Anteprima - Italus Hortus

Review n. 8 – Italus Hortus 15 (4), 2008: 47-58
Aspetti nutrizionali e nutraceutici dei polifenoli dell’uva
Francesco Orlandi*
Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia, Università Politecnica delle Marche, e Corso di
Laurea Specialistica in Scienze Viticole ed Enologiche, Università di Torino
Ricevuto 26 maggio 2008; accettato 13 luglio 2008
Nutritional and nutraceutical values
of grape polyphenols
Abstract. Grape polyphenols have shown beneficial
effects in a number of in vitro and in vivo biological
studies. The availability and the activities of anthocyanins, quercetin, resveratrol, catechins, proanthocyanidines, caffeic acid, gallic acid, and tyrosol are
summarized. The antioxidant effects, and the mechanisms of prevention of atherosclerosis, cardiovascular
disease, cancer, dementia and other diseases are
described. Most grape polyphenols have shown their
biological activities at the low concentrations obtained
with the dietary intake. Short-term clinical investigations have shown beneficial effects on risk markers
and intermediate events. Long-term prospective studies on the incidence of disease or on the life expectancy are needed. Grape-derived nutraceutical are
polyphenol-rich supplements placed on the borderline
between drugs and foods. They have safety issues
due to the potential toxicity of phenol excessive intake.
Controlled clinical trials should be performed for an
appropriate evidence of their health benefits.
Key words: anthocyanines, quercetin, resveratrol,
catechines, proanthocyanidines, caffeic acid, gallic
acid, tyrosol.
Introduzione
L’uva è un cocktail complesso di composti nutrizionali interessanti per la salute dell’uomo (Mattivi et
al., 2006). Un etto d’uva fornisce ad esempio 0,7 mg
circa di manganese, un terzo dell’apporto standard
giornaliero, ed è una fonte apprezzabile di vitamina
B6, vitamina B1, vitamina C e potassio. Più della
metà dei polifenoli dell’uva, in particolare le procianidine, è contenuta nei semi. Il 30% circa dei fenoli, in
particolare antocianine e resveratrolo, è contenuto
nella buccia. La polpa è la parte più povera in polifenoli. I contenuti variano tra i vari tipi d’uva (USDA,
2007).
Questa breve rassegna include alcuni aspetti della
digestione, dell’assorbimento intestinale, delle biotra*
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sformazioni iniziali e della biodisponibilità dei principali fenoli dell’uva. La biodisponibilità è, infatti, un
pre-requisito di ogni azione biologica. Vengono poi
considerate le evidenze pre-cliniche più interessanti.
Esse sono confrontate ai criteri correnti di valutazione
clinica per alimenti e supplementi. Escono da questo
quadro gli studi terapeutici, nei quali i polifenoli possono essere somministrati a dosi centinaia di volte
superiori rispetto a quelle alimentari. Non sono considerati i problemi di sicurezza, da pesticidi o contaminanti.
Assorbimento e biodisponibilità
La biodisponibilità dei polifenoli dell’uva varia da
composto a composto. Essa è valutata in termini di
massima concentrazione plasmatica, del tempo necessario a raggiungerla, come area sotto la curva, e come
emivita. È un modello che può essere letto in termini
compartimentali (Bertelli, 2006), nel quale vanno
naturalmente considerati anche i metaboliti attivi e
l’escrezione urinaria e fecale (Manach et al., 2004;
2005). Si fa generalmente riferimento alla fisiologia
dell’adulto in condizioni di salute.
La biodisponibilità dei fenoli è condizionata dai
processi di digestione ed assorbimento intestinale, e
dal metabolismo iniziale dei composti. La digestione
e l’assorbimento dei fenoli sono influenzati dal cibo
concomitante, ad esempio dalla quantità di grassi o
dalla matrice del cibo, come avviene per la quercetina
(Lesser et al., 2004; Dávalos et al., 2006a). Sono
importanti anche la dose, il tempo di transito intestinale, le variazioni della flora intestinale. L’acido gallico è il fenolo più facilmente assorbibile. Esso è
seguito in graduatoria dai glucosidi della quercetina,
dalla catechina, dall’acido caffeico e dalle antocianine
(Liu e Wu, 2007).
