Settembre 2009 – Scarica il pdf

Dante
Delivery of AdvaNced TEchnology
Anno VIII - n. 2 - Settembre 2009
In questo numero:
• Ca mammario e indagini molecolari
• Pax5/BSAP ed ematopatologia
• Rassegna stampa
• Leggi e professione
Cancro della mammella: impatto
delle indagini molecolari “ad hoc”
Matteo Brunelli
Dipartimento di Patologia, Università degli Studi di Verona
Introduzione
L’
importanza della valutazione
molecolare di marcatori predittivi di risposta alla terapia nel cancro della mammella è validata dalle
linee guida dell’ASCO (American
Society of Clinical Oncology)(1). Sia
la metodica di immunoistochimica
che di ibridazione in situ fluorescente (FISH) sono metodiche approvate dalla “Food and Dr ug
Administra-tion” per la valutazione
dei profili molecolari del gene
HER2/neu(1,2). Lo status di tale ge-
ne può essere osservato su materiale
neoplastico di pazienti affetti da cancro della mammella(3). Viene testato
lo stato molecolare del gene
HER2/neu che mappa sul cromosoma 17, al fine di stabilirne il numero di copie aberranti(3). La valutazione molecolare è predittiva di risposta ad una terapia (trastuzumab)
“ad hoc” (target therapy) per il singolo paziente.
Le metodiche di analisi
L’immunoespressione identifica
molecole proteiche presenti sulla
superficie delle cellule neoplastiche
a cui il farmaco può legarsi al fine di
eseguire la sua attività anti-neoplastica. Più molecole sono presenti in
superficie più l’attività farmacologica può essere efficace(4).
Nell’indagine FISH invece, un
fluorocromo viene coniugato con
un frammento di acido nucleico
omologo al gene da identificare e si
esegue una analisi di ibridazione tra
i frammenti di DNA delle cellule
neoplastiche e quelli della sonda
costr uita
per
(3)
l’identificazione (Figura 1). Un
numero di copie elevato del gene
HER2/neu viene chiamato “stato
di amplificazione” e il paziente può
(Segue a pag. 2)
Anno VIII - n. 2 - Settembre 2009
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Brunelli M. Manfrin E. Martignoni G. Bersani S. Remo A. Reghellin D. Chilosi M. Bonetti F. HER-2/neu assessment in breast cancer using the original FDA and new ASCO/CAP guideline recommendations: impact on selecting patients for herceptin
therapy. Am J Clin Pathol 2008; 129(6): 907-11
Figura 1. Carcinoma della mammella: risultati delle indagini immunoistochimiche e FISH (con rappresentazione schematica delle modalità di coniugazione
del fluorocromo)
Contiene IP
Dante
Delivery of AdvaNced TEchnology
Pax5/BSAP utilità nella diagnostica ematopat
Stefano Ascani
Unità complessa di Anatomia Patologica,
Università degli Studi di Perugia, sede di Terni
Definizione
Pax5/BSAP è una proteina nucleare
che fa parte della famiglia dei fattori
di trascrizione, ha un ruolo essenziale nel “commitment” B linfoide,
è fisiologicamente espressa nei linfociti B e down-regolata nelle plasmacellule.
Hodgkin B, anche se non in tutti i
casi e con variabile intensità. La
maggiore intensità di espressione si
riscontra nella leucemia a tricoleucociti, nella leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti e nel
linfoma mantellare, mentre viene
riportato positivo solo nel 50% circa dei linfomi della zona marginale
e dei linfomi di Burkitt.
Pax5 nelle neoplasie plasmacellulari
Le neoplasie plasmacellulari sono di
regola negative al Pax5, tranne un
10% circa di casi di mieloma multi-
Sensibilità e specificità nei linfomi
B periferici
Pax5 è il marcatore immunoistochimico più sensibile e specifico per
le neoplasie linfoidi B, sia per le forme di derivazione dai precursori,
che per quelle che originano da elementi maturi. Pax5 è espresso praticamente da tutti i linfomi non
(Segue da pag. 1)
essere candidato alla terapia “target”. La visione in fluorescenza necessita di un medico patologo che
dà un giudizio ed emette un referto diagnostico molecolare.
Selezione dei pazienti e iter diagnostico
I criteri di selezione dei pazienti
che possono usufruire della terapia
sono stati modificati recentemente
alla luce delle nuove raccomandazioni dell’ASCO(1,2,3). Per entrambe le metodiche molecolari di immunoistochimica e FISH, i cut-off
per la selezione dei pazienti si sono
ristretti.
