Diapositiva 1 - ANTE Associazione Tecnici Emodialisi
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Diapositiva 1 - ANTE Associazione Tecnici Emodialisi
S.C.D.O. di Nefrologia e Dialisi A.O.U. Maggiore - Novara DIALISI: PASSATO, PRESENTE ,FUTURO 9 febbraio 2012 Dr.ssa Doriana Chiarinotti Da dove veniamo? Chi siamo ? Dove andiamo? 1897 di Paul Gauguin ad olio su tela I Pionieri – la vividiffusione John Abel Johns Hopkins Medical School Nel 1913 a Baltimora nasce il concetto di “rene artificiale” I Pionieri Willem J. Kolff Rene artificiale a tamburo rotante 1946 La prima Esperienza Belding Scribner Rene a piastra di Kiil 1960 La Prima Esperienza Clyde Shields 1921-1971 Belding Scribner 1921-2003 La Prima Esperienza Prima dialisi per cronici Seattle 1960 Shunt di Quinton-Scribner • la tecnica prevedeva l’incannulazione di un’arteria, alto rischio clinico, ma risultati clamorosi: sopravvivenza a sei mesi > 90% vs 10% La dialisi si affermò rapidamente : • nel 1966 nasce il Registro Europeo di dialisi: 54 centri iscritti, 350 pazienti, sopravvivenza a 5 anni del 15%. • 40 anni dopo, nel 2006 raccoglie i dati di 120.000 pz con sopravvivenza a 5 anni > 50%. Shunt Artero-Venoso esterno 1966: LA SVOLTA • N Engl J Med.1966 Nov 17; 275(20): 1089-92 Chronic hemodialysis using venipuncture and a surgically created arteriovenous fistula. Brescia MJ, Cimino JE, Appel K, Hurwich BJ ”se questa nuova tecnica di shunt interno sia, o meno, adatta per l’uso a domicilio è ancora da appurarare, mentre la sua applicazione sembra provocare formidabili problemi”… la fistola di Brescia-Cimino divenne sempre più popolare soppiantando le altre tecniche di accesso vascolare per la dialisi cronica. Fistola Artero-Venosa Fistola Artero-Venosa Nel 1977 un gruppo di Chicago - Gracz pubblicò un articolo su Kidney International 1977 11:71-4 dal titolo “Proximal forearm fistula for manteinance hemodialysis” (art.radiale e vena perforante). Nello stesso anno viene pubblicato su Arch Surg 1977 Toledo-Pereyra “Proximal radial artery-cephalic vein fistula hemodialysis Gracz Kidney Int 1977 11:71-4 Toledo-Pereyra Arch.Surg Vol 112 Feb 1977 Fistola Artero-Venosa Bonforte Ann Vasc Surg 2004; 18: 448-452 ANNI 70 - USO DEI VASI PROTESICI • ( safena autologa-carotide bovina-PTFE) -complicanze infettive e trombotiche -minor sopravvivenza rispetto alla FAV • 30 anni dopo l’introduzione dell’uso di PTFE nei graft, nessun materiale alternativo migliore è stato trovato ANNI 90 - CVC PERMANENTI TUNNELLIZZATI Vantaggi: -immediato utilizzo dopo l’impianto -semplice rimozione e ripiazzamento delle linee -aghi non necessari Svantaggi: -non ideale come accesso permanente alto rischio di coagulazione alto rischio di trombosi alta incidenza di infezione OGGI… Ampia varietà di trattamenti : •membrana artificiale(HD) o biologica(DP) •trattamenti intermittenti o continui •metodiche diffusive, convettive o miste. In una ricerca del 2005 il numero stimato di pazienti in trattamento depurativo nel mondo era di : 1,3 milioni , 89% in emodialisi, 11% in dialisi peritoneale. (Fresenius medical care network) In emodialisi, come? • • • • • • IHD - emodialisi intermittente (HBD,HDF,HFR,AFB) NHD - nocturnal hemodialysis SDHD - short daily hemodialysis SLED - sustained low-efficiency dialysis EDD – extended daily dialysis CRRT (tipicamente nelle ICU per l’IRA) : SCUF / CVVH / CVVHD / CVVHDF • CPFA – sepsi APPARECCHIATURE E FLUIDI I miglioramenti più significativi: •apparecchiature con maggiore sicurezza, interfaccia friendly •membrane: dalla cellulosa naturale degli esordi alle m.sintetiche con grande varietà di caratteristiche. Oggi le più usate sono poliacrilonitrile e polisulfone poi poliamide, polimetilmetacrilato, policarbonato… •fluidi per CRRT a diverso contenuto di Ca, K, bicarbonati •produzione on-line dialisato per IHD e SLED: possibilità di individualizzare Na, glucosio •purezza dell’acqua per il dialisato: un paziente adulto in IHD è esposto a 24.000 lt di acqua all’anno perciò l’effetto della minima impurità risulta enormemente amplificato; l’esposizione cronica a batteri o endotossine determina uno stato di microinfiammazione e stress ossidativo cronico, danno endoteliale e aterosclerosi con peggior outcome. standards per il dialisato in Europa, più restrittivi rispetto agli USA : < 0.1 CFU/ml(colony forming units) < 0.03 EU/ml(endotoxin units) • anticoagulazione : – eparinizzazione sistemica resta lo standard: eparina non frazionata o a basso peso molecolare – RRT senza antiemostatici: nel paziente ad alto rischio emorragico, mediante: pre-diluizione, flussi ematici più elevati, lavaggi del circuito con sol.fisiologica, filtri na differenti geometrie ecc – anticoagulazione loco-regionale del circuito extracorporeo con citrato – Inibitori diretti della trombina: irudina, bivalirudina, dermatansolfato(Mistral) - Nella HIT (Ac antieparina) – Prostaglandine: azione antiaggregante piastrinica: prostaglandina E(PGE2), Prostaciclina (PGI2). INDICAZIONI •IRA: classificazione RIFLE, basata su variazioni del GFR o della diuresi oraria più che sulla Creatinina (ritardo 24-48h) •ESRD: GFR < 10 ml/min/1.73m2 sec. la definizione delle Linee Guida K/DOQI •alterazioni elettrolitiche (iperK, iperCa) o dell’equilibrio acido-base •intossicazioni-avvelenamenti •Sepsi: rimozione di citochine prodotte nella SIRS (sistemic infiammatory response syndrome) •ultrafiltrazione in scompenso cardiaco - ascite refrattari con sovraccarico di volumi >10% IRA la comparsa di IRA modifica ancora in modo pesantemente negativo la prognosi del paziente, la mortalità del 50% pazienti con IRA con età sempre più avanzata,elevato numero di comorbilità acute e croniche, procedure invasive e interventi chirurgici estremamente complessi elevata incidenza di sepsi, shock settico ed instabilità emodinamica modalità di trattamento: intermittente o continuo? Dialisi intermittente o continua? PRO • maggiore stabilità emodinamica per i CRRT (flussi bassi, ridotta rimozione oraria di fluidi) • maggiori volumi rimossi in CVVH vs IHD CONTRO • maggiori costi per CVVH (fluidi di reinfusione) • necessità di anticoagulazione continua in CRRT: > rischio emorragico (31% vs 17% di IHD) frequente resta l’uso di più metodiche nello stesso paziente nel decorso della malattia IRA in area critica non ci sono risultati definitivi sulla superiorità di un metodo sull’altro in termini di mortalità o recupero della funzione renale (trials 2006 Lancet e 2008 NEJM) (cross over tra trattamenti nello stesso paziente, il problema del down time: tempi di interruzione di CRRT, epoca dello studio). Tecniche ‘ibride’: SLED • nelle ICU la terapia è però spesso interrotta (esami o procedure,malfunzionamento cvc, coagulazione del circuito). La dose dialitica si può così ridurre fino a 7-8 ore rispetto al programma prescritto • Da qui l’affermarsi delle tecniche ibride che combinano le clearance istantanee più alte del trattamento intermittente con la lunga durata e i bassi flussi di sangue e dialisato delle CRRT SLED (sustained low efficiency dialysis) • All’inizio