori ha concentrato i propri sforzi sui
farmaci che sono in grado di modulare l’utilizzo di
Summary. Heart failure may promote metabolic changes
such as insulin resistance, in part through neurohumoral
activation, and determining an increased utilization of
non-carbohydrate substrates for energy production. In
fact, fasting blood ketone bodies as well as fat oxidation
have been shown to be increased in patients with heart
failure. The result is depletion of myocardial ATP, phosphocreatine and creatine kinase with decreased efficiency of
mechanical work. A direct approach to manipulate cardiac
energy metabolism consists in modifying substrate utilization by the failing heart. To date, the most effective metabolic treatments include several pharmacological agents
that directly inhibit fatty acid oxidation. The results of
current research are supporting the concept that shifting
the energy substrate preference away from fatty acid metabolism and toward glucose metabolism could be an effective adjunctive treatment in patients with heart failure.
Trimetazidine is the most studied drug in this context. Several small studies have evidenced the usefulness of such
additional therapeutic tools for heart failure. More specifically, recent meta-analyses and a multicenter retrospective
study have shown that additional use of trimetazidine in
patients with heart failure, along with symptoms and cardiac function improvement, also provides a significant protective effect on all-cause mortality, cardiovascular events
and hospitalization due to cardiac causes. Nevertheless,
the exact role of metabolic therapy in heart failure is yet
to be established, and a large multicenter randomized trial
is necessary.
Unità Operativa di Cardiologia Clinica, Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele, Milano.
Pervenuto il 20 marzo 2014.
F. Loiacono et al.: Terapia metabolica per l’insufficienza cardiaca
Effetti della
modulazione metabolica
sulla disfunzione
ventricolare sinistra
LATTATO
PIRUVATO
G6P
GLUCOSIO
DCA sodico
PDH
X
ACETILCoA
Catena di
di
Catena
trasporto-ee–
trasporto
Ciclo
dell’acido
citrico
β-ossidazione AGL
CPT-II- II
CPT
ATPasi
dazione degli acidi grassi e
spostando la produzione di
energia dagli acidi grassi liberi (AGL) verso l’ossidazione del glucosio2 (figura 1).
Incrementando l’utilizzo di
glucosio e lattato, che sono
combustibili più efficienti
per la respirazione aerobica, l’efficienza del consumo
di ossigeno del miocardio
può essere migliorata del
16-26%1.
Lo scopo di questo lavoro è quello di esaminare le
evidenze riportate sugli effetti protettivi della terapia
metabolica e la sua potenziale applicazione clinica in
pazienti con insufficienza
cardiaca.
ATP
NADH
Trimetazidina
Membrana mitocondriale interna
Membrana mitocondriale esterna
Perexilina
Etomoxir
Oxfenicina
CPT-I- I
CPT
Citosol
ACIDI GRASSI - CoA
Figura 1. Effetti degli agenti metabolici sul metabolismo del miocardio.
Il metabolismo dei carboidrati può essere direttamente aumentato da agenti quali il dicloroacetato
sodico, che stimola l’attività della piruvato deidrogenasi (PDH) inibendo la piruvato deidrogenasi
chinasi. La stimolazione dell’attività di PDH porta a una maggiore glicolisi del glucosio e a un maggiore utilizzo di lattato da parte del miocardio per la respirazione aerobica. Il consumo miocardico
di acidi grassi liberi (AGL) viene contemporaneamente inibito, con l’effetto globale di un cambiamento di utilizzo prevalente dei substrati AGL a quello di glucosio e lattato. Perexilina, oxfenicina
ed etomoxir impediscono l’assorbimento di AGL inibendo la carnitina palmitoil transferasi I, un enzima mitocondriale chiave coinvolto in questo processo. La trimetazidina inibisce la β-ossidazione
degli AGL. Queste azioni trasferiscono l’uso di substrati del miocardio dagli AGL al glucosio, che è
più efficiente in termini di produzione di energia, determinando un effetto di risparmio di ossigeno.
