Diagnosi e terapia del morbo di Wilson in età pediatrica. Editoriale

Editoriale
Vol. 99, N. 11, Novembre 2008
Pagg. 561-564
Diagnosi e terapia del morbo di Wilson in età pediatrica.
Recenti progressi
Emilio Palumbo
Riassunto. Il morbo di Wilson è una malattia a trasmissione autosomico-recessiva legata
alla mutazione del gene ATP7B, caratterizzata da una alterata escrezione biliare del rame, che si accumula a livello di diversi organi, principalmente – ma non solo – del fegato: determinando quindi alterazioni epatiche, neurologiche, psichiatriche ed oculari. Lo
scopo di questo editoriale è quello di discutere i recenti progressi nella diagnosi e nel trattamento di questa malattia in età pediatrica.
Parole chiave. Malattia di Wilson.
Summary. Wilson’s disease in paediatric age: diagnosis and treatment. Recent advances.
Wilson’s disease is an autosomal-recessive disorder caused by mutation in the ATP7B
gene, with resultant impairment of biliary excretion of copper. Subsequent copper accumulation, first in the liver but ultimately in the brain and other tissues, produces clinical manifestations that may include hepatic, neurological, psychiatric, ophthalmological,
and other derangements. This article discusses the recent progress in diagnosis and treatment of this disease in paediatric age.
Key words. Wilson’s disease.
Introduzione
Il morbo di Wilson è una malattia geneticamente determinata con modalità autosomico-recessiva, frutto della mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 13 e si caratterizza per la difettosa escrezione biliare del rame e/o difettosa incorporazione di questo nella ceruloplasmina. L’incidenza è di 1 su 50-100.000 nati vivi (in Sardegna
1:8-9000)1. Il difetto del funzionamento della proteina trasportatrice del rame, denominata ATP 7b,
determina quattro alterazioni caratteristiche di
questa patologia: 1) accumulo del rame in diversi
organi e in particolare nel fegato, sistema nervoso
centrale, cornea, rene e scheletro; 2) ipoceruloplasminemia; 3) aumento della cupruria per incrementata clearance del rame libero; 4) riduzione
della cupremia con aumento della frazione sierica
libera del rame2,3.
La diagnosi è difficile, anche perché richiede la
differenziazione da numerose patologie caratterizzate, pure esse, da una ipertransaminasemia, inizialmente ad eziologia ignota.
In età pediatrica, la malattia non ha peculiarità
cliniche e spesso i segni non sono facilmente distinguibili da quelli di altre forme di epatite cronica.
Reparto di Pediatria, Ospedale, Sondrio.
Pervenuto il 25 agosto 2008.
Proprio per tale motivo è opportuno sospettare
questa patologia in tutti i pazienti di età superiore ai 3 anni con sintomi e segni di malattia epatica di origine non definita, poiché – data la sua progressività – è importante attuare al più presto gli
accertamenti diagnostici al fine iniziare tempestivamente la terapia, prima dell’insorgenza di lesioni irreversibili, normalizzando il bilancio del rame
e determinando conseguentemente la scomparsa
dei sintomi4,5.
Diagnosi
Le principali caratteristiche cliniche all’esordio di questa malattia interessano particolarmente il fegato, con insorgenza – di solito – nel
primo decennio di vita, e sono rappresentate da:
epatomegalia isolata (nella maggior parte dei casi
di entità moderata) ed ipertransaminasemia isolata ad eziologia apparentemente ignota; meno spesso si può riscontrare una vera e propria epatite
acuta itterica con valori di transaminasi almeno
dieci volte superiori a quelli normali.
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 11, 2008
Molto rara è invece l’epatite fulminante, così
come, all’esordio, difficilmente si può già riscontrare epatite cronica, spesso associata a calcolosi
biliare, o addirittura una forma già evoluta in cirrosi epatica con complicanze quali l’ipertensione
portale.
