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©2009 Neuroscienze.net
Journal of Neuroscience, Psychology and Cognitive Science
On-line date: 2009-04-02
GeneticaMente
di Valter Tucci
Keywords: DNA, Genetica, EMMA, Biologia, Epigenetica
Permalink: http://www.neuroscienze.net/index.asp?pid=idart&cat=2&arid=509
Sono gli anni del post-genoma, un grande progetto che ha segnato la fine di un era scientifica che
era iniziata nel 1953 con la scoperta della struttura a doppia elica del DNA. Così come il Progetto
Genoma ha concluso mezzo secolo di ricerca in genetica fornendo il codice della vita, la Genetica
Funzionale, oggi propone una nuova sfida per la ricerca futura: assegnare delle funzioni a quel
codice. La conoscenza, la localizzazione e la sequenza completa del genoma umano e di molte
altre specie ha rivoluzionato la ricerca, non solo quella nell'ambito della genetica classica. L'era
post-genoma é iniziata all'insegna dello sviluppo di diverse metodologie che promettono una
maggiore comprensione dei meccanismi biologici responsabili di numerevoli patologie umane,
anche di quelle che colpiscono il Sistema Nervoso Centrale. Oggi gli scienziati vogliono risalire ai
meccanismi che regolano i comportamenti umani e animali. Il problema da risolvere é il gap che
esiste tra genotipo (i geni delle cellule dell'organismo) e il fenotipo (il comportamento, la
morfologia e la fisiologia dell'organismo, in altri termini i suoi tratti). In questo settore di studio ci
sono quelli che credono fortemente in un passaggio diretto dal genotipo al fenotipo (determinismo
biologico) e ce ne sono altri che considerano quest'ultimo semplicistico, poiché sottostima
l'importanza della mente e l'indipendenza dell'evoluzione culturale da quella biologica. Non é
semplice, pertanto, definire i meccanismi tra i geni e i comportamenti o tra i geni e i processi
cognitivi. La funzione di un gene puó essere studiata sia in silico che in vitro (fuori
dall'organismo vivente), tuttavia per la sua caratterizzazione é sempre indispensabile l'utilizzo
dell'organismo vivente, in vivo. L'utilizzo del modello animale, in particolare il topo, ha un ruolo
fondamentale nella genomica funzionale. Nella sperimentazione animale i genetisti utilizzano
fondamentalmente due approcci: gene-driven e phenotype-driven. Il primo (gene-driven),
conosciuto anche come reverse genetics, inizia con la modificazione di un particolare gene (per
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esempio knockout o transgenico) e ne segue lo studio del fenotipo. Il secondo (phenotype-driven),
o forward genetics, al contrario, inizia con un fenotipo anomalo e prosegue con l'identificazione
del gene che lo controlla (Tucci, 2006).
Il topo (Mus musculus)
Il topo é uno degli organismi più versatili per lo studio delle proprietá del genoma dei
mammiferi (Nolan et al, 2000; 2002). Oggi esistono e sono a disposizione dei ricercatori diverse
famiglie (strain) di topi da laboratorio che divergono le une dalle alre per pochi frammenti di
DNA. Ogni famiglia di topi possiede delle vere e proprie caratteristiche fisiologiche, fisiche e
comportamentali. Ci sono quindi, topi più ansiosi e topi più intelligenti, alcuni sono molto veloci e
attivi e altri preferiscono muoversi con calma e riflettere sulle loro scelte (decision making). Ci
sono persino topi che amano giocare con le biglie e altri che le evitano (come indice della propria
risposta ansiogena). La lista di comportamenti sarebbe lunghissima e ogni giorno diventa più
dettagliata. Esistono anche dei database, accessibili attraverso internet, che contengono
informazioni particolareggiate e costantemente aggiornate su tutte le famiglie di topi. Il successo
dell'utilizzo del topo in genetica é dovuto principalmente alla grossa somiglianza tra il suo genoma
e quello dell'uomo. Il topo condivide circa il 99% del proprio genoma con l'uomo. Il genoma
umano e quello del topo sono costituiti rispettivamente da circa 2.9 e 2.5 miliardi di nucleotidi e
codificano approssimativamente 30.000 geni. Entrambi posseggono un DNA che produce proteine
per le stesse funzioni nonché attraverso le stesse vie biochimiche. Grazie a queste caratteristiche e
alla velocitá con la quale si riproduce (un topo é sessualmente maturo a 6 settimane e
quindi é possibile generare alcune generazioni in soli pochi mesi), il topo riveste un ruolo centrale
nell'era post-genoma ed é ampiamente utilizzato nella genomica funzionale. Da tempo oramai
molti istituti di finanziamento per la ricerca si sono mostrati particolarmente interessati all'utilizzo
del topo nella ricerca biomedica. Recentemente la Commissione Europea ha finanziato per 13
milioni di euro un nuovo progetto, Eucomm (European Conditional Mouse Mutagenesis
Programme), centrato sul topo. Questo progetto non é il solo ma é parte di un programma
mondiale promosso dalla National Institutes of Health negli Stati Uniti. Per rimanere in termini di
