La terapia con immunoglobuline endovena nelle malattie

Articolo originale
Vol. 98, N. 6, Giugno 2007
Pagg. 322-326
La terapia con immunoglobuline endovena nelle malattie autoimmuni
Maria Giovanna Danieli, Lucia Calcabrini, Annalisa Marchetti, Vincenzina Calabrese,
Lucia Pettinari, Chiara Massaccesi, Armando Gabrielli, Giovanni Danieli
Riassunto. Presentiamo la nostra esperienza nel trattamento con immunoglobuline endovena (IVIg) nelle malattie autoimmuni. Nella dermatomiosite e polimiosite sono stati
trattati soggetti con steroido-resistenza o dipendenza. Le IVIg hanno indotto una remissione completa nell’81% dei casi, dato statisticamente significativo rispetto al gruppo di
controllo. Anche nella vascolite di Churg-Strauss abbiamo documentato, con l’impiego di
IVIg, una maggior percentuale di remissioni complete, un ridotto numero di recidive e
una minor dose di steroide nella terapia di mantenimento, rispetto ai controlli trattati con
terapia convenzionale. I risultati si sono confermati a lungo termine (mediana 5 anni).
Non sono stati documentati effetti collaterali severi. Le IVIg sono quindi presidî terapeutici sicuri ed efficaci nei soggetti con miosite e con sindrome di Churg-Strauss.
Parole chiave. Dermatomiosite, immunoglobuline endovena, malattie autoimmuni, polimiosite, sindrome di Churg-Strauss.
Summary. Intravenous immunoglobulin treatment in autoimmune diseases.
Our experience with intravenous immunoglobulin (IVIg) in autoimmune diseases is
reported. In 16 subjects with polymyositis and dermatomyositis, IVIg has been given in
case of steroid resistance or dependency. Subjects treated with IVIg achieved a clinical
and functional remission in a higher percentage (81%), that was maintained after a mean
five year follow-up period (p<0.001), as compared to control group. In twelve subjects with
new-onset Churg-Strauss disease, IVIg was added to standard treatment. In these patients, IVIg permitted to achieve a long-term stable remission with a good functional recovery with lower incidence of the steroid-associated side effects. In conclusion, IVIg can
be safely employed in subjects with immune-mediated diseases, even in those with severe
and refractory disease.
Key words. Autoimmune disease, Churg-Strauss syndrome, dermatomyositis, intravenous immunoglobulin, polymyositis.
Introduzione
Le immunoglobuline endovena ad alto dosaggio
(IVIg) rappresentano un importante, seppur controverso, presidio terapeutico impiegato in diverse
patologie del sistema immunitario.
e altre molecole solubili, solo in parte identificate: è a questi che si deve l’azione immunomodulante delle IVIg. Il loro ruolo è stato codificato e
documentato in studi randomizzati e controllati
in diverse condizioni morbose a patogenesi immuno-mediata.
Derivate dal plasma di migliaia di donatori, le
preparazioni attualmente in commercio di IVIg
contengono più di 106 differenti specificità anticorpali, comprendenti l’intero spettro di patogeni ai quali la popolazione dei donatori è stata
esposta, il che spiega la loro efficacia nelle immunodeficienze; sono in esse presenti anticorpi
anti-idiotipo, anticorpi diretti contro citochine
infiammatorie, recettori cellulari, antigeni HLA
Nelle connettiviti e nelle vascoliti la loro efficacia è stata dimostrata nella dermatomiosite steroido-resistente1,2, nella sindrome da immunità
anti-fosfolipidica (in condizioni selezionate)3,4, nella malattia di Kawasaki5, nella poliarterite associata a HBV6,7 e nelle vascoliti ANCA positive8-10.
In altre affezioni immuno-mediate vi è indicazione
all’impiego delle IVIg solo in caso di fallimento delle terapie di prima scelta.
Clinica Medica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università Politecnica delle Marche, Ancona.
Pervenuto il 6 ottobre 2006.