La sequenza degli eventi che vanno dalla ingestione alla biodisponibilità sistemica non è un semplice
modello unidirezionale: una molecola di polifenolo
captata dall’enterocita e coniugata nel suo citoplasma
può essere poi riversata dall’enterocita stesso nel
lume intestinale, oppure raggiungere il fegato e tornare nel duodeno tramite la bile percorrendo così il cir47
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colo entero-epatico, con passaggi reiterati e biotrasformazioni sovrapposte. Il “rigurgito” nel cavo intestinale dei polifenoli captati dall’enterocita può interessare fino al 50% dei glucuronidi, e varia con la
natura dei composti: le catechine, ad esempio, non
sembrano interessate (Donovan et al., 2001a; Crespy
et al., 2003).
Nel cavo orale i fenoli tendono a legarsi alle amilasi salivari. I complessi che ne derivano diminuiscono
l’assorbimento intestinale dei tannini, non influenzano
quello dei flavonoidi. Le proantocianidine dei semi
d’uva hanno un effetto antiinfiammatorio locale
(Houde et al., 2006; Cai e Bennick, 2006; Zajácz et
al., 2007). L’acidità dell’ambiente gastrico non favorisce la trasformazione dei polifenoli complessi in
dimeri o monomeri, ed il duodeno riceve i flavonoidi
largamente immodificati. Nell’uomo, antocianine ed
acido caffeico possono combinarsi con composti nitritici formando ossido nitrico (Gago et al., 2007).
L’ambiente più alcalino dell’intestino tenue facilita il passaggio del polifenolo a molecole più semplici.
Il trimero è considerato la dimensione massima per
l’assorbimento, sopra la quale è necessaria una trasformazione della molecola (Déprez et al., 2001). Nel
lume intestinale i polifenoli complessi hanno una
maggiore tendenza ad aggregarsi con le proteine del
bolo alimentare; ne può derivare un ritardo del contatto con l’enterocita. I flavonoidi che attraversano la
membrana cellulare dell’enterocita sono rapidamente
coniugati, con formazione di glucuronati, solfati e
metilati. La coniugazione con acido glucuronico facilita l’eliminazione nella bile, la coniugazione con solfato rende preferenziale l’eliminazione urinaria. Le
UDP-glucuroniltrasferasi del citoplasma dell’enterocita e dell’epatocita provvedono alla coniugazione con
acido glucuronico. Questi enzimi presentano nell’uomo un poliformismo genetico che implica variazioni
metaboliche individuali. L’attività delle sulfotransferasi per i polifenoli è più rilevante nell’epatocita che
nell’enterocita. Le metiltransferasi catalizzano il trasferimento di un gruppo metilico alla posizione 3’ o
4’ di vari fenoli come l’acido caffeico, la quercetina,
le catechine (Crespy et al., 2001).
Nel colon, i polifenoli non assorbiti nel tenue sono
esposti all’azione della flora batterica. I glucosidi
sono idrolizzati ad agliconi, e si originano diversi
acidi aromatici. Ne deriva una cascata di metaboliti
batterici (acido fenilvalerico, fenilpropionico, fenilacetico, benzoico, ecc.) scarsamente conosciuti. Dai
flavonoli derivano, ad esempio, acidi idrossifenilacetici che hanno capacità di contrasto della aggregazione
piastrinica. L’assorbimento è accompagnato da coniugazioni con acido glucuronico, solfato, glicina. Nelle
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orine, la quota di metaboliti batterici di un fenolo sul
totale di metaboliti dipende dalla quota non assorbibile nel tenue propria del composto. Il dosaggio di
metaboliti urinari è utilizzato in clinica come marker
di aderenza ad una data dieta (Yamashita et al., 2002;
Gonthier et al., 2003a; Crespy et al., 2003; Golberg et
al., 2003; Manach et al., 2004).
I polifenoli influenzano la funzionalità metabolica
ed immunologica dell’apparato digerente. I flavonoidi
privilegiano lo sviluppo di lattobacilli e bifidobatteri
del colon, ed i polifenoli riducono l’espressione genica della mucosa per la reazione infiammatoria ed il
metabolismo degli steroidi, con riduzione dello stress
ossidativo; ciò implica una potenziale protezione
verso le malattie infiammatorie e la cancerogenesi
dell’intestino (Dolara et al., 2005). La quercetina
induce una secrezione di cloruri dalla mucosa del
colon (Cermak et al., 1998). Quercetina, resveratrolo
ed etil-caffeoato modificano la funzionalità delle cellule stellate del fegato, con potenziali implicazioni di
protezione verso la fibrosi e la cirrosi del fegato.