AGL= acidi grassi liberi; CoA= coenzima A; CPT= carnitina palmitoil transferasi; DCA= dicloroacetato; G6P= glucosio-6-fosfato.
Basandosi sull’ipotesi
che gli inibitori degli AGL
potessero agire come modulatori metabolici nella
protezione del miocardio
ischemico, Brottier et al.3
hanno valutato gli effetti
del trattamento a lungo termine con trimetazidina in
pazienti con severa cardiomiopatia ischemica. Venti pazienti venivano randomizzati a ricevere placebo o trimetazidina; tutti
i pazienti in trimetazidina, a 6 mesi di follow-up,
evidenziavano un miglioramento clinicamente rilevante dei sintomi e una frazione d’eiezione maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Gli
Autori concludevano il loro studio raccomandando
l’uso di trimetazidina come strumento terapeutico
complementare in pazienti con grave cardiomiopatia ischemica. Tuttavia, nonostante i risultati
favorevoli di questo studio pilota, la comunità cardiologia non recepiva questa indicazione, probabilmente perché basata su un esiguo numero di
pazienti.
Successivamente, altri gruppi di ricerca continuavano a studiare gli effetti della terapia metabolica con trimetazidina in pazienti con disfunzione ventricolare post-ischemica. A questo scopo
venivano valutati gli effetti della trimetazidina
sulla disfunzione ventricolare sinistra indotta da
dobutamina in pazienti con malattia coronarica4. I
pazienti venivano assegnati in modo casuale a un
periodo di trattamento di 15 giorni con placebo o
trimetazidina; gli stessi pazienti venivano poi riassegnati all’altro regime di trattamento per altri 15
giorni. Alla fine di ciascun periodo di trattamento
veniva eseguito un eco-stress con dobutamina. Sia
in condizione di riposo sia al picco di infusione di
dobutamina, l’indice di disfunzione ventricolare
sinistra era significativamente migliore in terapia con trimetazidina rispetto al placebo. Inoltre,
la trimetazidina induceva un aumento della dose
e del tempo di infusione della dobutamina prima
dell’insorgenza di ischemia. Questi risultati indicavano che la trimetazidina potrebbe non solo proteggere dalla disfunzione ischemica indotta dalla
dobutamina, ma anche che potrebbe migliorare la
funzione ventricolare sinistra regionale a riposo,
come evidenziato dal miglioramento della funzione
ventricolare sinistra sia al picco sia a riposo durante il periodo di trattamento attivo. Uno studio successivo confermava questi risultati preliminari5.
Modulazione del metabolismo del miocardio
nell’insufficienza cardiaca post-ischemica
Tenendo a mente il concetto che inibitori della
3-KAT dovrebbero essere in grado di promuovere
l’utilizzo del glucosio a scapito dei substrati grassi
289
290
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da parte dei mitocondri, l’attenzione si è focalizzata sull’insufficienza cardiaca, in cui il mantenimento dell’efficienza metabolica è un problema
cruciale.
Pertanto, in uno studio successivo venivano valutati gli effetti dell’aggiunta di trimetazidina al
trattamento standard sui sintomi, sulla tolleranza
all’esercizio e sulla funzione ventricolare sinistra,
in pazienti affetti da diabete e con cardiomiopatia dilatativa post-ischemica6. Tredici pazienti con
queste caratteristiche in terapia convenzionale
sono stati assegnati in modo casuale all’aggiunta
di placebo o trimetazidina per due periodi di 15
giorni, e poi di nuovo assegnati a placebo o trimetazidina per due ulteriori periodi di 6 mesi. Sia nel
breve, sia nel lungo termine, la terapia con trimetazidina produceva un significativo effetto benefico
sulla funzione ventricolare sinistra e sul controllo
dei sintomi, rispetto al placebo. Il beneficio della
trimetazidina osservato a breve termine si manteneva a lungo termine e contrastava la storia naturale della malattia, come mostrato dalla lieve ma
consistente diminuzione della frazione d’eiezione
osservata sotto placebo.