Nell’iter diagnostico di un paziente
Figura 1. Linfoma di Hodgkin di tipo classico. Positività
nucleare delle cellule di Reed-Sternberg nei confronti di
Pax5, 250X.
affetto da cancro della mammella
lo screening mammografico e l’eventuale indagine citologica su prelievo agoaspirativo, strumento di
semplice uso, hanno incrementato
l’incidenza di riscontro di tumori
in fase precoce. Le indagini di citogenetica molecolare con la valutazione del gene HER2/neu permettono al paziente di usufruire di una
ulteriore terapia con efficacia clinica
di prolungamento della sopravvivenza libera da malattia(4).
Bibliografia
1) Wolff AC et al. American Society of
Clinical Oncology/College of
American Pathologists guideline recommendations for human epider-
Figura 2. Carcinoma di Merke
di Pax5, 250X.
mal growth factor receptor 2 testing
in breast cancer. J Clin Oncol
2007;25:118-145
2) Moeder CB et al. Quantitative justification of the change from 10% to 30%
for human epidermal growth factor
receptor 2 scoring in the American
Society of Clinical Oncology/College
of American Pathologists guidelines:
tumor heterogeneity in breast cancer
and its implications for tissue microarray based assessment of outcome. J
Clin Oncol. 2007;25:5418-5425
3) Brunelli M et al. HER-2/neu assessment in breast cancer using the original FDA and new ASCO/CAP
guidelines recommendation: impact
in selecting patients for Herceptin
therapy. Am J Clin Pathol 2008;
129:907-911
4) Arnould L et al. Pathologic complete response to trastuzumab-based
neoadjuvant therapy is related to the
level of HER2 amplification. Clin
Cancer Res 2007;13:6404-6409
tologica
plo, in genere della varietà istologica
“small cell” che risultano positivi al
CD20.
difficoltà dignostiche nei confronti
del linfoma di Hodgkin di tipo classico, le cui cellule neoplastiche, anche se debolmente, esprimono Pax5
(Figura 1). Intensa è invece l'espressione nel linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria.
Pax5 nelle leucemie acute
Pax5 nei linfomi T periferici e nel
linfoma di Hodgkin
I linfomi T periferici, tranne rari casi, sono costantemente negativi,
compresa la varietà a grandi cellule
anaplastiche che talvolta pone serie
el, espressione nucleare
Per quanto riguarda le leucemie
acute, Pax5 è in grado di identificare le forme linfoblastiche B più
immature (Pro-B), al contrario del
CD79a e del CD20 e può essere
espresso anche da alcune leucemie
Figura 3. Carcinoma di Merkel, espressione nucleare
di Pax5, 250X.
acute mieloidi, soprattutto con
t(8;21).
Si ricorda infine come il carcinoma
di Merkel sia in grado di esprimere oltre che Pax5 anche la TdT,
ponendo quindi problemi di diagnosi differenziale nei confronti
delle leucemie acute linfoblastiche
B (Figure 2 e 3).
Bibliografia
1) Adams H. Liebisch P. Schmid P.
Dirnhofer S. Tzankov A. Diagnostic
Utility of the B-cell Lineage Markers
CD20, CD79a, PAX5, and CD19 in
Paraffin-embedded Tissues From
L ymphoid Neoplasms. A p p l
Immunohistochem Mol Morphol
2009;17:96–101
2) Ponzoni M. Arrigoni G. Doglioni C.
New Transcription Factors in
Diagnostic Hematopathology. Adv
Anat Pathol 2007;14:25–35
3) Lin P. Mahdavy M. Zhan F. Zhang
H-Z. Katz RL. Shaughnessy JD.
Expression of PAX5 in CD20-positive
multiple myeloma assessed by immunohistochemistry and oligonucleotide microarray. Modern Pathology
2004;17:1217–1222
4) Tzankov AS. Went PT. Munst S.
Papadopoulos T. Jundt G. SR
Dirnhofer. Rare expression of BSAP
(PAX-5) in mature T-cell lymphomas.
Modern Pathology 2007; 20:632–637
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RassegnaStampa
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CA PANCREATICO DUTTALE:
FISH E ICH IDENTIFICANO
GRUPPO A RISCHIO ELEVATO?
L’attivazione del sistema uPAR/uPA,
ossia dell’urokinase-type plasminogen activator (uPA) e del suo recettore (uPAR) rappresentano un evento
precoce nello sviluppo dell’adenocarcinoma duttale del pancreas. Questa
la principale conclusione dello studio
di Hildenbrand et al. effettuato utilizzando sia la FISH sia l’ICH. In evidenza anche il fatto che le amplificazioni
del gene uPAR identificano un sottogruppo di pazienti con neoplasie particolarmente invasive. Evidenze queste che, secondo gli Autori, fanno del
sistema uPAR/uPA un obiettivo di primo piano, altamente promettente,
per i possibili interventi terapeutici.
Hildenbrand R. et al. Am J Pathol
2009; 174:2246-2253
CARCINOMA A CELLULE
DI TRANSIZIONE:
FISH E ICH IN PRIMO PIANO?