Viene anche inibita l’attivazione delle cellule stellate
del pancreas (Frega et al., 2006; Feick et al., 2007).
Antocianine
Cento grammi di uva nera possono contenere fino
a 0,75 grammi di antocianine, una quantità superiore
all’apporto totale medio giornaliero. La mucosa
gastrica assorbe con efficienza le antocianine monoglucosidi. Il trasporto sembra facilitato dalla bilitranslocasi, ed avviene con formazione di glucuronidi.
Alcune antocianine sono meglio assorbite se assunte
con l’uva, nella quale è presente una consistente
quota di zuccheri, rispetto al vino rosso. Il digiuno è
l’area di maggior assorbimento intestinale delle antocianine. Nell’uomo esse entrano in circolo come glucosidi, metilati, solfati e glucuronati. Le antocianine
compaiono rapidamente nel plasma, nella bile e nel
cervello. Le concentrazioni plasmatiche di antocianine sono molto basse, dell’ordine di 50 nmol/l contro
una ingestione di 2 grammi. Il tempo per raggiungere
queste concentrazioni varia tra 1 e 4 ore, e l’eliminazione renale è rapida. La bassa biodisponibilità delle
antocianine può far sottovalutare la loro importanza
biologica. I metaboliti e le loro attività sono infatti
parzialmente conosciuti. Nelle orine sono largamente
prevalenti i monoglucuronidi, seguiti dai solfati (Bub
et al., 2001; Frank et al., 2003; Talavéra et al., 2004;
Bitsch et al., 2004; Passamonti et al., 2005; Mc
Dougall et al., 2005; Tagliazucchi et al., 2005).
Quercetina
La quercetina è il flavonolo enologico più studia-
Aspetti nutrizionali e nutraceutci dei polifenoli dell’uva
to. Nel ratto è stato osservato un assorbimento gastrico di quercetina (Crespy et al., 2002). L’assorbimento
della 4’-glucoside-quercetina nell’intestino tenue
avviene nell’ordine di 30-45 minuti (Meng et al.,
2004). A livello dell’enterocita, la proteina di membrana ABCC2 influenza il trasporto dei coniugati glucuronidi (Williamson et al., 2007). L’assorbimento
dei glucosidi è facilitato dalla utilizzazione del sistema di trasporto sodiodipendente-glucosio (Day et al.,
2003). La loro idrolisi è influenzata dalla natura chimica del singolo composto, e dalla microflora (Scholz
e Williamson, 2007). Nel ratto, l’assorbimento della
quercetina è migliorato dalla presenza di alcol ad una
concentrazione superiore al 30%, non da gradazioni
inferiori (Azuma et al., 2002). La quercetina influenza
la cinetica di diversi composti: essa inibisce la secrezione di apolipoproteina B (Casaschi et al., 2002);
l’assorbimento della quercetina-3 glucoside è in competizione con la cianidina-3-glucoside; è stata anche
osservata una inibizione reciproca dell’assorbimento
intestinale tra quercetina e catechine (Silberberg et al.,
2005). La quercetina induce modificazioni dell’espressione genica dell’enterocita. Una volta entrata
nell’enterocita la quercetina è idrolizzata, da una betaglucosidasi citosolica (Graefe et al., 2001). Nel ratto,
la quercetina-3-glucoside è idrolizzata con l’intervento di una idrolasi. Nel citoplasma dell’enterocita i
composti vengono rapidamente deglucosilati e coniugati come 3- o 7-glucuronati (Day et al., 2003; Sesink
et al., 2003; Dragoni et al., 2006).
I batteri della flora intestinale metabolizzano la
quercetina producendo vari acidi fenilacetici (Aura et
al., 2002). Nel fegato i composti vengono metilati, per
il 30-45%, o solfati, per il 10-15%. La quercetina inibisce l’attività di sulfotransferasi fenoliche come la
SULT1A1, ed interferisce con la formazione di solfati
del resveratrolo. Anche la formazione di glucuronidi è
inibita dalla quercetina (De Santi et al., 2000a, 2000b,
2002b; Rossi et al., 2004). I metaboliti epatici della
quercetina possono interferire con proteine di trasporto importanti nel metabolismo dei farmaci (van
Zanden et al., 2007). Il sistema epatico citocromoP450 non interviene nel metabolismo della quercetina,
ma probabilmente media i suoi effetti biologici
(Mutch et al., 2006). Una quota importante della quercetina entra nella bile originando un circolo enteroepatico del composto. Nella dieta abituale non si osservano glucosidi liberi della quercetina nel plasma.
