Shock anafilattico recidivante con insuline umane in paziente

G It Diabetol Metab 2010;30:118-121
Caso clinico
Shock anafilattico recidivante
con insuline umane in paziente
diabetico di tipo 2 insulino-trattato:
induzione progressiva alla tolleranza
all’insulina glulisina
Introduzione
L’allergia all’insulina ricombinante è un fenomeno relativamente raro, che può interessare circa lo 0,5-1% della popolazione diabetica1 ed è a carico soprattutto del diabete mellito di tipo 1 (DM tipo 1), e più frequente in chi abbia impiegato in passato insuline animali. L’allergia all’insulina è un’evenienza drammatica e molto difficile da trattare specie nei
pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1, essendo l’unico
trattamento possibile, ma anche nei pazienti diabetici di
tipo 2 in caso di fallimento secondario della terapia antidiabetica orale. La diagnosi deve essere molto accurata, in
quanto in meno di un terzo dei pazienti viene riconosciuta
una vera allergia all’insulina2.
I tipi di reazione allergica spaziano da manifestazioni locali
(reazioni eritematose, prurito, indurimento nei siti di iniezione), a reazioni generalizzate (angioedema, orticaria, fino all’anafilassi sistemica).
Si riconoscono tre meccanismi di reazione allergica all’insulina3:
– tipo I: reazione di ipersensibilità immediata mediata dai
linfociti B, che portano alla produzione di autoanticorpi
IgE anti-insulina e inducono il rilascio dei mediatori dell’infiammazione;
– tipo III: reazioni mediate dagli immunocomplessi via linfociti B con fissazione del complemento, attrazione dei leucociti e risposta infiammatoria al complesso antigeneanticorpo;
– tipo IV: ipersensibilità ritardata mediata dai linfociti T,
dovuta soprattutto agli eccipienti contenuti nelle preparazioni commerciali delle insuline.
I pazienti diabetici di tipo 1 sono più predisposti alla formazione di anticorpi anti-insulina dei pazienti diabetici di tipo 24.
Inoltre è stato osservato come i soggetti con HLA DR3 sviluppino meno risposte allergiche dei soggetti con HLA B7,
DR2 e DR4.
La diagnosi di allergia all’insulina si basa sui dati clinico-anam-
M. Vedovato1, A. Filippi1, A. Tiengo1,
M. Cancian2, G. Realdi2
1
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Divisione
di Malattie del Metabolismo; 2Istituto di Medicina Interna,
Università degli Studi di Padova
Corrispondenza: dott.ssa Monica Vedovato,
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,
Divisione di Malattie del Metabolismo, Azienda
Ospedaliera di Padova, via Giustiniani 2, 35128 Padova
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2010;30:118-121
Pervenuto in Redazione il 09-07-2010
Accettato per la pubblicazione il 22-07-2010
Parole chiave: diabete mellito, allergia all’insulina,
desensibilizzazione
Key words: diabetes mellitus, insulin allergy,
desensitization
Shock anafilattico recidivante con insuline umane in paziente diabetico di tipo 2 insulino-trattato
nestici, sui test cutanei (prick e intradermal), RAST per insulina;
vanno inoltre escluse allergie al lattice, eccipienti dell’insulina,
disinfettanti cutanei, sostanze metalliche degli aghi per iniezione.
Una volta che sia confermata l’allergia all’insulina, e il paziente necessiti assolutamente del trattamento insulinico per il
controllo glicemico, si deve iniziare un trattamento adeguato
che includa l’uso di antistaminici sistemici, piccole dosi di
steroidi nella siringa in caso di reazioni locali, o il passaggio
ad altro tipo di insulina previa desensibilizzazione.
La maggior parte dei lavori disponibili mostrano una minore
incidenza di reazioni allergiche nei soggetti in trattamento
con lispro e aspart3: ciò sarebbe dovuto alla loro minore tendenza all’aggregazione e formazione di esameri, che risulta
in un assorbimento sottocutaneo più rapido, e perciò in una
minore esposizione alle mastcellule del sottocutaneo.
