Carcinoma mammario e Terapia ormonale neoadiuvante

Torino 16 gennaio 2008
Carcinoma mammario e
Terapia ormonale neoadiuvante
Marinella Mistrangelo
COES - Molinette - Torino
Trattamento e Sopravvivenza nelle donne anziane
Bouchardy, JCO 2003
Ormonoterapia neoadiuvante:
Selezione delle pazienti
Pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali:
• Histoscore > 80 con > 30% ER-positive cells
• Allred score 6-8
Le pazienti con elevata percentuale di recettori ormonali
sono candidate a una minor risposta ai trattamenti
chemioterapici
(pCR [pathological complete remission] = 5-10%)
Razionale per l’ormonoterapia
Primaria (esclusiva)
• Pazienti anziane con controindicazioni maggiori alla
chirurgia ed alla chemioterapia
Laddove possibile, la chirurgia dovrebbe essere
preferita alla radioterapia per un maggior controllo
locale (Mauri, JNCI 2005)
Preoperatoria
• Pazienti con controindicazioni maggiori alla
chemioterapia;
• Chirurgia successiva
Tamoxifen
Trattamento neoadiuvante con Tamoxifene
• Studi di fase II in pazienti anziane:
RR = 41-81%
• Due ampi studi randomizzati:
(TAM vs SURGERY ⇒ TAM) :
¾ Italian GRETA (Group for Research on Endocrine
Therapy in the Elderly)
¾ British CRC (Cancer Research Campaign)
Mustacchi, 1998 - Ellis, 2000
Ormonoterapia esclusiva?
GRETA (tumori piccoli)
• Non differenze in termini di sopravvivenza
CRC (UK; tumori di > dimensioni)
• Aumento della sopravvivenza con chirurgia +
tamoxifene
Pts < 75 anni: la chirurgia di prima istanza riduce la
mortalità in modo significativo
(hazard ratio = 0.66)
[Combined data from the GRETA and CRC trials –
ASCO 1998 ; abstr. 383]
Published Randomized Trial with TAM
Reference
Design
Pts
TAM
failure
Surgery
failure
Follow up
TAM alone
Vs Surgery
116
25% local
13% distant
37.5% local
18% distant
36 mths
OS:
p= ns
Robertson
TAM alone Vs
wedge
mastectomy
135
43% local
10% distant
23% local
19% distant
36 mths
OS:
p= ns
Bates
TAM alone
381 35% local
Vs optimal S
ER
+TAM
UNK.
20.5% local
34 mths
OS:
p= n.s
Mustacchi
TAM alone
Vs S @TAM
6% local
14% distant
36 mths
OS:
P= ns
Gazet
(Lancet 1988
Eur J Surg Oncol
1994)
(Eur J Cancer 1992
BMJ 1988)
(Br J Surg 1991)
(Anticancer Res
1994)
473
25% local
8% distant
Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007
Published NON Randomized Trial with TAM
Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007
Reference
Design
Patients
Pts
Results
Preece, 1982
TAM alone
> 75 aa or frail
67
27% RC - 21% RP
25% SD
Helleberg, 1982
TAM alone
Stage I/II elderly
27
56% RC
26% RP/SD
Bradbeer-Kyngdon, TAM alone
1983
> 70 aa
161
27% RC
34% RP
Allan, 1985
Akhtar, 1991
TAM alone
Elderly (median
76 aa)
100
40% RC
28% RP
Margolese-Foster,
1989
TAM alone
Elderly or frail or
refuse surgery
30
17% RC - 47% RP
27% SD
Falk, 1989
TAM alone
High operative risk
43
33% RR
Pain, 1990
T alone vs
T+nandrolone
> 70 aa
51
47% R tam
60% R tam + Nan
Anderson, 198991
12 w TAM
> 4 cm operable
61
39% signif.
Regress.
Hoff
3-6 month
TAM
> 75 aa or
47
47% RR at 6 m.