Dopo assunzione di cipolla, ricca di quercetina, sono
stati identificati metilati, glucuronidi e solfati del
fenolo (Sesink et al., 2001; Day et al., 2001; Graefe et
al., 2001). Nell’uomo, l’assunzione di 1,5 grammi di
quercetina è seguita da una farmacocinetica comples-
sa, anche per il circolo enteroepatico, con emivita di
3,5 ore. L’eliminazione dei metaboliti della quercetina
è lenta, con valori di emivita varianti tra le 11 e le 28
ore (Moon et al., 2008).
Resveratrolo
A livello dello stomaco sono stati osservati un
effetto stimolante del resveratrolo sulla attività della
pepsina gastrica (Tagliazucchi et al., 2005), un effetto
di protezione della mucosa gastrica dallo stress ossidativo (Kirimlioglu et al., 2006) ed una inibizione
dello sviluppo di helicobacter pylori (Mahady et al.,
2003).
L’assorbimento del resveratrolo è rapido ed è
sostanzialmente localizzato nell’intestino tenue. I glucosilati hanno un assorbimento più facile. Una parte
del resveratrolo assorbito nell’enterocita, con formazione di glucuronidi e solfati, è rigurgitata dalla cellula nel tubo digerente. La formazione di solfati è catalizzata dalle sulfotransferasi ricombinanti (SULT),
che presentano un polimorfismo genetico giustificante
variazioni individuali del metabolismo. L’età ed il
sesso sembrano invece avere scarsa influenza sulla
capacità metabolica di questo sistema. La formazione
di glucuronati è stereospecifica. Nel fegato gli enzimi
di fase 2 portano alla formazione di trans-resveratrolo-3-O-glucuronide e trans-resveratrolo-3-O-solfato.
La coniugazione enterale ed epatica del resveratrolo è
così estesa che solo tracce di resveratrolo libero compaiono in circolo. La coniugazione a solfato e glucuronato è inibita dalla quercetina, dall’aspirina o dall’acido mefenamico. Il resveratrolo assunto con succo
d’uva o nel vino ha nell’uomo una biodisponibilità
nettamente superiore alla somministrazione in compresse (Covas, 2008). L’assunzione in succo d’uva è
associata ad una più lenta scomparsa dal plasma
(Goldberg et al., 2003). Nel ratto, la somministrazione di quantità nutrizionali di vino è stata seguita da
una concentrazione plasmatica massima dei derivati
del resveratrolo a 60 minuti, con una scomparsa dal
circolo nelle 4 ore. Le concentrazioni più elevate
erano nel fegato, che svolge funzioni metaboliche, di
filtro e di accumulo, e nel rene. L’emivita plasmatica
di alcuni metaboliti del resveratrolo supera le 9 ore,
contro un’emivita di 8-14 minuti del resveratrolo stesso. Nel resveratrolo incorporato nelle lipoproteine a
bassa densità circolanti prevalgono i trans-glucuronidi. Il resveratrolo assunto con succo d’uva ha mostrato una eliminazione orinaria del 16% della dose
assunta, con prevalenza di isoforme cis (De Santi et
al., 2000a, 2000b, 2002b; Marier et al., 2002; Meng
et al., 2004; Urpì-Sardà et al., 2005; Bertelli 2006;
Athar et al., 2007; Maier-Salamon et al., 2008).
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Catechine
Gran parte degli studi sulla disponibilità delle catechine è stato condotto sul the e sul cocco (Manach et
al., 2005). La somministrazione a soggetti sani di 120
ml di vino rosso, equivalenti a 35 mg di catechine, è
stata seguita da un picco plasmatico massimo dopo 90
minuti, una concentrazione tra 0,08 e 0,09 micromol/l,
ed un’emivita di 3,1-3,2 ore. Sono state anche osservate una metilazione preferenziale nella posizione 3
ed una escrezione urinaria del 3-10%. E’ stata osservata un’escrezione orinaria di catechine più elevata
con l’ingestione di vino rispetto al vino dealcolizzato,
forse per un assorbimento facilitato. L’assorbimento
delle catechine è facilitato dall’acido tartarico
(Donovan et al., 2001; Yamashita et al., 2002). Le
epigallocatechine hanno un assorbimento più difficile.