cifre, l'Unione Europea ha stanziato 135 milioni di euro, dal 2002 ad oggi, per supportare la
genomica funzionale nell'ambito del Quinto e Sesto Programma (FP5 e FP6). L'interesse per la
creazione di topi mutanti con l'obiettivo di fornire un modello di studio in laboratorio, ha
chiaramente una grossa rilevanza sociale, basti pensare a malattie cardiovascolari,
neurodegenerative, psichiatriche e molte altre. In Italia, presso i laboratori del CNR a Roma, é
partito da qualche anno un grande progetto di archiviazione dei topi mutanti (European Mutant
Mouse Archive, EMMA) che ha l'obiettivo di congelare e conservare il materiale genetico di circa
ventimila topi mutanti. EMMA sará a disposizione dei ricercatori di tutto il mondo e
fará parte di un circuito internazionale che mette in collegamento tutti gli altri archivi nel
mondo. Il vantaggio per la comunitá scientifica é enorme, sará possibile ricreare
nei singoli laboratori in tutto il mondo ogni sorta di topo mutante e quindi portare avanti i propri
interessi di ricerca facendo uso di una manipolazione genetica giá standardizzata. Il
passaggio successivo sará quindi la caratterizzazione del fenotipo, uno studio
particolareggiato in questo senso avverrá in quelle che vengono giá chiamate
‘mouse clinic' in cui si studierá il topo sotto l'aspetto prettamente fenotipico. In
Italia, ad eccezione di pochi centri, l'impiego del topo é ancora scarso ma vi sono numerosi
progetti finalizzati a portare nel nostro Paese i vantaggi di questo modello animale nonché quelli
della genomica funzionale.
Mente, comportamento e genetica
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É la Genetica Neurocomportamentale la scienza con il compito di rivelare gli intrigati
mecchanismi genetici dei comportamenti semplici e complessi. Ci si interroga sugli effetti sul
comportamento dei singoli geni e/o di gruppi di essi. Che peso ha, nel rapporto
gene-comportamento, il corredo genetico (nature) e quanto invece dipende dall'ambiente (nurture
)? Dove sono nascosti i geni responsabili dei disturbi neurologici e psichiatrici? Infine, dalla
scoperta del gene possiamo ricavare nuove terapie per i pazienti affetti da disturbi rari? Nel 2002
abbiamo assistito al completamento del progetto genoma di quattro organismi con un sistema
nervoso centrale. Gli anni futuri si preannunciano, pertanto, fondamentali per la comprensione dei
meccanismi che legano i nostri geni ai comportamenti di tutti i giorni. Ovunque stanno nascendo
programmi di ricerca orientati allo studio del comportamento. Per esempio, il prestigioso
Wellcome Trust Sanger Institute inglese ha, da poco, lanciato un programma di ricerca che ha lo
scopo di esplorare proprio i legami che esistono tra i geni e il nostro sistema cognitivo, in
particolare i ricercatori inglesi dedicheranno i prossimi cinque anni allo studio dei meccanismi
molecolari legati alla memoria. Questo programma, costato sei milioni di sterline e che
vedrá scendere in campo i maggiori esperti in genetica, computer science, bioinformatica e
neuroscienze, vedrá proprio l'utilizzo del topo come modello animale. In genetica, sono in
pochi ad utilizzare il concetto di mente e in genere la mente per i biologi é poco più che un
comportamento complesso. Per esempio, sono anni che gli scienziati considerano un parametro
delle capacitá cognitive dei topi e dei ratti l'abilitá di rintracciare una piattaforma,
se lasciati in una grande vasca di acqua non trasparente. In particolare la capacita' di orientarsi
(cognizione spaziale) dell'animale, che e' stata associata ad una struttura particolare del nostro
cervello detta ippocampo, consentela riuscita di tale compito. In un tale paradigma sperimentale
trovare la piattaforma é segno che il sistema cognitivo é intatto, il fallimento indica invece un
deficit. Non é difficile, quindi, immaginare come la semplicitá di questo paradigma non
abbia soddisfatto sino ad ora gli psicologi, cognitivisti e comportamentali. Oggi giorno la genetica
neurocomportamentale é più consapevole dei progressi delle scienze cognitive e comportamentali
e rivolge una particolare attenzione allo studio delle strategie, della decision making e del
comportamento economico degli animali. In una tale visione i meccanismi cognitivi emergono a
diversi livelli ed é ancora difficile integrarli in un quadro più complessivo, tuttavia l'immagine,
sebbene parziale, che viene fuori é affascinante. Si cercano i comportamenti nei geni, tuttavia i
geni di per sé, non creano i nostri comportamenti, semmai creano le basi. I comportamenti non
vengono ereditati, ma sono i geni che vengono passati alla generazione successiva. In termini
biologici, un gene é una sequenza di basi che contiene le informazioni attraverso la quale l'RNA
organizza una sequenza di amminoacidi che formano una proteina. Le proteine, a loro volta,
possono essere delle strutture, degli enzimi o dei messaggeri chimici ma non un comportamento.