Al contrario, agenti ritardanti l’assorbimento di insulina quali
protamina e zinco potrebbero incrementare l’immunogenicità di alcune formulazioni insuliniche.
La modalità di somministrazione dell’insulina giocherebbe un
ruolo importante nella risposta allergica4: l’accesso intravenoso è certamente il metodo meno immunogenico rispetto
all’iniezione sottocutanea, e resta il trattamento di scelta
nelle situazioni di emergenza.
Rispetto alla terapia multiniettiva, l’infusione sottocutanea
continua di insulina (CSII) risulta essere a oggi un metodo
efficace di desensibilizzazione all’insulina.
Storia clinica
Un paziente di 70 anni, affetto da diabete mellito di tipo 2 da
circa 25 anni, giungeva alla nostra osservazione per allergia
all’insulina. Il controllo glicometabolico era scadente (HbA1c
9%) e presentava sintomi compatibili con angina da sforzo
per cui era stata posta indicazione ad angiografia coronarica. Il paziente era inoltre affetto da ipertensione arteriosa,
vasculopatia carotidea e dislipidemia.
Anamnesticamente emergeva allergia all’aspirina, comparsa
circa 12 anni prima con eritema e broncospasmo. Ventitré
anni prima il paziente aveva presentato una reazione orticarioide a una sulfonilurea di prima generazione, tolbutamide,
risoltasi alla sospensione della stessa. Infine aveva presentato due episodi di shock anafilattico all’insulina: il primo 5 anni
prima dell’attuale ricovero, secondario all’insulina umana isofano, il secondo l’anno successivo all’uso di insulina umana
regolare, nonostante fosse stato sottoposto 5 mesi prima a
protocollo di desensibilizzazione sia all’insulina umana regolare sia all’insulina intermedia in regime di ricovero presso un
altro ospedale (Tab. 1).
Ulteriori accertamenti avevano stabilito la positività per anticorpi anti-insulina dopo il primo shock anafilattico, e la positività dei test cutanei verso l’insulina umana isofano e verso
glargine, con ulteriore evidenza sierologica di IgE specifiche
anti-insulina umana a titolo moderato (1,62 KUa/L).
Dopo il secondo episodio anafilattico il paziente era ritornato
alla terapia antidiabetica orale pre-insulina al massimo
dosaggio possibile (metformina e glimepiride), con progres-
119
Tabella 1 Riassunto delle reazioni allergiche del
paziente nel corso degli anni.
Anno Farmaco
Tipo di reazione allergica
1987 Tolbutamide
Eritema
1998 Acido
Eritema e bronchite
acetilsalicilico asmatica
2005 Insulina
Shock anafilattico
umana isofano
2006 Insulina
Shock anafilattico
umana regolare
sivo peggioramento del controllo glicometabolico (HbA1c da
8,4% a 8,9%).
In conclusione il paziente presentava sintomi suggestivi di
allergia all’insulina in presenza di anticorpi IgE anti-insulina.
Dai patch test (serie GIRCA) emergeva positività nei confronti del benzalconio cloruro, contenuto nei comuni disinfettanti. I prick test risultavano negativi nei confronti di tutti e tre gli
analoghi rapidi testati (lispro, aspart, glulisina) e anche nei
confronti dei medium di diluizione per l’analogo rapido (glicerolo, metacresolo, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua)
e del medium contenente protamina (glicerolo, metacresolo,
fenolo, fosfato bisodico, idrossido di sodio diidrato, acido
cloridrico, acqua (Tab. 2).