Nel plasma prevalgono glucuronidi e metilati. La
flora batterica del colon trasforma le catechine.
Compaiono nel plasma e nelle orine dei valerolattoni
coniugati, che hanno capacità antiossidante. Nel fegato, le catechine vengono coniugate con glutatione. La
loro eliminazione orinaria è scarsa, e lenta è la loro
escrezione biliare (Moridani et al., 2001; Lee et al.,
2002; Ullman et al., 2003; Meng et al., 2004).
Proantocianidine
Le proantocianidine sono abbondanti nella dieta
dell’uomo. Il loro elevato peso molecolare sfavorisce
l’assorbimento. Nel ratto le proantocianidine dei semi
d’uva, ad esempio, sono scarsamente idrolizzate o
degradate. L’acidità gastrica sarebbe favorevole alla
loro idrolisi, ma durante il pasto il pH gastrico si
eleva. Diverse proantocianidine restano comunque
invariate (Donovan et al., 2002; Rios et al., 2002). Di
conseguenza il picco plasmatico massimo, due ore
dopo l’assunzione, è nell’uomo molto basso. E’ stata
evocata una benefica azione locale delle proantocianidine o dei loro derivati batterici sulla mucosa dell’intestino, ma diverse osservazioni sono state basate su
miscele che includevano quote di monomeri (Scarbert
e Williamson, 2000). Nel colon, i batteri inducono
una degradazione delle proantocianidine ad acidi fenilacetico, idrossifenilacetico, benzoico, idrossifenilpropionico, idrossifenilvalerico, ed altri composti
(Déprez et al., 2000).
Acidi idrossicinnamici
L’assorbimento dell’acido caffeico e dell’acido
clorogenico nel tenue è rapido. Una parte dell’acido
caffeico assunto dall’enterocita viene rigurgitato nel
lume intestinale come acido ferulico. I composti esterificati sono meno assorbibili, e sono idrolizzati dalla
flora batterica del colon. L’acido clorogenico è assor50
bito a partire dallo stomaco e la quota non assorbita
nel tenue è idrolizzata nel colon. Nel ratto è stata
osservata una modesta eliminazione biliare (Gonthier
et al., 2003a,b; Lafay et al., 2006a,b). I dati sull’acido
caffeico assunto con uva o derivati sono scarsi. La
somministrazione a volontari sani di vino rosso corrispondente a 2-4 mg di acido caffeico è stata seguita
da picchi plasmatici massimi dell’acido a 30-120
minuti, con concentrazioni plasmatiche medie tra 37
ed 84 nanomol/l (Simonetti et al., 2001). Tra i numerosi metaboliti dell’acido caffeico ricordiamo gli acidi
ferulico, isoferulico, vanillico, diidroferulico, 3,4-diidrossifenilpropionico e 3- idrossiippurico. Nel fegato
l’acido caffeico è metilato e coniugato con glutatione
(Moridani et al., 2002).
Acidi idrossibenzoici
L’acido gallico ha un facile assorbimento. Esso
compare nel plasma in forma libera o come glucuronide, ed il principale metabolita è l’acido 4-O-metilgallico. Dopo assunzione di 300 ml di vino rosso, corrispondenti a 4 mg d’acido gallico, sono stati osservati un picco plasmatico massimo dopo 120’e concentrazioni plasmatiche medie attorno a 0,22 micromol h/l (Cartron et al., 2003).
Tirosolo e idrossitirosolo
Gran parte degli studi su questi fenoli è stata condotta sull’olio d’oliva. Nell’uomo l’assorbimento è
dose-dipendente ed il picco plasmatico massimo si
osserva ad un’ora dall’ingestione di dosi nutrizionali.
I processi di coniugazione avvengono a livello dell’enterocita e dell’epatocita. Essi sono talmente estesi
che nel plasma e nelle orine il 98% dell’idrossitirosolo e derivati è coniugato, due terzi come glucuronato
ed un terzo come solfato. Il 3-O-glucuronato ha proprietà antiossidanti maggiori dell’idrossitirosolo. Il 3O-metil-idrossitirosolo raggiunge una concentrazione
plasmatica massima più bassa e tardiva rispetto all’idrossitirosolo, ma ambedue i fenoli hanno un’emivita
attorno alle 3 ore (Miró-Casas et al., 2003; Fitó et al.,
2007). Dopo l’ingestione di 250 ml di vino rosso, è
stata osservata una quantità di idrossitirosolo e di 3O-metil-idrossitirosolo nelle orine superiore del 40%
ai valori ottenuti con l’ingestione equipollente di olio
di oliva. La differenza è stata associata ad un possibile aumento del turnover della dopamina (De la Torre
et al., 2006).