Epigenetica
L'epigenetica (termine composto dal prefisso greco epi = circa e genetica) é la scienza che studia
ció che accade nella cellula e che potenzialmente modifica il prodotto dei geni. I
meccanismi epigenetici hanno un ruolo determinante nello studio dei comportamenti. Basti
pensare che una considerevole porzione di informazione che serve a regolare i geninon é contenuta
nelle sequenze di DNA, tuttavia questa viene trasmessa da una generazione all'altra e da una
cellula alla successiva. Oggi l'epigenetica studia alcuni meccanismi dello sviluppo dell'organismo
che coinvolgono i geni ma che non sono dovuti a meccanismi genetici. Il DNA é contenuto nel
nucleo della cellula e con le proteine forma una struttura molto compressa chiamata cromatina.
L'epigenoma é un termine usato in epigenetica per riferirsi alla struttura della cromatina e
costiutisce il risultato dell'interazione tra genoma e ambiente cellulare. L'epigenetica ha un ruolo
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fondamentale nei meccanismi cellulari, in particolare nell'immagazzinamento dell'informazione
cellulare. Un esempio classico é costituito dalla differenziazione cellulare nei mammiferi. Nel
momento in cui una cellula embrionale si differenzia e diventa un particolare tipo di cellula (per
esempio una cellula del fegato), avviene la formazione di una vera e propria memoria cellulare che
verrá mantenuta ad ogni successiva divisione. Le cellule figlie andranno incontro a
migliaia di divisioni cellulari lungo la loro esistenza e si divideranno sempre nella stessa tipologia.
Pertanto, una cellula del fegato saprá sempre di essere una cellula di fegato. Questo tipo di
memoria non é una informazione che puó essere contenuta nel DNA di per sé. I
meccanismi epigenetici creano una memoria cellulare che si conserva per tutta la vita
dell'organismo. La ricerca in questo senso offre oggi la speranza di arrivare ad una terapia efficace
nella cura di malattie debilitanti (es. il morbo di Parkinson), trapianti, lesioni dorsali, problemi
cardiaci ecc.. La Genetica Funzionale e l'Epigenetica hanno un ruolo fondamentale nelle
Neuroscienze. Negli anni futuri assisteremo a progressi scientifici sensazionali che chiariranno
alcuni dei nostri comportamenti e di quei misteriosi processi mentali che caratterizzano la nostra
specie. Ma soprattutto la ricerca aiutera' molti pazienti con disturbi psichiatrici e neurologici nella
direzione di una maggiore prevenzione e di nuove terapie. In questa era post-genoma non importa
più avere una laurea in Biologia per studiare i geni, quello che importa, invece, è avere le giuste
domande e utilizzare i metodi della vecchia e della nuova genetica per dare una 'base' alle funzioni
del nostro organismo.
Valter Tucci e' ricercatore (Investigator Scientist) presso il Medical Research Council (Oxford,
UK) dal 2003. La sua ricerca e' rivolta allo studio dei meccanismi genetici che regolano i processi
mentali. In passato si e' occupato di sonno e psicobiologia e ha conseguito un dottorato in
Neurofisiopatologia dei disturbi del sonno presso l'Universita' di Genova. Ha lavorato negli Stati
Uniti presso la Boston University Medical School e presso l'MIT.
[email protected]
Bibliografia
Tucci V, Blanco G ,Nolan P, Behavioural and neurological phenotyping in the mouse, in
Standards of Mouse Model Phenotyping, Martin Hrabe De angelis, Pierre Chambon, and S.
Brown, Editors. 2006, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.
Nolan PM, Hugill A ,Cox RD. ENU mutagenesis in the mouse: application to human genetic
disease. Brief Funct Genomic Proteomic, 2002; 1(3): 278-89.
Nolan PM, Peters J, Vizor L, Strivens M, Washbourne R, Hough T, Wells C, Glenister P,
Thornton C, Martin J, Fisher E, Rogers D, Hagan J, Reavill C, Gray I, Wood J, Spurr N, Browne
M, Rastan S, Hunter J ,Brown SD. Implementation of a large-scale ENU mutagenesis program:
towards increasing the mouse mutant resource. Mamm Genome, 2000; 11(7): 500-6.
Informazioni sull´autore
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