6% RC
Anastrozolo
• Studio IMPACT
• Studio PROACT
IMmediate - Preoperative Arimidex, Tamoxifen,
or Combined with Tamoxifen (IMPACT)
330 Intent to Treat patients
Pretreatment
surgical assessment
for Mastectomy or BCS*
≥ 2 cm
Random
Anastrozole 113
Tamoxifen 108
Combination 109
3 months
Surgery
* Breast conserving surgery
Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005
Objective Response (%)
Overall Population (330 Intent to Treat)
Clinical
50
37%
36%
39%
30
20
30
10
0
0
T
C
A v T: OR 1.05 (0.61, 1.81) p=0.87
C v T: OR 1.15 (0.67, 2.00) p=0.61
24%
20
10
A
Ultrasound
40
OR (%)
OR (%)
40
50
A
28%
20%
T
C
A v T: OR 1.23 (0.65, 2.32) p=0.53
C v T: OR 1.48 (0.79, 2.79) p=0.22
Smith IE. Et al. J Clin Oncol, 2005
Conversion to Breast Conserving Surgery (%)
Improvement rate (%)
50
40
30
22%
26%
20
10
0
*some pts still opted
for mastectomy
46%
21/46
8/36
11/42
A
T
C
A v T: OR 2.94 (1.11, 7.81) p=0.03 *
C v T: OR 1.24 (0.44, 3.53) p=0.68
Smith IE. et al. J Clin Oncol, 2005
Clinical Response (%) in HER2+ Tumours
(34 out of 239 pts Treated Per Protocol)
70
Calliper OR (%)
60
58%
50
40
31%
30
20
10
22%
7/12
2/9
4/13
A
T
C
0
A v T: OR 4.90 (0.70, 34.30) p=0.09
C v T: OR 1.56 (0.22, 11.09) p=0.66
Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005
Percentage Ki67 Change (95% CI)
from Baseline* During Treatment
0
2
Weeks
12
-10
-20
-30
Ki67
-40
-50
-60
-70
-80
-90
A v T p=0.004
A v T p<0.001
-100
* Via transformation of geometric mean proportion of baseline
Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005
Anastrozole
Tamoxifen
Combination
Relationship Between Ki67 Change and
Objective Clinical Response
Non-responders
Responders
12 Weeks
2 Weeks
Combination
All
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
Anastrozole Tamoxifen
Combination
All
Ki67
Ki67
Anastrozole Tamoxifen
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100 p=0.655
p=0.013
p=0.735
p=0.188
p=0.771
p=0.194
p=0.157
p=0.106
Smith IE et al. J Clin Oncol, 2005
Conclusioni
Risposte Obiettive: Non differenze significative
Conversione a chirurgia conservativa: A > T = C
Risposte Obiettive in HER-2+: A > T = C
Modificazioni Ki-67: A >> T = C
-
a 2 settimane correlano con la risposta clinica solo nel
braccio con Tamoxifene.
-
Nel braccio con anastrozolo le variazioni si dimostrano
importanti anche nei non-responders: ... Il Ki-67
potrebbe essere considerato un end-point in grado di
predire il beneficio dell’uso dell’anastrozolo anche nel
setting adiuvante…
PROACT trial
PRe-Operative therapy with Anastrozole in
Comparison with Tamoxifene
Tumori grandi operabili
Durata: 3 mesi
Popolazione complessiva: 451 pts (ammessa la CT)
Sola ormonoterapia: 314 pts
Cataliotti L et al. Cancer, 2006
Objective Response Rate (ORR)
Only hormonal
therapy
60
60
50
50
40
39.5
35.4
30
20
10
0
ORR (%)
ORR (%)
Global population
40
30
79/223
Anastrozole (A) Tamoxifen (T)
A v T: 1.24 (0.84, 1.83) p=0.29
26.5
20
10
90/228
36.2
0
59/163
40/151
Anastrozol (A) Tamoxifen (T)
A v T: 1.57 (0.97, 2.55) p=0.07
Cataliotti L. et al. Cancer. 2006
Surgical Improvement
60
% Surgical improvement
(inoperable at basal valuation:
⇒ eligible to surgery)
50
43.0
40
30.8
30
20
10
0
61/142
37/120
Anastrozole (A) Tamoxifen (T)
A v T: 1.69 (1.01, 2.81)
p =0.04
Cataliotti L. et al. Cancer, 2006
Conclusioni
• L’Anastrozolo è un farmaco attivo anche nel setting
neoadiuvante in donne in post-menopausa con
recettori ormonali positivi
• L’Anastrozolo somministrato per 3 mesi riduce le
dimensioni della massa tumorale e permette un
trattamento chirurgico successivo anche in pazienti
giudicate precedentemente inoperabili.