Questi risultati hanno aperto la strada a ulteriori studi, che hanno costantemente confermato
gli effetti positivi della trimetazidina in pazienti
con disfunzione ventricolare sinistra post-ischemica7-11.
Modulazione del metabolismo del miocardio
nell’insufficienza cardiaca di diverse eziologie
L’effetto benefico della trimetazidina sulla funzione ventricolare sinistra è stato attribuito alla
conservazione dei livelli intracellulari di fosfocreatina (PCr) e di adenosintrifosfato (ATP)12. Il rapporto PCr/ATP è una misura delle riserve energetiche del miocardio, quantificabile mediante la
spettroscopia con risonanza magnetica (31P-MR
spectroscopy). La sua riduzione può dipendere da
uno squilibrio tra la richiesta di ossigeno da parte
del miocardio e il suo effettivo apporto13, e da una
riduzione del pool di creatina totale, un fenomeno
che è noto verificarsi nell’insufficienza cardiaca14.
In un recente studio eseguito in pazienti con insufficienza cardiaca di eziologie diverse in terapia
medica standard massimale ottimizzata, la trimetazidina migliorava la classe funzionale e la funzione ventricolare sinistra dei pazienti in associazione con un miglioramento del rapporto PCr/ATP,
supportando l’ipotesi che la trimetazidina probabilmente conserva i livelli intracellulari dei fosfati
ad alta energia nel miocardio15. Questi risultati
appaiono particolarmente rilevanti, soprattutto in
considerazione della precedente dimostrazione che
il rapporto PCr/ATP è un predittore significativo
di mortalità16.
Contemporaneamente a questo studio è stato
testato l’effetto della trimetazidina in un gruppo
più consistente di pazienti con insufficienza cardiaca sistolica di eziologie diverse17. Rispetto ai
pazienti in sola terapia convenzionale, quelli a cui
veniva aggiunta la trimetazidina miglioravano la
classe funzionale, la tolleranza allo sforzo, la qualità della vita, la funzione ventricolare sinistra e i
livelli plasmatici di peptide natriuretico di tipo B
(BNP).
Questi effetti benefici sulla funzione ventricolare sinistra potrebbero spiegare la successiva
osservazione di un potenziale effetto antiaritmico
della trimetazidina nei pazienti con insufficienza
cardiaca post-ischemica18.
Effetti della terapia metabolica
sul metabolismo energetico globale
nei pazienti con insufficienza cardiaca
In pazienti con insufficienza cardiaca è stato
osservato un tasso di spesa energetica a riposo più
alto dei soggetti normali19-21, e questo fattore contribuisce probabilmente al progressivo peggioramento della malattia. Il tasso di dispendio energetico è legato ad un aumento dell’ossidazione degli
AGL serici; sia il dispendio energetico sia la concentrazione degli AGL circolanti sono inversamente correlati con la frazione d’eiezione ventricolare
sinistra e direttamente correlati con concentrazioni crescenti di adrenalina e noradrenalina22.
La noradrenalina aumenta il consumo globale
di ossigeno, la concentrazione di AGL serici e l’ossidazione degli stessi23. Questi cambiamenti sono
stati attribuiti alla stimolazione della lipasi ormono-sensibile nel tessuto adiposo, e alla stimolazione da parte della noradrenalina del consumo di
ossigeno indipendente dalla lipolisi24. Questi dati,
insieme alle strette correlazioni tra concentrazioni
di noradrenalina plasmatica, dispendio energetico
a riposo e ossidazione degli AGL, hanno reso l’aumentata attività simpatica la spiegazione più probabile per le alterazioni dell’omeostasi metabolica
nei pazienti con insufficienza cardiaca24. Pertanto, strategie di intervento volte ad ottimizzare il
metabolismo cardiaco e globale potrebbero essere
utili per interrompere il circolo vizioso costituito
da una funzione ridotta ma con maggiori spese
metaboliche, in diverse condizioni cardiache25.