M.G. Danieli et al.: La terapia con immunoglobuline endovena nelle malattie autoimmuni
323
In ciascuno dei soggetti
Agendo su diversi berreclutati, la miopatia risultasagli del sistema immune
Presentiamo la nostra esperienza relativa al
va attiva sulla base dei segni
mediante le porzioni Fc e
trattamento con immunoglobuline endoveclinici (con la forza muscolare
Fab, le immunoglobuline
na ad alto dosaggio in due espressioni paindagata mediante la scala
modulano la produzione
radigmatiche delle malattie autoimmuni: le
MRC), del quadro biochimico
di anticorpi; neutralizzamiopatie infiammatorie croniche e la sin(livelli sierici di CK) ed eletno autoanticorpi e superdrome di Churg-Strauss.
tromiografico, e in 16 di essi
antigeni; controllano la
refrattaria per la presenza di
steroido-dipendenza (3 casi),
proliferazione cellulare
mancata risposta ad alte dosi
dei linfociti B e T; regoladi steroide (steroido-refrattarietà, 6 casi), o recidiva di mano la produzione e l’attivazione di citochine; solattia precedentemente quiescente (7 casi).
prattutto accelerano il tasso di catabolismo delle
Il periodo medio globale di osservazione dei soggetti
IgG (e quindi degli autoanticorpi) mediante satuè stato di 5 anni.
razione dello specifico recettore FcRn posto a livelSono stati utilizzati tre diversi regimi terapeutici che
lo endosomiale11.
hanno previsto, in un primo gruppo di soggetti, l’impie-
Polimiosite e dermatomiosite
La polimiosite e la dermatomiosite sono malattie infiammatorie croniche del muscolo striato, caratterizzate da debolezza e dolenzia muscolare, facile affaticabilità, associate, nella seconda delle
due forme citate, a peculiari segni cutanei (rash
eliotropo, eritema lilla periorbitario, microteleangiectasie)12.
Le manifestazioni cliniche sono legate a meccanismi patogenetici diversi: nella polimiosite le alterazioni muscolari sono cellulo-mediate (l’infiltrato infiammatorio è costituito principalmente da
linfociti T CD8+), mentre nella dermatomiosite la
lesione principale è una vascolite legata al deposito di Ig e complemento, che determina sofferenza
ischemica delle fibre muscolari.
I principali obbiettivi terapeutici sono rappresentati dalla risoluzione delle lesioni muscolari e
cutanee e della sintomatologia, nonché dalla prevenzione della evoluzione della malattia e dell’insorgenza di eventuali complicanze.
La terapia si basa sull’impiego di steroidi, che
solo in poco più della metà dei casi sono sufficienti nel controllo dei sintomi. L’introduzione di un secondo agente immunosoppressivo o immunomodulante (come l’azatioprina, la ciclosporina, il micofenolato mofetile, il metotrexate, la ciclofosfamide,
l’infusione di immunoglobuline ad alte dosi, la plasmaferesi) è di solito considerata nei casi di refrattarietà agli steroidi, di malattia rapidamente
progressiva o di severo coinvolgimento sistemico
(alveolite fibrosante o dismotilità esofagea).
I diversi approcci terapeutici sono tuttavia gravati da un ampio spettro di effetti secondari (mielodepressione, epatotossicità, nefrotossicità, aumento dell’incidenza di infezioni e di tumori) che
possono costituire, nelle forme refrattarie, un ulteriore elemento a favore del trattamento con IVIg.
STUDIO CLINICO
Nel nostro studio abbiamo verificato l’efficacia e la
tollerabilità della terapia con IVIg ad alte dosi in 23 soggetti con miosite: dodici con dermatomiosite (DM) e undici con poliomiosite (PM) diagnosticata secondo i criteri di Bohan e Peter12.
go di steroide e ciclosporina (CsA, per via orale alla dose di 3 mg/kg/die); in un secondo gruppo di soggetti con
malattia refrattaria (5 casi) o con recidiva di malattia (5
casi), si associavano a questo trattamento IVIg (2 g/kg,
refratte in due giorni consecutivi ogni mese per 6 mesi,
seguite da altri 3 cicli a cadenza bimensile); in un terzo
gruppo, infine, sempre con recidiva (2 casi) o malattia
refrattaria (4 casi), terapia con steroide, ciclosporina ed
infusioni di IVIg sincronizzate alla plasmaferesi. Le sedute plasmaferetiche (40-60 ml/kg ognuna) erano eseguite nei giorni 1-3-5; le infusioni di immunoglobuline
avvenivano ai giorni 6 e 7. Il trattamento era ripetuto
mensilmente per sei mesi, seguito da altri tre cicli a cadenza bimensile. I tre gruppi erano omogenei per caratteristiche demografiche e cliniche (sesso, età media di
esordio della miosite, latenza tra l’esordio di malattia e
l’inizio del trattamento, positività per ANA e anti-ENA,
tipo di coinvolgimento d’organo).
I tre differenti tipi di approccio terapeutico sono stati
analizzati mediante valutazioni a breve ed a lungo termine, per verificare la risposta e la tolleranza alla terapia.