metodiche basate prevalentemente sulla diffusione, flussi di sangue di 200 ml/min e del liquido di dialisi di 100-300 ml/min, durata 6-12 ore per 5-6 v/settimana • Poi SLED condotta in HDF, filtri ad alto flusso,1.6 m2 in polisulfone, liquido di dialisi a 200 ml/min, reinfusione in pre-diluizione a 100ml/min, flusso sangue 250-350 ml/min, durata 8 ore SLED: vantaggi • buona stabilità emodinamica, equivalente alla CVVH, a parità di volumi rimossi (C.a 3lt/die) • fabbisogno ridotto di antiemostatici con < rischio emorragico rispetto a CRRT, tra 0-6% • maggiore clearance settimanale di piccoli soluti • minore interferenza su procedure ed esami • maggiore aderenza ai tempi di trattamento prescritti • costi inferiori a CRRT (<50%) • nessun dato certo sugli outcomes maggiori SEPSI • E’ una delle più frequenti cause di mortalità e morbilità nel mondo. • Sepsi S.severa(MOD)shock settico(MOF) • La prevalenza di IRA è tra 9-40% ; incidenza 19% nella sepsi, 23% nella s.severa, 51% nello shock s. • La presenza di IRA peggiora la prognosi: sepsi +IRA mortalità media 70% SEPSI • Pazienti critici, ad elevata instabilità emodinamica, necessità di elevati volumi di agenti terapeutici e nutritivi. • Scopo del trattamento extracorporeo: rimozione volumi, rimozione di tossine, citochine e mediatori infiammatori SEPSI • L’emofiltrazione è tanto più efficace quanto più precoce è l’inizio, quanto più elevato il volume di scambio e quanto più frequente è il cambio del filtro (meccanismo adsorbitivo della membrana) • Emofiltrazione ad alti volumi: – HVHF continua (80-100 l/die) – pulse therapy (6-8 h di HVHF alternati a 16-18 h a 35 ml/Kg/h) – short term high volume hemofiltration(STHVHF) (HF isovolemica di 4 h con scambio di 35 l, cioè 125ml/Kg/h, seguita da CVVH di 24h) Coupled Plasma Filtratrion Adsorption : CPFA • • • • Severe sepsis Septic shock Acute liver failure ABO incompatible renal transplant . È una tecnica a 3 steps: accoppia in serie una plasmaperfusione con una emofiltrazione, CVVH; il plasma filtrato attraversa una cartuccia di sorbente che trattiene specifiche sostanze come citokine o bilirubina, prima di passare nell’emofiltro Coupled Plasma Filtratrion Adsorption : CPFA • 10 h c.a di trattamento, per 5-7 giorni • anticoagulazione con eparina (1000UI/h), oppure anticoagulazione regionale con citrato miglioramento della pressione arteriosa media, ridotta richiesta di inotropi Obiettivo per la ricerca futura: • ottimizzazione di biosensori per lattato e glucosio alle linee ematiche per analisi on-line • cartucce a profilo di adsorbimento selettivo, grazie alla proteomica • strumenti standard di misurazione dello stato di gravità della sepsi e di dose dialitica Tipi di sorbenti nella pratica clinica Sorbenti Trattamento Non Selettivi •Charcoal coated / uncoated. •Uncharged resins (Amberlite XAD-7) •Hemoperfusion •Hemodiafiltration •Hydrophobic resins •Coupled plasma filtration adsorption (CPFA) •Powdered sorbent •Hemodiadsorption Selettivi •Microphere-based detoxification system •Engineered matrices: Polymyxin-B •Regenerative push-pull pheresis •Polystyrene-derivative fibers •Macroporous cellulosic beads •Engineered matrices: Polyethyleneimine •Macroporous cellulosic beads DIALISI: IL FUTURO… La funzione di filtrazione e clearance sono oggi adeguatamente supportate dalla RRT, non quella metabolica (riassorbimento e modifica dell’ultrafiltrato come avviene naturalmente nel tubulo renale) ed endocrina (produzione glutatione antiossidante, vitamina 1-25D, eritropoietina