Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche

ASPETTI EPIDEMIOLOGICI ED ETIOPATOGENETICI
DELLE MALATTIE REUMATICHE A CARATTERE
CRONICO-DEGENERATIVO
Etiopathogenetic and epidemiological features of chronic degenerative rheumatic diseases
I. Bertoldi, G. Leo, L. Cantarini, A. Fioravanti
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI SIENA
Antonella Fioravanti
Istituto di Reumatologia, Università di Siena
Viale Bracci, 1 – 53100 Siena
tel. 0577-233345; fax 0577-40450
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Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche a carattere cronico-degenerativo
RIASSUNTO
L'OA (osteoartrosi) rappresenta la malattia reumatica a carattere cronico-degenerativo più diffusa e quella
che impone spese maggiori al sistema sanitario.
La patologia osteoartrosica colpisce l'intera articolazione, ma la cartilagine articolare è al centro dell'intero
processo, che, sinteticamente, consiste in uno squilibrio tra fattori condrolesivi e condroprotettivi.
L'OA, generalmente, viene classificata come primitiva, o idiopatica, che non riconosce fattori eziologici
precisi, ma solo dei fattori di rischio implicati nella sua patogenesi, e secondaria a condizioni metaboliche,
traumi, alterazioni anatomiche o processi infiammatori articolari.
SUMMARY
Osteoarthritis (OA) remains the commonest illness among chronic rheumatic diseases and represents the
highest burden for the health care system.
OA is usually classified as primary (idiopathic) or secondary to metabolic conditions, anatomic abnormalities,
trauma or inflammatory arthritis. The cause of primary OA is unknown, but several factors are thought to be
important in its etiopathogenesis.
It is widely accepted that cartilage represents the engine and the target of whole process.
In OA there is a prominent degradation of articular cartilage not counterbalanced by sufficient neosynthesis
of matrix components.
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Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche a carattere cronico-degenerativo
Nel capitolo delle artropatie a carattere cronico-degenerativo vengono incluse tutte le malattie reumatiche
caratterizzate da alterazioni essenzialmente degenerative (1) (tab. I).
L'Osteoartrosi,
nelle
sue
forme
primaria
e
secondaria, costituisce l'esempio paradigmatico di
queste patologie.
La Discoartrosi viene considerata separatamente
poiché la degenerazione del disco intervertebrale
riconosce una genesi completamente diversa da
quella della cartilagine ialina. Questo capitolo
include inoltre la Poliartropatia Iperostosante Dismetabolica (PID) o
DISH (Diffuse Idiopatic Skeletal Hyperostosis), l'Artropatia Acromegalica, la Condromalacia della rotula e
l'Osteoartrosi Erosiva della mano.
I recenti progressi di conoscenza della fisiopatologia dell'osteoartrosi (OA) hanno portato alla
sperimentazione di approcci terapeutici nuovi e contemporaneamente alla rivalutazione di presidi conosciuti
da lungo tempo, come la terapia termale. L'impiego degli agenti termali ha sempre riscosso un notevole
successo in Reumatologia in rapporto alla cronicità di molte malattie reumatiche e ai problemi terapeutici
legati all'uso di farmaci non sempre scevri di effetti collaterali.
Tale successo è testimoniato dalle richieste di prestazioni termali per malattie reumatiche che, al momento
attuale, si collocano al secondo posto subito dopo le malattie dell'apparato respiratorio. Gli scopi del
termalismo rimangono quelli classici e si configurano nella prevenzione, nella terapia e nella riabilitazione di
ben precise patologie osteoarticolari.
Facendo tesoro della tradizione e dell'esperienza quotidiana, senza peraltro dimenticare verifiche recenti, si
può comunque affermare che la patologia reumatica nella quale la crenoterapia trova un'elettiva indicazione
è rappresentata dall'artrosi (OA) primaria e secondaria, in tutte le sue localizzazioni (2).
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Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche a carattere cronico-degenerativo
DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
Con il termine di OA si definisce un'affezione a carattere
prevalentemente degenerativo delle articolazioni che
coinvolge la cartilagine articolare, l'osso subcondrale, la
membrana sinoviale, la capsula, i tessuti ed i muscoli
periarticolari
(3).
La
malattia
presenta
aspetti
prevalentemente degenerativi, ma anche segni più o
meno intensi di flogosi.