L’efficacia è stata valutata in base a parametri clinici, come la forza muscolare (secondo la scala semiquantitativa
MRC articolata in 5 gradi), il trofismo muscolare (circonferenza dei principali gruppi muscolari), la presenza o
meno di lesioni cutanee e il dosaggio di steroidi. Altri parametri presi in considerazione sono stati quelli di laboratorio (VES, CK) e strumentali (elettromiografia).
È stata inoltre condotta una valutazione della tollerabilità della terapia somministrata, basando l’osservazione su criteri clinici, laboratoristici (controllo dell’emocromo, dei parametri emocoagulativi, della funzionalità renale e degli elettroliti sierici) e sulla registrazione
di eventuali effetti collaterali.
La risposta al trattamento è stata valutata come segue: 1) remissione completa: incremento della forza di
almeno un grado MRC e normalizzazione della CK; 2)
remissione parziale: uno dei precedenti criteri soddisfatto; 3) insuccesso: malattia invariata, peggiorata o
riattivata dopo una fase di remissione.
Un soggetto era considerato migliorato in caso di remissione completa o parziale e non migliorato in caso di
malattia invariata, peggiorata o riattivata.
Alla fine del primo anno di trattamento, si registrava una significativa attenuazione dei sintomi e dei segni
clinici e laboratoristici nei tre gruppi. Remissioni parziali e complete si documentavano in tutti i soggetti trattati con IVIg, sincronizzate o meno con plasmaferesi;
una sola remissione completa era presente nel gruppo
trattato con steroide e ciclosporina (figura 1). Al termine del periodo di osservazione (mediana 5 anni), la differenza di risposta alla terapia tra i gruppi che ricevevano immunoglobuline rispetto a quelli trattati secondo
lo schema tradizionale appariva statisticamente significativa (p<0,001, χ2).
324
Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
Il trattamento si basa
essenzialmente sull’uso di
steroidi, che sono in grado
di indurre una buona rip <0.001
sposta clinica con migliora6
6
mento dei più importanti
parametri di laboratorio; la
risposta è tuttavia incom4
4
pleta per quel che concerne
la neuropatia periferica e
sono elevati la frequenza
2
2
degli effetti collaterali e il
numero di recidive.
Agenti immunosoppres0
0
sori (di prima scelta la ciMalattia
Malattia
Recidiva
Controlli
Controlli
Recidiva
clofosfamide, 2 mg/kg/die
refrattaria
refrattaria
per os oppure 0,5-1 g/mq in
Recidiva
boli e.v. mensili) sono utiRemissione parziale
lizzati nei casi di grave
coinvolgimento d’organo
Remissione completa
(gastrointestinale, cardiaco e del sistema nervoso peFigura 1. Decorso nei soggetti con miosite refrattaria (9 casi) o recidiva (7 casi) dopo un anno
riferico) o in presenza di
di terapia con immunoglobuline endovena (IVIg) [A] e al controllo a 5 anni [B], rispetto a un
fattori prognostici negatigruppo di controllo trattato con steroide e ciclosporina. Spiegazione nel testo.
vi, valutati con la scala del
five factors score FFS15,16.
La terapia convenzionale con corticosteroidi ed immunosoppressori è effiNessun effetto collaterale maggiore è stato registracace nel 90% dei casi, ma i noti effetti collaterali leto; gli unici effetti avversi sono stati quelli correlati all’assunzione della CsA (lieve intolleranza gastroenterigati all’uso di farmaci citotossici e la presenza di
ca, iperplasia gengivale, irsutismo, iperkaliemia reverforme particolarmente severe con persistenza di
sibile) ed episodi ipotensivi durante la procedura
attività di malattia hanno indotto alla ricerca di
plasmaferetica.
trattamenti meno tossici ed altrettanto efficaci.
In conclusione, nella casistica esaminata, le IVIg
L’infusione di IVIg nelle sindromi vascolitiche, in
hanno indotto una remissione completa in una larga
particolare nelle forme associate alla presenza di
percentuale (81%) dei soggetti affetti da polimiosite e
anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA),
dermatomiosite. Questi risultati positivi si sono osserrappresenta una valida alternativa al trattamenvati in soggetti già trattati che presentavano resistenza,
dipendenza o intolleranza verso gli steroidi. Non è stato
to convenzionale 10,17,18.
documentato alcun incremento nel numero e tipo di efIl razionale dell’impiego delle immunoglobuline
fetti collaterali. Le IVIg ad alte dosi possono essere quinper infusione endovenosa nella malattia di Churgdi considerate presidî terapeutici sicuri ed efficaci nei
Strass risiede in parte nel meccanismo idiotipo-ansoggetti con PM/DM.
ti-idiotipo tra ANCA e auto-antigeni e nel blocco, in
vitro, dei recettori ANCA-specifici implicati nell’attivazione dei neutrofili e nel rilascio delle citoSindrome di Churg-Strauss
chine 9,10.