ecc) dei reni nativi. Il rene bioartificiale: Renal Assist Device • linee cellulari tubulari animali e umane, coltivate su membrane capillari a fibre cave • il RAD utilizza un biofilm di cellule tubulari prossimali umane in monostrato lungo la superficie interna di una membrana in polisulfone. Modifica la composizione dell’ultrafiltrato mediante processi di secrezione ed assorbimento e ha attività ormonale • E’ stato utilizzato con successo per CVVH in un piccolo gruppo di pazienti con IRA e sepsi in ICU. Rene artificiale indossabile (WAK) • “cintura dializzante”, del peso di circa 5 Kg, un prototipo, in fase sperimentale • utilizzato da 6 pazienti nel centro dialisi di Vicenza e da 8 pazienti a Londra per un ciclo di dialisi di 8 ore Rene artificiale indossabile (WAK) • una pompa biventricolare fa scorrere il sangue all'interno del filtro. L’ultrafiltrato viene in parte rigenerato da un sistema di cartucce assorbenti ed in parte viene scartato mantenendo il paziente in equilibrio idrico • eparina non frazionata in infusione, trattamenti quotidiani, a bassi flussi ematici (60ml/min) e di uf con migliore tolleranza • Componenti realizzate in buona parte artigianalmente. Ad oggi non possiamo prevedere quando potrà essere realizzato industrialmente Il 5 dicembre 2010, The Times of India di New Dehli: Shuvo Roy, un ricercatore indiano che lavora negli US, ha creato un rene artificiale impiantabile RENE ARTIFICIALE IMPIANTABILE – UCSF Unveils Model Il sistema ha 2 stadi: un emofiltro fatto di migiaia di microfiltri per depurare il sangue dalle tossine, segue un passaggio nel bioreattore dove le cellule tubulari renali provvedono alle funzioni di riassorbimento-secrezione. Tutto questo grazie alle tecniche di bioingegneria e alle nanotecnologie. Il sistema lavora con la pressione arteriosa del paziente, senza pompe o generatori elettrici. E’ stato messo a punto un modello impiantabile nell’animale, la previsione è di essere pronti per l’uso in trials clinici in 5-7 anni. The Lancet, Vol.375, Pages 1310 - 1317, 10 April 2010 PROGETTO RESET Kidney regeneration • Istituto Mario Negri di Bergamo, team guidato dal professor Giuseppe Remuzzi. • L’idea è quella di generare un nuovo rene partendo dal rene malato: su questo si eliminano le cellule malfunzionanti ma si preserva la sua struttura tridimensionale. Il rene “decellularizzato”, viene ricostruito utilizzando le “staminali riprogrammate”, cellule adulte riportate allo stato pluripotenziale attraverso la manipolazione del loro Dna, che crescendo sul rene vecchio ne rigenerano uno funzionante. • Il progetto è ancora in fase di sviluppo e la sua durata è preventivata in cinque anni PROGETTO RESET Kidney regeneration • nel rene adulto umano 'nicchie' che custodiscono cellule con potenziale rigenerativo. Testate con successo su topolini dimostrando di poter indurre miglioramenti dei danni renali • 'cellule staminali adulte del midollo osseo’ Svariati studi dimostrano che dopo un danno renale acuto le staminali del midollo migrano nel rene e partecipano al naturale ricambio dell'epitelio tubulare e alla riparazione Il problema è di spingere la rigenerazione quando il danno è cronico e progressivo Xenotrapianto • Con il termine xenotrapianto (dal greco xeno, che significa estraneo) si intende il trapianto di organi, tessuti o cellule tra organismi di due specie diverse. • Il 17.5.2011 il Consiglio Superiore di Sanità ha approvato l’allevamento di suini transgenici, ai fini di trapianto di organi sull’uomo. Nascerà a Cremona uno