Oltre all’interessamento epatico, che rimane
comunque quello principale, in alcuni casi è possibile riscontrare il coinvolgimento di altri organi,
come, ad esempio, il sistema nervoso centrale, caratterizzato da riduzione del rendimento scolastico, disturbi di comportamento, incoordinazione
motoria (in particolare alterazione della scrittura), tremore a riposo ed intenzionale, disartria, disfagia, alterazioni della mimica. L’interessamento oculare, invece, si caratterizza per la comparsa
di cataratta e degli anelli di Kayser-Fleischer, rari in età pediatrica, e che spesso insorgono in pazienti con manifestazioni neurologiche o con colestasi severa; esso viene evidenziato tramite l’esame con lampada a fessura. È di frequente riscontro una anemia emolitica, solitamente non marcata, Coombs negativa, mentre il coinvolgimento
renale si manifesta con la comparsa di una tubulopatia (sindrome di Fanconi, caratterizzata dalla alterazione del riassorbimento di tutti gli elettroliti a livello del tubulo contorto prossimale, acidosi tubulare prossimale o distale, aminoaciduria), calcolosi renale, ematuria più frequentemente microscopica. Può essere interessato anche
l’apparato osteo-articolare, con artropatie diffuse
principalmente a carico delle grandi articolazioni; più di rado sono presenti rachitismo e osteomalacia6.
Per la diagnosi, oltre all’esame obiettivo
spesso non dirimente (ma che comunque può aiutare a porre almeno il sospetto), sono essenziali
alcune analisi di laboratorio: la prima è il dosaggio della ceruloplasmina sierica, che in questa
malattia risulta ridotta (valori inferiori a 20
mg/dl). Va sottolineata la particolarità che i pazienti affetti hanno, fino al 20%, valori borderline
o normali; e fino al 20% gli eterozigoti hanno valori patologici. La ceruloplasmina, inoltre, può essere bassa in tutti i casi di insufficienza epatica.
Altro esame principale è la cupruria basale, determinata su urine delle 24 ore, che risulta aumentata (>100 mcg, con valori normali < 80 mcg).
Anche in questo caso, bisogna, però, considerare
possibili risultati falsamente negativi in pazienti
presintomatici, possibili risultati falsamente positivi in epatopatie colestatiche e possibili valori
borderline negli eterozigoti. Maggiore sensibilità
rispetto alla cupruria basale è data dalla cupruria
(sempre delle 24 ore) dopo carico orale con penicillamina (500 mg due volte al giorno), cupruria
che risulta anch’essa aumentata (valori >1590
mcg, con valori normali <500 mcg). La cupremia
è invece poco indicativa, poiché può risultare bassa, normale o elevata, a seconda delle diverse fasi della malattia; ad esempio, può esser bassa per
la ipoceruloplasminemia o alta in conseguenza
della necrosi epatica.
Il rame sierico libero viene calcolato con la seguente formula:cupremia totale in mcg – cerulopasmina in mcg x3. Nei soggetti affetti risulta aumentato (valori normali 2-15 mcg/dl).
Non infrequentemente l’esito di questi esami di
laboratorio può esser discordante, evidenziando,
ad esempio, una bassa ceruloplasmina, con cupremia nella norma e cupruria delle 24 ore non patologica dopo carico orale di penicillamina. Tali non
rare situazioni di dubbio vengono affrontate ricorrendo a quello che è l’esame fondamentale per
porre la diagnosi: la determinazione quantitativa del rame sul fegato tramite biopsia
epatica (>250 mcg/g tessuto secco).
Anche questo test può essere gravato dalla
possibilità di falsi positivi o falsi negativi nel caso di epatopatie colestatiche. L’analisi molecolare
deve essere effettuata nei pazienti con diagnosi
certa di morbo di Wilson, per definire il difetto
molecolare (sono state individuate circa duecento
possibili mutazione del gene), indispensabile per
l’identificazione dei portatori o la diagnosi presintomatica dei familiari e nei casi in cui la diagnosi clinica è dubbia: pazienti con bassa ceruloplasmina rilevata con esami di routine, pazienti
con malattia epatica o ipertransaminasemia di
origine sconosciuta, soggetti nei quali un controllo oculistico di routine ha evidenziato la presenza
dell’anello di Kayser-Fleischer, pazienti con alterazioni motorie o psichiatriche di origine sconosciuta, tutti i casi nei quali la storia familiare in
combinazione con lo studio clinico e di laboratorio
non ha chiarito il sospetto di malattia di Wilson.
Per essa esiste, comunque, un punteggio diagnostico (di Ferenci) che prende in considerazione
i dati sia clinici sia laboratoristici sovra descritti,
ai quali viene assegnato uno specifico punteggio e
che in base al totale finale permette di distinguere i casi di diagnosi altamente probabile da quelli probabili o altamente improbabili8,9 (tabella 1
nella pagina seguente).