Letrozolo
DOUBLE BLIND RANDOMIZED STUDY OF PREOPERATIVE
TAMOXIFEN VERSUS LETROZOLE (trial P024)
ER and/or PgR
positive
Postmenopausal
Not eligible for
breast
conservation
≥ 3 cm
TAMOXIFEN
4 MONTHS
SURGERY
LETROZOLE
4 MONTHS
Treatment at
investigators
discretion
Objectives: Response rates by clinical measurement
Rates of breast conserving surgery
Response rate by ultrasound and mammography
Safety
Outcomes in O24
% Patients responding to therapy
Letrozole Tamoxifen
60
p<0.001
p<0.001
p=0.042
p=0.022
40
20
55% 36%
35% 25%
34% 17%
45% 35%
Clinical
Mammography
Ultrasound
Breast
Conservation
0
O24: Response in ErbB1 and/or
ErbB2 Positive Cancers
100
%
88
80
60
40
21
20
0
Letrozole
Tamoxifen
Ki67 Changes With Tamoxifen or Letrozole in
ER+, ErbB1, and/or ErbB2+ Breast Cancer
Percent Ki67
50
P=0.1595
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
0
Pre Tamoxifen
Ellis et al: JCO, 2001.
Post Tamoxifen
P=0.0135
Pre Letrozole
Post Letrozole
Conclusioni
• Il Letrozolo si dimostra superiore al tamoxifene nel setting
neoadiuvante
• Il Letrozolo è più efficace del tamoxifene con un 60% RR e un
48% di casi ricondotti alla chirurgia conservativa (per i casi
confermati ER/PgR+)
• Il Letrozolo è significativamente superiore al tamoxifene (88%
vs 21%, p=0.0004) in pazienti con HER-2 +
• Il Letrozolo produce maggiori modificazioni dell’indice di
proliferazione rispetto al tamoxifene
Exemestane
Neoadjuvant Exemestane vs Tamoxifen
Semiglazov et al, ASCO 2005.
Exemestane
100
p<0.05
151 pts
Tamoxifen
p<0.05
% Patients
80
60
40
20
0
76% 40%
37%
20%
Clinical Response
Breast Conserving
Surgery
Trials comparing AI with TAM
Trial
Design
PTS
AI
results
TAM
results
Letrozole Let vs Tam
024
x 4 mth
pre S
337 postm
ER e/o PgR
+
55%
Cl.Res
IMPACT
Ana vs Tam
Vs A+T x
12 w.
330 postm
ER e/o PgR
+
PROACT
Ana vs Tam
Exe
study
Exe vs Tam
x 3 mth
pre S
p-
Reference
36%
Cl.Res
< 0.001
Eiermann,
2001
37%
Cl.Res
44% BCS
36%
Cl.Res
31% BCS
= 0.87
Smith,
2005
314 postm
ER e/o PgR
+ only ET
36.2% RR
43% BCS
26.5% RR
31% BCS
= 0.07
= 0.04
Cataliotti,
2006
151 postm
ER +
76% RR
37% BCS
40% RR
20% BCS
= 0.05
= 0.05
Semiglazov
2005
Value
= 0.23
Beresford, Canc. Treat. Rew. 2007
Conclusioni
1. La terapia endocrina neoadiuvante è da considerarsi
per il downstaging di tumori localmente avanzati e
tumori operabili di grandi dimensioni.
•
In seguito al trattamento, tumori mammari
inoperabili ab initio spesso divengono resecabili e
tumori inizialmente candidati alla mastectomia
possono essere sottoposti con successo a terapia
chirurgica conservativa.
Conclusioni
•
La terapia ormonale neoadiuvante è una valida
opzione terapeutica non solo per pazienti con
comorbilità tali da controindicare la
chemioterapia ma può anche essere considerata
un’alternativa alla chemioterapia in donne in
postmenopausa con elevata espressione dei
recettori ormonali.
•
Fondamentale è la selezione delle pazienti per
ottimizzare il trattamento neoadiuvante.
Domande aperte…
AI o TAM?
AI si dimostrano superiori al TAM per:
• Risposte cliniche
• Percentuale di chirurgia conservativa
AI sono più efficaci del TAM in:
• Tutti i tumori che hanno bassi livelli di ER+ e
Erb-B1/2+
Domande aperte…
Durata
• I trials in neoadiuvante con gli AI prevedono il
trattamento dei pazienti per 3-4 mesi al termine dei
quali molti tumori hanno risposto in modo tale da poter
essere sottoposti a chirurgia conservativa.
• La maggior parte delle pazienti responsive alla terapia a
3 mesi con letrozolo ottiene un’ulteriore riduzione del
volume tumorale proseguendo con il trattamento fino a
12 mesi.
CR
3 mesi
6 mesi
12 mesi
9.5%
29%
36%
Edinburgh experience (UK) ; Abstr. 405 - San Antonio 2004
Domande aperte…
Chemo-endocrino terapia?
La somministrazione concomitante di
Exemestane con basse dosi di chemioterapia
(epirubicina o taxani) ha dimostrato un’elevata
attività citotossica in studi preclinici…
- Studi ongoing:
GEPARDUO
ECTO II (± celecoxib)‫‏‬
CT + OT o CT?