La valutazione del significato clinico
del gene c-erbB-2 e delle alterazioni
del cromosoma 17 nel carcinoma vescicale a cellule di transizione (TCC),
è stata lo scopo del lavoro recentemente pubblicato da un gruppo di
ricerca italiano. Grazie alle moderne
tecniche di ibridizzazione in situ
mediante fluorescenza (FISH) e
all’analisi della sovraespressione
dell’HER2/neu evidenziata mediante
colorazioni immunoistochimiche
(ICH) è stata valutata la possibilità di
correlare i risultati che emergono da
tali indagini con la stadiazione, il
grading della neoplasia e anche la
prognosi clinica.L’amplificazione
dell’HER2/neu rilevata nelle neoplasie di grado elevato e altamente invasive è risultata un evento raro nei TCC
vescicali, mentre la polisomia del
cromosoma 17 è risultata un importante fattore correlato con stadio e
grado della neoplasia e potrebbe essere considerata un marker molecolare della progressione della neoplasia con interessanti implicazioni diagnostiche. Simonetti S. et al. Int J
Surg Pathol 2009; 17(3): 198-205
COMMENTO E CONCLUSIONI
È palese, per quanto detto sopra,
che pure lo specializzando è titolare
di una posizione di garanzia ed è tenuto all’osservanza delle leges artis
ma, evidentemente, tale sfera di responsabilità non elide quella concorrente del tutor. Addirittura, a
fronte di un errore macroscopico
dello specializzando (per il quale andrà ritenuto responsabile e condannato) il tutor che fosse stato colpevolmente assente andrà a sua volta
incontro a colpa professionale, atteso che la sua presenza avrebbe certamente consentito di richiamare
l’attenzione dell’allievo e di evitare il
grave errore.
Così, l’ingiustificata assenza del tutor anatomopatologo in occasione di
un esame estemporaneo diagnosticato in modo inescusabilmente erroneo dal medico specializzando potrebbe essere motivo di una condanna per entrambi, essendo ritenuta la
colpa in vigilando tanto punibile
quanto il macroscopico errore diagnostico.
SPECIALIZZANDO ED ERRORE MEDICO (2 PARTE)
A
Nel numero precedente di questa rivista,
partendo da una recente sentenza della
Corte di Cassazione in materia di responsabilità del primario e del medico specializzando nell’ambito dell’errore medico è stato fatto un excursus sulla normativa vigente soffermandosi poi sull’analisi
del ruolo del medico in formazione specialistica titolare di un contratto con funzioni di partecipazione alla totalità delle
attività dell’unità operativa che mantiene a tutti gli effetti le responsabilità proprie del professionista abilitato all’esercizio
della medicina e chirurgia e assume via
via, in qualità di specializzando, autonomie vincolate alle direttive ricevute dal
tutore, di intesa con la direzione sanitaria
e con i dirigenti responsabili delle strutture presso cui svolge la formazione.
ERRORE MEDICO, UNA RESPONSABILITÀ CONDIVISA TRA SPECIALIZZANDO E PRIMARIO
Se al medico specializzando sono
consentite autonomie operative e decisionali “vincolate alle direttive ricevute dal tutore” non si può non legare
strettamente, in caso di errore medico, la responsabilità del medico specializzando, che materialmente commise l’errore, a quella del tutore, designato per legge a “guidare” la formazione dello specializzando.
ESEMPI IN GIURISPRUDENZA
Talché, come ebbe a sostenere il giudice di merito nel primo caso di giudizio della causa giunta avanti la
Cassazione, “considerata la finalità
eminentemente didattica dell’attività
degli specializzandi, è prevista la guida di un tutor che, solo se presente,
può dare le direttive che il caso richiede”; altrimenti, sostenne lo stesso
giudice, “la guida sarebbe solo teorica
e potrebbe essere appresa dai trattati e non dall’insegnamento del maestro”: in caso di danno cagionato da
uno specializzando in corso di attività
assistenziale in assenza (inescusabile) del tutor, possono configurarsi, a
carico di quest’ultimo, due profili di
colpa: la sottrazione al dovere di capo
équipe e la violazione della norma che
regola l’attività degli specializzandi.
Marco Carucci
Specialista in Medicina legale
e delle Assicurazioni,
specialista in Anatomia patologica
✃
Nome
Cognome
Via/Piazza
Telefono
Città
Fax
E-mail
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Non desidero ricevere la News Letter
Le saremmo grati se, in entrambi i casi soprariportati, volesse fornirci i suoi commenti sull’iniziativa
Spedire, in busta chiusa, a: A. MENARINI Diagnostics, via Lungo l’Ema 7 - 50015 Grassina (FI)
Ai sensi e per gli effetti di cui al D.Lgs.n°196/2003, il sottoscritto……………………………………………………………… dichiara espressamente
di prestare il consenso all’intero trattamento dei propri dati da parte di Medicom - Divisione di Springer-Verlag Italia Srl. Ai sensi
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