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si pone con tutte
quelle numerose condizioni cliniche che all’esordio si manifestano con una ipertransaminasemia
di entità variabile, inizialmente ad eziologia sconosciuta. In pazienti affetti da ipertransaminasemia, il primo approccio è rappresentato
dall’anamnesi, con la quale valutare, ad esempio, la presenza di eventuali fattori di rischio per
malattie infettive (familiarità o esposizione), la
familiarità per malattie autoimmuni, la presenza di patologie associate che possano determinare un interessamento a livello epatico, l’uso di
farmaci ad azione epatotossica. Fondamentale è
l’esame obiettivo con l’eventuale riscontro di epatosplenomegalia o epatomegalia isolata o di altri segni che indirettamente possono essere
espressione di una malattia epatica, come gli angiomi stellari.
E. Palumbo: Diagnosi e terapia del morbo di Wilson in età pediatrica. Recenti progressi
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Terapia
Tabella 1. Punteggio diagnostico di Ferenci.
Anello di Kayser-Fleischer (presente/assente)
2/0
Sintomi neuropsichiatrici (presenti/assenti)
2/0
Anemia emolitica Coombs negativa
(presenti/assenti)
1/0
Rame urinario (no epatite acuta)
Normale
0
<2xN
1
>2XN o >5xN dopo carico con penicillamina
2
Rame epatico
Normale
-1
1-5xN
1
>5xN
2
Ceruloplasmina
Normale
0
10-20 mg/dl
1
<10 mg/dl
2
Analisi delle mutazioni
Il trattamento si basa
su una dieta povera di
rame (pesce, fegato, noci,
cioccolata, crostacei, nocciole, funghi, etc) e su una
serie di presidî farmacologici. Fra questi, la penicillamina (dosaggio 20
mg/kg/die per os in due dosi), che aumenta l’escrezione del rame nelle urine, determina aumento delle metallotionine che legano il
rame a livello epatico in
forma non tossica, riduce
la cupruria dopo il primo
anno di terapia, normalizza le transaminasi in un
periodo variabile fra uno e
tre anni ed aumenta i livelli di zincuria. Durante il
trattamento, quindi, bisogna monitorare cupruria,
zincuria e zinchemia.
Gli effetti collaterali
più comuni sono rappreMutazione presente in un solo cromosoma
1
sentati da: peggioramento
Nessuna mutazione
0
o slantetizzazione dei sintomi
neurologici, depressioMalattia di Wilson
Punteggio totale > 4
ne
midollare,
proteinuria,
altamente probabile
nefrosi, sindrome di GoodPunteggio totale 2-4
Malattia di Wilson probabile
pasture, rabdomiolisi, neurite ottica, emorragia retiPunteggio 0-1
Malattia di Wilson improbabile
nica, LES, miastenia, anemia aplastica, poliartrite,
pemfigo, lichen planus, anormalità del collagene
Oltre alla transaminasi, sono fondamentali altre
e della elastina, deficit di piridossina.
analisi di laboratorio la cui normalità o alterazione
modifica l’iter diagnostico. Tra questi, nella diagnoNei pazienti intolleranti alla penicillamina si
si differenziale della ipertransaminasemia, sono di
può usare la trientina (dosaggio 0,5-1 g/die per
rilevanza le CPK e le gamma-GT. Infatti, un increos) i cui più comuni effetti collaterali sono rappremento delle CPK in pazienti con ipertransaminasesentati da anemia sideroblastica, LES, peggioramia può far pensare ad una miopatia, che può essemento o slantetizzazione dei sintomi neurologici.
re confermata con il dosaggio sierico delle aldolasi,
Si somministra anche la vitamina B6 al dosaggio
mentre un aumento delle gamma-GT può far sodi 25 mg/die per os.