Approccio terapeutico e risultati
È ben noto, in letteratura, che in molti casi di allergia attribuiti all’insulina, la causa è da attribuirsi ad altre componenti
quali protamina5,6, lattice7, cresolo, zinco ecc. Proprio per
tale motivo abbiamo optato pertanto per l’insulina glulisina,
essendo l’unica formulazione di analogo rapido di insulina
umana priva di zinco e fenolo rispetto agli altri analoghi lispro
e aspart, e per questo meno immunogenica.
Vista la gravità delle reazioni precedenti, verificatesi in un caso
dopo desensibilizzazione, pur con test cutanei negativi è
stato scelto un protocollo per uno schema di tipo desensibilizzazione, previo consenso informato scritto del paziente. Lo
schema prevedeva quantità crescenti dell’analogo glulisina
(Apidra®) in 4 giorni consecutivi, come indicato in tabella 3.
Tale procedura è stata ben tollerata dal paziente e nei giorni
successivi si è assistito a un graduale miglioramento dei profili glicemici nictemerali con la somministrazione totale di
25 U giornaliere (5 U a colazione e 10 U prima di pranzo e
cena). Attualmente, a distanza di 2 anni, il controllo glicometabolico è buono (HbA1c 7,1%), e il paziente non ha manifestato alcun disturbo ascrivibile a fenomeni allergici.
Discussione
L’allergia all’insulina è una complicanza nota della terapia
insulinica, sin dagli inizi del suo utilizzo. Con l’introduzione
120
M. Vedovato et al.
Tabella 2 Eccipienti contenuti nelle insuline attualmente in commercio.
Insulina
Principio attivo
Eccipienti
(nome commerciale)
Novorapid®
Aspart
Glicerolo, fenolo, metacresolo, cloruro di zinco, fosfato
bisodico diidrato, cloruro di sodio, acido cloridrico e/o idrossido
di sodio (aggiustamento del pH). Acqua per preparazioni
iniettabili
Humalog®
Lispro
Protamina solfato m-cresolo (2,20 mg/ml), fenolo (1,00 mg/ml),
glicerolo, sodio fosfato bibasico, zinco. Acqua per preparazioni
iniettabili. Acido cloridrico e idrossido di sodio possono essere
usati per aggiustare il pH a 7,0-7,8
Apidra®
Glulisina
Metacresolo, cloruro di sodio, trometamolo, polisorbato 20,
acido cloridrico concentrato, idrossido di sodio. Acqua per
preparazioni iniettabili
®
Lantus
Glargine
Zinco cloruro, m-cresolo, glicerolo, acido cloridrico, sodio
idrossido. Acqua per preparazioni iniettabili
Levemir®
Detemir
Mannitolo, fenolo, metacresolo, acetato di zinco, fosfato
bisodico diidrato, cloruro di sodio, acido cloridrico 2 N
(regolazione pH), idrossido di sodio 2 N (regolazione pH).
Acqua per preparazioni iniettabili
Actrapid®
Insulina
Zinco cloruro, glicerolo, metacresolo, idrossido di sodio e/o
umana
acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH). Acqua per
preparazioni iniettabili
Protaphane®
Insulina
Zinco cloruro, glicerolo, metacresolo, fenolo, fosfato bisodico
umana
diidrato, idrossido di sodio e/o acido cloridrico (per
isofano
l’aggiustamento del pH). Protamina solfato. Acqua per
preparazioni iniettabili
Tabella
Tempo
t 0′
t 30′
t 60′
t 90′
t 120′
t 180′
t 240′
3 Protocollo di desensibilizzazione.
1° giorno 2° giorno 3° giorno 4° giorno
0,00002 U
0,02 U
1U
8U
0,0002 U
0,02 U
0,002 U
0,1 U
2U
0,02 U
0,02 U
0,5 U
4U
12 U
0,02 U
1U
8U
16 U
delle insuline umane ricombinanti altamente purificate, le reazioni allergiche a queste molecole sono divenute estremamente rare. Nel caso di ipersensibilità contro la protamina, la
sostituzione con insuline prive di tale molecola è la strategia
più logica per risolvere il problema. Il passaggio a insulina
umana e agli analoghi rapidi8,9 è risultato essere efficace nel
trattamento della maggioranza dei pazienti, mentre nei casi
più gravi si è dovuti ricorrere al trapianto di pancreas10.