8
8
La sindrome di Churg-Strauss è una vascolite
necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro,
con espressione clinica tipicamente rappresentata
dall’associazione di asma bronchiale, mononeuropatia in più del 90% dei casi, infiltrati polmonari,
alterazioni dei seni paranasali, eosinofilia periferica e tessutale, positività della ricerca di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA).
La diagnosi di malattia è posta in base alla presenza di almeno 4/6 dei criteri internazionali dell’ACR (American College of Rheumatology) del
1990: asma, ipereosinofilia, interessamento delle
alte e basse vie respiratorie e del sistema nervoso
periferico con quadro istologico peculiare di granulomi eosinofili extravasali 13.
La prognosi può essere severa in presenza di coinvolgimento di organi come il cuore, il tratto gastrointestinale, il sistema nervoso centrale e il rene14.
STUDIO CLINICO
Abbiamo valutato l’efficacia delle IVIg in 22 soggetti affetti da sindrome di Churg-Strauss con diagnosi posta secondo i criteri codificati dall’ACR. In tutti i soggetti, omogenei per quanto riguarda le caratteristiche demografiche
e cliniche, la malattia si presentava in forma severa (coinvolgimento cardiaco, gastrointestinale, renale, sistema nervoso) e con interessamento del sistema nervoso periferico
(mononeurite multipla, mononeurite, polineuropatia motoria asimmetrica o simmetrica) [tabella 1 alla pagina 325].
Tutti i pazienti sono stati trattati con la terapia standard basata sull’associazione di prednisone (1 mg/kg/die
per il primo mese poi a scalare, secondo uno schema predefinito, fino ad una dose di 5-10 mg/die di mantenimento) e ciclofosfamide (alla dose di 1,5 mg/kg/die in
due dosi per os per sei mesi) nei soggetti con segni clinici o funzionali di malattia severa o con valori di FFS≥1
e/o BVAS≥20.
M.G. Danieli et al.: La terapia con immunoglobuline endovena nelle malattie autoimmuni
Tabella 1. Caratteristiche di base in 22 soggetti con sindrome di Churg-Strauss trattati con immunoglobuline
endovena (gruppo trattato) o con terapia standard
(gruppo controllo). Spiegazioni nel testo.
Maschi/femmine
Età all’esordio (anni)
FFS ≥1
Gruppo
trattato
(n=12)
Gruppo
controllo
(n=10)
4/8
4/6
55±11
47±16
7/12
4/10
23 (15-28)
19 (17-24)
3 (2-4)
3 (2-4)
PCR (U/l)
3,5 (2,5-4,2)
3,6 (2,9-6,4)
Eosinofili /mmc
2328
(1640-6280)
2421
(1580-4780)
6/12
5/10
BVAS (CI)
m Rankin score (CI)
Soggetti
con ANCA-positività
I dati sono espressi come mediana e intervalli di confidenza
non-parametrici del 95% (CI).
325
In particolare, per quanto riguarda il coinvolgimento del sistema nervoso periferico, coinvolgimento presente in tutti i soggetti in studio, si è assistito ad un recupero motorio pressocché completo, come documentato
dall’analisi del Rankin score modificato, il cui valore medio è diminuito in maniera statisticamente significativa
rispetto ai controlli. In tutti i pazienti, inoltre, la valutazione EMG-ENG ha mostrato un lento e progressivo
processo di reinnervazione.
Lo schema terapeutico di combinazione adottato permette un soddisfacente controllo clinico della malattia,
garantendo una buona risposta clinico-funzionale, una
riduzione del numero di recidive, con una frequenza di
effetti avversi a breve termine significativamente minore rispetto a quella degli schemi tradizionali di trattamento.
Conclusioni
Molte evidenze hanno documentato un importante ruolo delle immunoglobuline endovena nel
trattamento delle immunopatie sistemiche.
Nella nostra esperienza le IVIg permettono di ottenere, nelle miositi, una rapida comparsa dell’effetto terapeutico in più dell’80%
delle forme refrattarie e recidivanti, con
mantenimento a lungo termine del beneficio
terapeutico, consentendo un importante risparmio di steroidi e di immunosoppressori. Questo beneficio si conferma al follow-up medio a 5 anni, con
remissione completa nei gruppi trattati con IVIg.