Abitualmente si distingue una forma primaria (o idiopatica)
di OA legata ad un'alterazione metabolica primitiva della
cartilagine articolare, apparentemente non correlabile a
nessun fattore eziologico ben preciso e una forma
secondaria in cui un evento o una malattia noti sono
responsabili del processo degenerativo articolare (4) (tab.
II).
Bisogna comunque tener conto che spesso è difficile
definire il carattere primario o secondario dell'OA. Gli
studi
sull'artrosi
dell'anca,
per
esempio,
hanno
dimostrato che molte forme considerate primarie sono in
realtà secondarie ad anomalie anatomiche, causa di una
precoce sofferenza del tessuto cartilagineo.
Oggi, poi, si è sempre più propensi a ritenere che l'OA
non rappresenti un singolo processo morboso, quanto un
gruppo di patologie sostenute da molteplici fattori
eziologici, che si esprime in maniera simile sotto il profilo
biologico, morfologico e clinico (5).
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EPIDEMIOLOGIA E RILIEVI SOCIO-ECONOMICI
L'OA attualmente costituisce la più comune e diffusa malattia reumatica (fig. 1) ed inoltre rappresenta la
causa più frequente di disabilità nell'anziano (6, 7).
La
frequenza
della
malattia
aumenta
progressivamente con l'avanzare dell'età; la
sua
diffusione
è
dunque
destinata
a
crescere nei prossimi decenni, dato il
graduale allungarsi della durata media della
vita. Negli USA è stato calcolato che nel
2020 i soggetti in età superiore ai 65 anni
rappresenteranno il 22% della popolazione,
per cui il costo presumibile dell'OA, valutato secondo i parametri attuali, sarà intorno ai 100 miliardi di dollari
(7). Anche per l'Italia le analisi epidemiologiche concordano con quelle degli altri Paesi; l'OA rappresenta
infatti il 72,6% delle affezioni reumatiche e, si calcola pertanto che circa 4 milioni di persone siano portatrici
di tale affezione (8) (tab. III).
In rapporto al sesso tutti gli studi epidemiologici
confermano la preferenza della malattia per il sesso
femminile, soprattutto dopo i 55 anni, quando la
frequenza dell'OA subisce un incremento di tipo
esponenziale. Alcune localizzazioni dell'OA primaria
(come per esempio quella delle mani con i
caratteristici noduli di Heberden) si osservano più
spesso nella donna, mentre talune forme secondarie
interessano più spesso il sesso maschile in rapporto
ad alcune attività lavorative.
I rilievi epidemiologici sull'OA possono comunque essere molto discordanti tra loro a seconda che si
considerino i dati ottenuti tramite studi clinici, radiologici od anatomo-patologici. Talora infatti anche in
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presenza di quadri radiologici avanzati, la malattia è clinicamente silente; si ritiene infatti, che solo il 30% dei
soggetti con segni radiologici tipici accusi una sintomatologia dolorosa (9).
In rapporto ad alcune caratteristiche proprie dell'OA, quali l'elevata diffusione, l'evoluzione cronica, l'entità
del danno invalidante (che è spesso causa di pensionamento anche in età non avanzata), la necessità di
assistenza medica e di prescrizioni farmaceutiche, sia l'una che le altre ripetute e protratte nel tempo,
nonché sia pure meno frequentemente di ricoveri ospedalieri, è logico che la malattia artrosica comporti
oneri socio-economici di notevole entità.
I costi totali, che comprendono sia quelli diretti che gli indiretti, sono stati stimati per l'Italia intorno ai 13.000
miliardi di lire annui nel 1994 (8). La spesa globale annua pro capite è di circa 455 Euro, a cui contribuiscono
con 293 Euro le spese per la terapia, con 122 Euro le spese per la diagnostica e con 44 Euro le spese
destinate alla prevenzione ed alla cura della gastropatia indotta dall'uso dei farmaci antinfiammatori non
steroidei (10) (fig. 2).
E' inoltre stato osservato come
nei
Paesi
economicamente
evoluti, incluso il nostro, il 1020%
di
tutte
le
visite
ambulatoriali svolte dai Medici di
Medicina
Generale
vengono
dedicate
ad
affezioni
reumatiche,
nella
maggioranza
stragrande
rappresentate
dall'artrosi, dalla lombalgia e dai
reumatismi
extra-articolari
(11,12). Bisogna poi aggiungere
che la metà di tutto il consumo di FANS, che rappresentano non solo i farmaci più adoperati nella
popolazione, ma anche quelli più frequentemente causa di effetti indesiderati gravi, è dovuta all'OA.