GEPARDUO
Doxorubicina 50 mg/mq
Docetaxel 75 mg/mq
Ogni 2 settimane x 4 cicli
± TAM
250 pts, T > 3 cm
pCR= 10.3% vs 9.1%
CT + OT o CT?
ECTO II
Chemioterapia +
Concomitanti Inibitori dell’aromatasi
E.g.
Exemestane
+ epirubicina o taxani
± celecoxib
Il trattamento
ormonale in
neoadiuvante può
essere preso in
considerazione anche
in donne in
premenopausa?
EORTC - 10963
Pre - or post - menopausal,
Stage I or II operable,
ER + ve or unknown
FULVESTRANT IM
Surgery between day 8 and 29
PLACEBO IM
- 3500 pts randomized…
- Objective: 1 single fulvestrant can reduce development of mts
and improve DFS and OS ?
San Antonio 2007
# 23: Kuter I et al.
Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from
NEWEST, a randomized, phase II neadjuvant trial in
posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen
receptor-positive breast cancer:
Schedula:
- 250 mg ogni 28 giorni vs
- 500 mg ogni 28 giorni (+ 500 mg al 14°
giorno il primo mese)
Misurazione: - core biopsy T0-T4w @ chirurgia T16w
End Point I°: - riduzione del Ki 67 LI dopo 4 settimane
Fulvestrant 500 mg vs 250 mg: first results from NEWEST, a randomized, phase II
neadjuvant trial in posmenopausal womwn with locally advanced, estrogen receptorpositive breast cancer:
Pazienti:
- 109 con 500 mg/month
- 102 con 250 mg/month
Risultati:
- Con 500 mg si ha una riduzione del Ki 67 LI e delle
dimensioni tumorali maggiore del 50% vs 250 mg
- ORR cliniche a 16 settimane:
- 22% 500 mg
- 20% 250 mg
- ORR strumentali a 16 settimane:
- 36% 500 mg
- 30% 250 mg
Tolleranza: sovrapponibile per entrambe le formulazioni
# 2066-poster 4006: Baselga J et al.
Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001
(everolimus) plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET
as neoadjuvant therapy for ER + breast cancer
RAD001 (Everolimus): inibitore del complesso mTOR
(la sua attivazione induce resistenza all’endocrinoterapia)
Schedula:
- LET 2.5 mg/d + RAD001 10 mg/d x 16 sett. vs
- LET 2.5 mg/d + Placebo x 16 sett.
Misurazioni: - core biopsy T0-T1 (15 d) – chirurgia T16 w
End point I°: - OR clinica
Phase II double-blind randomized trial of daily oral RAD 001 (everolimus)
plus letrozole (LET) or placebo (P) plus LET as neoadjuvant therapy for
ER + breast cancer
Pazienti:
- 138 RAD001 + LET
- 132 Placebo + LET
Risultati:
- OR clinica: 68.1% RAD001 + LET
- OR clinica: 59.1% Placebo + LET
- OR strumentale (US): 58% vs 47%
RC: 13%
RC: 9.1%
Tolleranza: G3/4: 22% RAD001 + LET vs 3.8% P + LET
- iperglicemia (7) - stomatiti (3) - fatigue (2)
- polmoniti (3)
- infezioni (3) - PLTpenia (2)
- ipocalliemia (2) - ALT
(2)
46.4% interruzioni x RAD001 + LET vs 18.9 P + LET
# 2087: Frassoldati A et al.
LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in
hormone-receptor positive HER2 negative operable
breast cancer. Preliminary report of activity and cardiac
tolerability.
Schedula:
- LET 2.5 mg/d + LAP 1500 mg/d x 6 months vs
- LET 2.5 mg/d + P x 6 months
Misurazioni: - clinica e strumentale (US) all’inizio e dopo 3 e
6 mesi
End point I°: - OR cliniche e strumentali
LET-LOB: Preoperative letrozole plus lapatinib or placebo in hormonereceptor positive HER2 negative operable breast cancer. Preliminary
report of activity and cardiac tolerability.
Pazienti:
- 26 di cui 15 valutabili per almeno 3 mesi di
trattamento
Risultati:
- RC (US):
- RP (US):
Tolleranza:
- NON tossicità G3/4
- NON tossicità cardiaca
- 0% a 3 m - N.V. a 6 m
- 30% a 3 m - 80% a 6 m
Ongoing…
Studio ACOSOG Z1031:
Comparazione diretta fra:
- letrozolo
- anastrozolo
- exemestane