In uno studio molto recente, è stato dimostrato
che il trattamento di 3 mesi con trimetazidina in
aggiunta al trattamento usuale riduce consistentemente il dispendio energetico globale a riposo,
con miglioramento della classe funzionale, della
qualità della vita e della funzione ventricolare sinistra nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica, indipendentemente dalla sua eziologia e dallo stato diabetico26 (figura 2). L’osservazione che
l’effetto benefico della trimetazidina sulla funzione
ventricolare sinistra è affiancato da una riduzione del dispendio energetico globale rispetto ai pazienti in trattamento convenzionale suggerisce la
possibilità che l’effetto della trimetazidina possa
essere mediato da una riduzione della richiesta
metabolica a livello dei tessuti periferici e, a sua
volta, da una sorta di sollievo centrale (cardiaco).
F. Loiacono et al.: Terapia metabolica per l’insufficienza cardiaca
p = 0,038
2300
2100
determinato un significativo effetto protettivo sulla mortalità da ogni causa (RR 0,29, 95% CI 0,170,49; p<0,00001) e sugli eventi cardiovascolari e
le ospedalizzazioni (RR 0,42, 95% CI 0,30-0,58,
p<0,00001).
Un’altra meta-analisi più recente ha confermato che l’uso aggiuntivo di trimetazidina nei pazienti con scompenso cardiaco può ridurre l’ospedalizzazione per cause cardiache, migliorare i sintomi
clinici e la funzione cardiaca, e contemporaneamente migliorare il rimodellamento ventricolare
sinistro28.
Infine, un recente studio retrospettivo multicentrico di coorte in più di 600 pazienti, ha dimostrato
che i pazienti in terapia con trimetazidina evidenziavano una significativa riduzione della morbilità
e della mortalità totale e cardiovascolare a 5 anni
rispetto al gruppo di controllo in sola terapia convenzionale (figura 3). Questo studio, anche se limitato dalla natura retrospettiva dello stesso, conferma in un ampio numero di pazienti la potenziale
utilità della terapia metabolica con trimetazidina
anche in termini di miglioramento della sopravvivenza e della sopravvivenza libera da eventi29.
1679±304
1690±377
1677±264
1900
1580±263
kcal/die
1700
1500
1300
1100
900
700
500
Tempo 0
Dopo 3 mesi
Figura 2. Tasso di consumo di energia in pazienti con insufficienza cardiaca al tempo 0 e 3 mesi dopo aver ricevuto o sola
terapia convenzionale (istogrammi grigio scuro) o trimetazidina
in aggiunta a terapia convenzionale (istogrammi grigio chiaro).
L’aggiunta di trimetazidina alla terapia convenzionale per l’insufficienza cardiaca ha ridotto il tasso di consumo di energia di tutto
l’organismo (p=0,038). Adattato su autorizzazione26.
Pertanto, una riduzione del fabbisogno energetico
globale potrebbe rappresentare uno dei meccanismi mediante cui la trimetazidina migliora i sintomi e la funzione ventricolare sinistra nei pazienti
con insufficienza cardiaca.
Ricerca sistematica della letteratura
sugli effetti benefici della trimetazidina
nell’insufficienza cardiaca
Sia i modelli animali di sovraccarico pressorio
ventricolare sinistro, sia gli studi clinici condotti
sull’uomo con ipertensione, implicano un anormale metabolismo miocardico nello sviluppo della disfunzione diastolica del ventricolo sinistro. Anche
il metabolismo miocardico degli acidi grassi è un
modulatore chiave di disfunzione diastolica30-32.