L'importanza di questi costi acquisisce ancora più rilievo tenendo conto che l'OA colpisce soprattutto la
popolazione anziana, particolarmente sensibile a tutti i fattori che possono influenzarne la qualità di vita, già
di per sé precaria.
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Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche a carattere cronico-degenerativo
EZIOPATOGENESI
L'eziologia dell'OA è ancora oggi sconosciuta; al momento si ritiene che la malattia riconosca un'origine
multifattoriale, si ammette cioè che numerosi fattori predisponenti o scatenanti contribuiscano all'instaurarsi e
all' evolversi della patologia (13) (tab. IV).
L'età è considerata un fattore importante come
dimostrato dai dati epidemiologici, tuttavia non si deve
confondere
il
processo
fisiologico
legato
all'invecchiamento della cartilagine articolare con la
patologia artrosica vera e propria. I meccanismi
attraverso i quali la senescenza articolare condiziona
l'instaurarsi dell'OA sono in gran parte sconosciuti; le modificazioni anatomiche che si verificano a livello
delle articolazioni ed i processi biochimici a carico della cartilagine articolare legati all'età favoriscono
probabilmente l'intervento di altri fattori eziologici.
Paradossalmente le alterazioni biochimiche della cartilagine senescente sono significativamente diverse, se
non contrastanti, rispetto a quelle che si rinvengono nella cartilagine artrosica (14). Si ammette pertanto che
l'età rappresenti un semplice fattore di vulnerabilità della cartilagine articolare nei confronti di altri fattori,
quali per esempio, quelli di tipo meccanico (13).
Il diverso impegno artrosico nei due sessi è in parte legato al tipo di attività lavorativa e alle abitudini di vita,
ma in parte potrebbe essere ascrivibile ad un intervento degli ormoni sessuali nella patogenesi della malattia
(15).
L'importanza del fattore genetico è particolarmente evidente in alcune forme di OA, come i noduli di
Heberden (artrosi interfalangea distale delle mani) che sarebbero trasmessi da un singolo gene autosomico
dominante nella donna e recessivo nel maschio. Le ricerche sul sistema HLA hanno rilevato nell'OA primitiva
generalizzata e in quella erosiva una significativa associazione con il fenotipo A1/ B8 (16). In epoca più
recente è stata riscontrata in alcune forme di OA poliarticolare ad insorgenza precoce associata a
condrodisplasia un'alterazione del gene che codifica il procollagene di tipo II (COL2A1) (17) .
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L'obesità rappresenta un fattore favorente l'insorgenza e l'aggravamento dell'OA, specie a carico delle
articolazioni portanti. Una correlazione significativa tra peso ed OA è stata evidenziata per le ginocchia, i
piedi e la colonna lombare, mentre tale correlazione è meno evidente per la coxartrosi (18, 19). Un dato di
notevole interesse è il riscontro negli obesi di un più frequente impegno artrosico anche a carico delle
articolazioni non portanti, come per esempio le sterno-claveari e le piccole articolazioni delle mani (18, 20).
Tale associazione può suggerire l'esistenza di un comune substrato genetico per le due patologie oppure
può essere legata alle multiple alterazioni metaboliche che accompagnano il sovraccarico ponderale e
condizionano l'instaurarsi della patologia artrosica.
Nell'ambito delle turbe metaboliche che con maggior frequenza sono implicate nell'insorgenza dell'OA
devono essere considerati il diabete mellito, la gotta, l'ocronosi, l'emocromatosi e la malattia di Wilson (21).
Un fattore importante, se non determinante,
all'origine
dell'OA
è
poi
quello
di
tipo
meccanico, legato alle modalità con cui il carico
si distribuisce alle varie sedi articolari o a livello
delle diverse zone della cartilagine articolare.
Una sollecitazione meccanica eccessiva può
derivare
da
varie
cause:
malformazioni
articolari congenite od acquisite, sindromi da
ipermobilità, attività professionali o pratiche
sportive che comportano un microtraumatismo
cronico (19, 22-24) (tab. V).