In un gruppo di dodici soggetti, al trattamento convenzionale è stata aggiunta la terapia con immunoglobuline endovena (IVIg 1 g/kg), una volta al mese per due
giorni consecutivi. Questo schema terapeutico è stato ripetuto mensilmente per sei mesi seguito da altri tre cicli a cadenza bimensile. Al termine di tale trattamento,
i soggetti migliorati non hanno più ricevuto terapia o soAnche nella vascolite di Churg-Strauss si dolo dosi minime di prednisone quale mantenimento della
cumenta un miglioramento clinico e laboratoristiremissione.
co, espresso dal raggiungimento della remissione
In tutti i pazienti sono stati valutati e annotati lo staclinica, che si mantiene per un tempo più lungo rito clinico e i parametri laboratoristici prima del trattaspetto a quella ottenuta con l’uso dei corticostemento, mensilmente per dodici mesi e quindi ogni due
roidi, e dalla diminuzione dell’indice di attività di
mesi o secondo le necessità cliniche. Lo studio EMG-ENG
malattia.
è stato eseguito all’inizio e poi ripetuto dopo 8 e 12 mesi
ed infine una volta l’anno. Sono inoltre stati registrati il tipo e la severità degli effetti colTabella 2. Risultati in 22 soggetti con sindrome di Churg-Strauss alla fine del pelaterali. La valutazione della
riodo di follow-up dopo terapia con immunoglobuline endovena (gruppo trattato)
risposta alla terapia compreno terapia standard (gruppo controllo). Spiegazioni nel testo.
deva l’analisi della percentuale di pazienti andata incontro
Gruppo
Gruppo
P
a remissione completa, l’indice
(Mann-Whitney
trattato
controllo
di severità di malattia, il nuU-test)
(n=12)
(n=10)
mero delle ricadute, la dose di
steroide necessaria al manteBVAS (CI)
3,5 (3-4)
6 (6-8)
<0,001
nimento della remissione e
m
Rankin
score
(CI)
1.5
(1-2)
3
(2-4)
<0,04
l’incidenza degli effetti collaterali legati al trattamento.
SNVDI (CI)
3 (2-4)
5 (4-6)
<0,02
La terapia con IVIg ha
PCR (U/l)
0,2 (0,1-0,3)
0,4 (0,2-2,3)
<0,05
permesso di ottenere una remissione completa in tutti i
Eosinofili/mmc
92 (13-220)
331 (118-700)
<0,004
pazienti dopo 12 mesi, con risoluzione delle manifestazioni
Numero di recidive
0/12
4/10
cliniche, normalizzazione dei
Numero di soggetti
marcatori specifici di malattia
• guariti
4
2
(livelli di PCR, eosinofili, pre• in remissione completa
8
6
senza di anticorpi anti-MPO),
• in remissione parziale
0
2
riduzione della severità globale della malattia valutata meDose giornaliera di PDN (mg/d)
5
10,35
<0,002
diante il punteggio di severità
BVAS, ed assenza di recidiva
Durata del follow-up (mesi)
48 (27-61)
55 (26-68)
dopo un follow-up medio di 48
I
dati
sono
espressi
come
mediana
e
intervalli
di
confidenza
non-parametrici del 95% (CI).
mesi (tabella 2).
326
Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
È stata inoltre dimostrata una particolare efficacia del trattamento con IVIg nella neuropatia
periferica, con risoluzione del quadro clinico-funzionale ed elettromiografico.
Rilevanti, infine, i dati relativi alla sicurezza e
alla tollerabilità delle IVIg.
Non vi sono stati casi riportati di infezione da
HIV o da HBV, né da HCV dopo le forme episodiche segnalate nei primi anni ’90 che portarono all’introduzione delle attuali procedure di inattivazione di eventuali agenti virali. La tollerabilità è
sicuramente buona: reazioni sistemiche come cefalea, dolore toracico, dolore lombare, dolore/distensione addominale, brividi, febbre, nausea, vomito, ipotensione, malessere si segnalano in letteratura nel 3-10% dei casi e sono dovute alla
presenza di aggregati di IgG che causano attivazione del complemento, formazione di complessi
immuni e liberazione di sostanze vasoattive. Sono
in genere autolimitantesi con risoluzione nell’arco
di 1-2 giorni. Più rari i casi di insufficienza renale,
di meningite asettica e di tromboembolia. Non va
infine dimenticato il rischio di anafilassi nei soggetti con deficit selettivo di IgA.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Maria Giovanna Danieli
Polo Didattico-Scientifico
Clinica Medica
Via Tronto,10
60010 Torrette di Ancona
E-mail: [email protected]
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