spettare la diagnosi di una patologia che interessa
principalmente le vie biliari, ad esempio la sindroAltro farmaco essenziale è lo zinco solfato (50
me di Alagille o il deficit di alfa1-antitripsina o admg/die) che determina il blocco dell’assorbimento
dirittura la fibrosi cistica. Nei soggetti, invece, che
del rame, induce un aumento delle metallotionine
presentano CPK e gamma-GT nella norma, le inda(25 volte i valori basali) ed è privo di importanti efgini posso essere rivolte verso forme infettive (HAV,
fetti collaterali, quali scarsa palatabilità e pirosi
HBV, HCV, TORCH, parvovirus B19, coxachie, adegastrica. Determina, inoltre, una più rapida nornovirus etc.), forme autoimmuni per cui bisogna rimalizzazione delle transaminasi rispetto alla pechiedere marker autoimmunitari come ANA, Ab annicillamina. Monitorare la terapia con i valori di
ti-DNA, SMA, LKM, anti-LC1. Altro sospetto può
cupruria (<125mcg/24 ore), zincuria (10 volte suessere posto dalla malattia di Addison (dosaggio corperiori ai valori basali, 2 mg/24 ore), cupremia litisolo e ACTH) e dalla celiachia (Ab anti-endomisio,
bera (<25 mcg/dl).
gliadina, transglutaminasi e dosaggio delle immunoglobuline sieriche) oppure da malattie metaboliIn base alle più recenti linee guida, il trattache come la glicogenosi. In queste forme di ipermento iniziale è in relazione con il quadro clinico
transaminasemia caratterizzate da CPK e gammaall’esordio della malattia.
GT normali rientra anche la malattia di Wilson10,11.
Mutazione presente in entrambi i cromosomi
4
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Recenti Progressi in Medicina, 99, 11, 2008
■ Nei pazienti che alla diagnosi presentano una
epatite acuta o cronica con o senza segni di emolisi, il trattamento iniziale è rappresentato dalla penicillamina in associazione con la piridossina e,
successivamente, quando i valori della cupruria
delle 24 ore rientrano stabilmente nella norma, si
passa alla terapia con lo zinco solfato.
■ Nei pazienti presintomatici o con esordio neurologico, invece, è indicato cominciare la terapia direttamente con lo zinco solfato. Nei pazienti più gravi
all’esordio (più rari), affetti cioè da epatite fulminante, si inizia tempestivamente il trattamento con
penicillamina, zinco ed acetilcisteina e si pone indicazione per l’epato-trapianto urgente12-15.
Bibliografia
1. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease.
Medicine 1992;71:139-64.
2. Loudianos S. Quali criteri diagnostici minimi e
quale terapia nel morbo di Wilson. Genetica e diagnosi molecolare. Riv Ital Pediatr (IJP) 2000; 26:
629-631.
3. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment
of Wilson’s disease: an update. Hepatology 2008; 47:
2089-111.
4. Gitlin JD. Wilson’s disease. Gastroenterogy 2003;
125: 1868-77.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Emilio Palumbo
Via dell’Arcangelo Michele, 4
71100 Foggia
E-mail: [email protected]
5. Schilsky ML. Wilson disease: new insight into pathogenesis, diagnosis and future therapy. Curr Gastroenterol Rep 2005; 7: 26-31.
6. Ferenci P. Wilson’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 726-33.
7. Perez-Aguilar F. Wilson’s disease: physiopathological, clinical and therapeutic considerations. Gastroenterol Hepatol 2003; 26: 42-51.
8. Das SK, Ray K. Wilson’s disease: an update. Nat
Clin Pract Neurol 2006; 2: 482-93.
9. Lo Curto AG, Marchi A, Grasso M, Arbustini E, Loudianos G, Brega A. Early diagnosis of Wilson disease in a six-year-old child. J Pediatr 2006; 148: 141.
10. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W. Clinical
presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study. Gut 2007; 56: 115-20.
11. Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallee JC,
Woimant F. Wilson’s disease: clinical and biological
aspects. Ann Biol Clin 2005; 63: 457-66.
12. Hayashi H, Suzuki R, Wakusawa S. Wilson’s disease and its pharmacological treatment. Yakugaku Zasshi 2004; 124: 711-24.
13. Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Severe hepatic Wilson’s disease in preschool-aged children. J Pediatr 2000; 137: 719-22.
14. Mak CM, Law CW. Diagnosis of Wilson’s disease: a
comprehensive review. Crit Rev Clin Lab Sci 2008;
45: 263-90.
15. Brewer GJ, Fink JK, Hedera P. Diagnosis and treatment of Wilson’s disease. Semin Neurol 1999; 19:
261-70.