1,0
cumulative survival (%)
Una ricerca sistematica della letteratura è stata
recentemente condotta da
Gao et al.27 per identificare studi controllati randomizzati con trimetazidina
nell’insufficienza cardiaca.
Il risultato della ricerca ha
individuato 17 trial con dati
per 955 pazienti. La terapia
con trimetazidina è stata
associata ad un significativo miglioramento della
frazione d’eiezione ventricolare sinistra in pazienti
con insufficienza cardiaca
ischemica e non ischemica. Con la trimetazidina è
stato anche migliorato lo
stadio di malattia secondo
la classificazione New York
Heart Association, così come la tolleranza allo sforzo.
Dato ancor più importante
è che la trimetazidina ha
Effetti della modulazione metabolica
nella disfunzione diastolica del ventricolo sinistro
TMZ
90,2%
0,8
81,5%
No TMZ
Effetti sulla
mortalità CV
0,6
TMZ = -50%
p*=0,050
0,4
CVD deaths
0,2
B
0,0
0
10
20
No TMZ 307
304
275
209
160
102
70
TMZ
356
329
235
153
109
80
No. at risk
362
30
40
50
TMZ (n=367)
20 (5,44%)
No TMZ (n=302)
32 (10,60%)
60
Follow up (months)
Figura 3. Effetto sulla mortalità totale e cardiovascolare della trimetazidina in aggiunta alla terapia
convenzionale rispetto alla sola terapia convenzionale. Il gruppo che ha assunto trimetazidina ha
mostrato una sopravvivenza globale a 5 anni del 90,2% contro l’81,5% del gruppo in terapia convenzionale. La mortalità da eventi cardiovascolari è stata del 5,44% nel gruppo trimetazidina contro
il 10,6% del gruppo in terapia convenzionale.
CV= cardiovascolare; TMZ= trimetazidina. Adattato su autorizzazione29.
291
292
Recenti Progressi in Medicina, 105 (7-8), luglio-agosto 2014
È stato recentemente dimostrato che nella cardiomiopatia ipertrofica sintomatica la perexilina, un
modulatore del metabolismo dei substrati, migliora l’insufficienza energetica cardiaca, corregge la
disfunzione diastolica, e aumenta la capacità d’esercizio fisico33.
Studi su animali hanno dimostrato che anche
la trimetazidina potrebbe migliorare la funzione
di cuori con ipertrofia e sovraccarico di pressione
a sinistra34 e a destra35. Questi studi supportano
l’ipotesi che la carenza di energia contribuisca alla
fisiopatologia della disfunzione diastolica e forniscono un razionale per tenere in considerazione
l’utilizzo delle terapie metaboliche nella cardiomiopatia ipertrofica.
Un’altra condizione cardiaca caratterizzata da
precoce coinvolgimento diastolico è la cosiddetta
cardiomiopatia diabetica. Questa è una condizione caratterizzata funzionalmente da ipertrofia dei
miociti, importante fibrosi interstiziale e funzione sistolica inizialmente conservata in presenza
di disfunzione diastolica. Dopo una lunga fase di
latenza, solitamente insorgono disfunzione sistolica, dilatazione ventricolare sinistra e insufficienza cardiaca sintomatica. Pertanto, è necessario un
controllo ottimale del diabete e delle patologie che
frequentemente si sovrappongono, come l’ipertensione. Per questi motivi, è stato recentemente ipotizzato che la somministrazione precoce di un modulatore metabolico come la trimetazidina possa
prevenire o contrastare la cardiomiopatia diabetica36. Questa ipotesi è suffragata dalla precedente
osservazione che la trimetazidina può aumentare
l’ossidazione glucidica insulino-indotta e il rilascio
di guanosina monofosfato ciclica, con una diminuzione del rilascio di endotelina-1 nell’avambraccio37. Questi effetti secondari della trimetazidina
potrebbero essere particolarmente efficaci nel prevenire o migliorare le complicanze cardiovascolari
del diabete38. Certamente sono necessari ulteriori
studi volti a valutare il ruolo della modulazione
metabolica cardiaca in pazienti con il diabete.