dei primi allevamenti italiani a fini di ricerca e per la produzione di organi OGM(Organismo Geneticamente Modificato) I maialini, più piccoli dei maiali normali (90 kg di peso contro i 2-3 quintali) sono privi dell'antigene alfa-Gal, principale fattore causa di rigetto iperacuto • per ora trapiantati sperimentalmente sui primati, potrebbero in futuro arrivare ad essere trapiantati sull’uomo. • Ad oggi si è lavorato sul trapianto delle isole pancreatiche per la produzione di insulina, sul trapianto di neuroni da suini OGM a primati per lo studio del Parkinson e sul trapianto del rene (sempre su primati) Rene da cellule staminali realtà o fantascienza? • Un team di ricercatori scozzesi ha annunciato ad aprile 2011 all'Edinburgh International Science Festival di aver creato in vitro il primo rene da cellule staminali. • Partendo da un mix di cellule staminali prelevate da liquido amniotico e di staminali fetali di origine animale, i ricercatori sono riusciti a creare in laboratorio un organo della grandezza di mezzo centimetro che una volta impiantato dovrebbe crescere e garantire la normale funzionalità di un rene • azzeramento del rischio di rigetto le staminali utilizzate potrebbero essere del pz stesso, da campioni di sangue cordonale crioconservati alla nascita. nei prossimi anni è atteso un incremento esponenziale della CKD perché aumentano i suoi fattori di rischio: invecchiamento della popolazione (proiezioni x anziani triplicati da 2010 a 2050). Negli USA la prevalenza di CKD è 6.7% tra 40-59 anni contro il 46.8% nei >70 anni ipertensione (33% degli adulti di età media) diabete (11% degli adulti di età media) obesità ( > 30% negli adulti di età media e anziani) La CKD si associa a incremento vertiginoso dei costi sul SSN 23 SETTEMBRE 2011: ALLARME DELLA SOCIETA' ITALIANA NEFROLOGIA, A CONGRESSO A GENOVA • in base dei dati aggiornati a tutto il 2009, in Italia le persone in dialisi sono 45mila; • si sopravvive meno che al tumore: il tasso di sopravvivenza dei dializzati italiani è, infatti, del 55%, contro l'84% del cancro alla mammella, il 70% di quello al colon, il 63% di quello al rene. • quando i reni funzionano solo al 50%, la probabilità di malattie cardiovascolari o di andare incontro a un infarto aumenta di dieci volte • tra i 5 e i 6 milioni gli italiani che soffrono di un danno renale 1 FEBBRAIO 2012 - CENTRO NAZIONALE TRAPIANTI PRESENTATI I DATI DEL 2011 • L’Italia con 21.7 donatori per milione è terza tra i grandi paesi europei dopo la Spagna (29.2) e la Francia (22.8) • La media europea è 16.9 donatori per milione • Il numero complessivo dei donatori nel 2011 è 1309 contro i 1301 dell’anno precedente, con una crescita totale del 0.6% • La regione con il più alto tasso di donazione in Italia è la Toscana. Diminuito il tasso di donazione in Emilia (-5.4 pmp) e in Piemonte (-3.2 pmp) • I pazienti trapiantati in numero assoluto sono stati 2940, 64 in più rispetto al 2010. E’ aumentato il numero dei trapianti di rene (1539 vs 1512). Anche il numero dei trapianti di rene da vivente è aumentato del 13% • 6594 sono in attesa di un trapianto di rene con un tempo medio di attesa in lista pari a 3.04 anni Conclusioni • Il futuro …. sale dialisi più popolate, specie da individui anziani fragili, senza possibilità di accesso a trapianto. • L’industria concentra i suoi sforzi sul miglioramento delle tecniche, consentendo trattamenti quasi individualizzati ma il sistema più economico, equo ed efficace a lungo termine sarà investire nella prevenzione. Un invito …