Indipendentemente dalla noxa patogena in causa, il primum movens della patologia artrosica è individuabile
in una sofferenza del condrocita, cellula dotata di un ricco corredo enzimatico che gli consente di attuare sia
i processi di sintesi dei costituenti la matrice cartilaginea, Collagene e Proteoglicani (fig. 3), sia di degradare
continuamente tali strutture al fine di rinnovare costantemente il tessuto cartilagineo (25, 26).
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Aspetti epidemiologici ed etiopatogenetici delle malattie reumatiche a carattere cronico-degenerativo
Nel determinismo degli eventi che caratterizzano l'OA
giocano un ruolo decisivo una serie di mediatori (enzimi,
citochine,
prodotti
proflogogeni)
dotati
di
attività
condrolesiva.
I principali enzimi coinvolti nella patogenesi dell'OA sono
rappresentati dalle metalloproteasi (MMP) che agiscono
sulle fibre collagene (collagenasi, gelatinasi ed elastasi)
e sulla proteina centrale dei proteoglicani (stromalisina o
proteoglicanasi e aggrecanasi) e dalle serinoproteasi, cui
appartengono gli attivatori del plasminogeno (tissue type
PA o t-PA e urokinase type PA o u-PA) che determinano
la formazione della plasmina in grado a sua volta di
attivare le metalloproteasi (27,28) (tab. VI). Altri enzimi
intervengono sui glicosaminoglicani (arilsolfatasi), sui
prodotti di degradazione dei proteoglicani e del collagene
(catepsine B e D) o sui fosfolipidi di membrana
(fosfolipasi A2 o PLA2). Un ruolo importante nei processi
degradativi è svolto anche dalla liberazione di specie
reattive dell' ossigeno da parte delle cellule infiammatorie
sinoviali e degli stessi condrociti. In particolare il Nitrossido (NO) inibisce la produzione dei
glicosaminoglicani, stimola la liberazione delle MMP e media molte delle azioni svolte dall'interleuchina-1 (IL1)(29).
Anche alcune citochine sono direttamente coinvolte
nel processo artrosico; tra le più importanti ricordiamo
l' IL-1, l'IL-6, l'IL-17 ed il tumor necrosis factor alfa
(TNF- ) (28, 30, 31). L'IL-1, in particolare, induce la
sintesi condrocitaria delle MMP, la liberazione di NO
ed inibisce la sintesi dei proteoglicani (25, 30). La
liberazione
di
queste
sostanze
condrolesive
è
d'altronde dovuta non solo ai condrociti, ma anche ad
altri elementi cellulari (stanziali e non) come per
esempio i sinoviociti, i macrofagi, i linfociti e i
granulociti polimorfonucleati (31).
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La cartilagine possiede comunque anche dei meccanismi di difesa che agiscono a vari livelli. Tra questi
vanno considerati gli inibitori enzimatici delle metalloproteasi (TIMP 1, 2 e 3), gli inibitori degli attivatori del
plasminogeno
(PAI
1
e
2),
l' -1
antitripsina,
l'antagonista solubile del recettore per l'IL-1 (IL-1Ra)
ed alcune citochine antiinfiammatorie come l'IL-4, l'IL10 e l'IL-13 (32-34) (tab. VII).
Un'altra via di difesa della cartilagine articolare è
rappresentata da alcuni fattori di crescita come gli
Insulin Growth Factor 1 e 2 (IGF1 e IGF2), il Basic
Fibroblast Growth Factor (bFGF) ed il Trasforming
Growth Factor beta (TGF ), capaci di stimolare la
sintesi dei proteoglicani e delle fibre collagene (35,
36) (tab. VII).
L'OA, in fondo, non è altro che il risultato ultimo di uno sbilanciamento tra i processi anabolici e catabolici
condrocitari, con un netto prevalere dei secondi sui primi (25).
La scoperta dei meccanismi biochimici e delle sequenze patogenetiche che caratterizzano l'OA ha
modificato profondamente l'atteggiamento terapeutico nei confronti di questa malattia, un tempo ritenuta
priva di ogni possibilità terapeutica al di fuori di quella puramente sintomatica. La ricerca è oggi indirizzata
alla individuazione di nuove vie farmacologiche potenzialmente in grado di arrestare l'iter evolutivo di questa
patologia e quindi di prevenire il possibile danno invalidante che da essa può derivare.
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