Altri inibitori dell’ossidazione degli acidi grassi
Etomoxir, perexilina e oxfenicina sono inibitori
della carnitina palmitoil transferasi I (CPT-I). CPTI è l’enzima chiave per l’assorbimento mitocondriale
di AGL; la sua inibizione, quindi, riduce l’ossidazione degli AGL e il loro effetto inibitorio sulla piruvato deidrogenasi. Di conseguenza, l’ossidazione del
glucosio è aumentata39-40. L’etomoxir, inizialmente
sviluppato come antidiabetico, ha poi dimostrato di
migliorare le prestazioni del ventricolo sinistro di
cuori di ratto con sovraccarico pressorio41. Questi
effetti sono stati imputati a una modifica selettiva
nell’espressione genica dei cardiomiociti ipertrofici41. Etomoxir potrebbe anche aumentare l’attivazione della fosfatasi, avere un effetto diretto sul
PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor-alpha) e sovraregolare l’espressione di vari enzimi coinvolti nella beta-ossidazione42. La prima spe-
rimentazione clinica che ha impiegato l’etomoxir in
pazienti con insufficienza cardiaca ha mostrato un
significativo miglioramento clinico e della funzione
cardiaca43. In studi su modelli animali, l’etomoxir
ha anche indotto un miglioramento del metabolismo del glucosio44. Tuttavia, l’uso di etomoxir può
essere limitato dal fatto che può causare ipertrofia
cardiaca45 e stress ossidativo46.
Analogamente all’etomoxir, l’oxfenicina e la perexilina, originariamente classificati come calcioantagonisti, riducono l’utilizzo cardiaco di acidi
grassi a catena lunga inibendo la CPT-I47-49. Essi
sono stati inizialmente sviluppati come agenti antianginosi50-51. Tuttavia, sono stati impiegati anche in pazienti con insufficienza cardiaca. La modulazione metabolica con perexilina ha dimostrato
di migliorare il picco di consumo di O2, la frazione
d’eiezione ventricolare sinistra, i sintomi, la funzione del miocardio a riposo e al picco di stress,
e le riserve energetiche del muscolo scheletrico52.
Pertanto, analogamente agli inibitori della 3-KAT,
gli inibitori della CPT-I possono rappresentare un
nuovo trattamento in pazienti con insufficienza
cardiaca con un buon profilo di sicurezza, a condizione che il dosaggio venga regolato in base ai
livelli plasmatici. Infatti, la perexilina deve essere
usata con cautela a causa di segnalazioni di epatotossicità e di neuropatia periferica53-54.
Conclusioni
La terapia metabolica potrebbe svolgere un ruolo
importante nella strategia terapeutica dei pazienti
con insufficienza cardiaca55. Allo stato attuale, la
trimetazidina, un inibitore parziale dell’ossidazione
degli AGL, sembra essere l’agente più promettente
per l’approccio metabolico in questi pazienti. Anche
se è altamente probabile, l’ipotesi che i benefici osservati si traducano in un miglioramento della sopravvivenza dovrebbe comunque essere accertata
da un trial multicentrico randomizzato.
Questa potenziale grande novità terapeutica
nelle sindromi da insufficienza cardiaca, che ancora sono gravate da morbilità e mortalità molto
elevate, meriterebbe senz’altro una valutazione
mediante un grande trial clinico.
Ringraziamenti
Gli Autori ringraziano l’Associazione per la Ricerca e la Terapia dello Scompenso cardiaco (ARTS) per il costante supporto
ai loro progetti di ricerca.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Gabriele Fragasso
Unità Operativa di Cardiologia Clinica
Istituto Scientifico Ospedale San Raffaele
Via Olgettina 60
20132 Milano
E-mail: [email protected]
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