Recentemente è stato segnalato un caso analogo di allergia all’insulina, trattato efficacemente con l’insulina glulisina11. In quel caso però, gli autori descrivevano un quadro
di allergia topica caratterizzato da sole reazioni locali, in
assenza di alcun test allergologico (patch/prick test) per
insuline, disinfettanti o metalli degli aghi; inoltre non era
riportato l’intervallo di osservazione del paziente dopo il
trattamento.
Abbiamo pertanto riportato il caso di un paziente diabetico
di tipo 2 con indicazioni assolute alla terapia insulinica, stante il cattivo controllo glicemico e la sospetta coronaropatia,
che mostrava sintomi e segni tipici di allergia all’insulina.
Anche se i test cutanei non avevano mostrato reazioni agli
analoghi dell’insulina testati, considerando la gravità dei
precedenti episodi anafilattici, abbiamo optato per una procedura di desensibilizzazione. L’insulina glulisina veniva
scelta per la sua mancanza di agenti ritardanti (zinco e protamina) e di fenoli, risultando perciò la formulazione insulinica meno immunogena e più sicura, per il nostro paziente,
tra quelle in commercio. La scelta di un analogo rapido dell’insulina è stata fatta anche nell’ottica di poter considerare
in futuro l’utilizzo dell’infusione sottocutanea continua
mediante microinfusore, qualora il controllo glicemico del
paziente dovesse peggiorare, migliorandone il controllo e al
contempo riducendo il fabbisogno insulinico, come è stato
dimostrato, anche dal nostro gruppo12, nei pazienti diabetici di tipo 1, trattati con insulina rapida umana o con gli analoghi rapidi dell’insulina (lispro, aspart, glulisina) mediante
CSII.
Shock anafilattico recidivante con insuline umane in paziente diabetico di tipo 2 insulino-trattato
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Uomo di 70 anni, affetto da diabete mellito di tipo 2
da circa 25 anni, con allergia all’insulina
Storia
clinica
Esame
obiettivo
Esami di
laboratorio
e test
effettuati
Terapia
Follow-up
a 24 mesi
Diabete mellito di tipo 2 da 25 anni in
scadente controllo, pregresse reazioni
allergiche a tolbutamide, ASA e 2 episodi di
shock anafilattico all’insulina umana isofano
e regolare
Longitipo, normopeso, BMI 24 kg/m2
HbA1c 9%; positività dei test cutanei verso
l’insulina umana isofano e verso glargine;
IgE specifiche anti-insulina umana a titolo
moderato (1,62 KUa/L); test cutanei (prick e
intradermal) negativi nei confronti di tutti e
tre gli analoghi rapidi testati (lispro, aspart,
glulisina) e nei confronti dei medium di diluizione per l’analogo rapido dell’insulina e per
la protamina; patch test (serie GIRCA) positivi nei confronti di benzalconio cloruro,
contenuto nei comuni disinfettanti
Schema di tipo desensibilizzazione, con
quantità crescenti dell’analogo glulisina in 4
giorni; buon controllo glicemico con 25 U
giornaliere ripartite nei tre pasti (5 + 10 + 10 U)
HbA1c 7,1%, in assenza di disturbi riferibili a
fenomeni allergici
121
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Ringraziamenti
Si ringrazia la Novo (nella persona di Angela Bullotta) per
aver fornito il kit contenente il medium di diluizione per l’analogo rapido della protamina e le informazioni relative agli
eccipienti delle insuline attualmente in commercio.
11. Mollar-Puchades MA, Villanueva IL. Insulin glulisine in the
treatment of allergy to rapid acting insulin and its rapid acting
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