Effetti biologici
Centocinquantasei attività biologiche sono state
evocate per la quercetina, 86 per l’acido caffeico, 61
Aspetti nutrizionali e nutraceutci dei polifenoli dell’uva
per il resveratrolo, 59 per l’acido gallico, 46 per la (-)epicatechina (Duke’s, 2008). Un così ampio spettro di
attività induce un rischio di diaspora della ricerca e la
necessità di scegliere bersagli che siano clinicamente
rilevanti in termini sia di importanza della malattia
che di significatività del beneficio atteso. Riduzioni
marginali della pressione arteriosa o di un test di laboratorio, ad esempio, possono essere statisticamente
significative ma clinicamente irrilevanti.
Gli effetti antiossidanti dei fenoli della dieta sono
stati rivisti recentemente.Varietà diverse di Vitis vini fera hanno effetti antiossidanti diversi, correlati alla
composizione fenolica (Fitó et al., 2007; Kedage et
al., 2007). L’uva e gli estratti di semi d’uva proteggono la capacità antiossidante sierica postprandiale
(Parker et al., 2007). E’ stato osservato un effetto
potenzialmente cardioprotettivo sia della polpa che
della buccia (Falchi et al., 2006). L’uva, il succo
d’uva e gli estratti hanno mostrato in numerose indagini ed in vari modelli di studio un’attività di contrasto allo sviluppo dell’aterosclerosi, con la protezione
antiossidativa sulle lipoproteine di bassa densità circolanti, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica, la
protezione della funzione endoteliale (Albers et al.,
2004; Auger et al., 2004; Vitseva et al., 2 0 0 5 ;
Furhman et al., 2005; Zern et al., 2005; Dávalos et
al., 2006; Castilla et al., 2006; de Lange et al., 2007;
Décordé et al., 2008). Gli estratti di semi d’uva hanno
attività antitumorali riconducibili a diversi polifenoli.
Uno dei più attivi è la procianidina B2-3,3’-di-O-gallato (Agarwal et al., 2007). E’ stato osservato un
effetto neuroprotettivo del succo d’uva sulle funzioni
cognitive e motorie dell’anziano (Shukitt-Hale et al.,
2006). I meccanismi dell’effetto anti-infiammatorio
dei polifenoli sono diversi da composto a composto.
Le procianidine dei semi d’uva, ad esempio, agiscono
a livello dell’ossido nitrico e della prostaglandina E2
(Hämäläinen et al., 2007; Terra et al., 2007).
Le antocianine hanno dimostrato molteplici attività
protettive: attività antiossidante, con protezione dall’ossidazione delle lipoproteine di bassa densità circolanti; attività antiaggregante piastrinica, di contrasto
alla permeabilità e rilassante dell’endotelio arterioso;
attività antiinfiammatoria. Associate a ciò sono le attività di contrasto della cancerogenesi, neuroprotettiva,
e retinoprotettiva (Kang et al., 2003; Dell’Agli et al.,
2005; Mazza, 2007). L’effetto antiinfiammatorio delle
antocianine è stato associato all’inibizione di chemochine, citochine e fattore nucleare NFkB, ed alla presenza di un ossidrile in posizione 3’(Karksen et al.,
2007). Nel ratto, le antocianine superano rapidamente
la barriera emato-encefalica (Passamonti et al., 2005;
Janle et al., 2007), ed hanno mostrato un effetto
potenzialmente protettivo per l’infarto cerebrale (Shin
et al., 2006).
I flavonoli hanno dimostrato un’attività antiossidante sulle lipoproteine di bassa densità anche a
dosaggi nutrizionali (Williamson et al., 2005). La
quercetina è una molecola biologicamente molto attiva. Essa si incorpora nel polar head group della membrana biologica e ne modifica la funzionalità
(Pawlikowska-Pawlega et al., 2007). L’attività antiossidante e l’attività antiinfiammatoria variano con le
differenze strutturali dei singoli metaboliti (Loke et
al., 2008). Gli effetti cardioprotettivo, antiallergico, e
neuroprotettivo sono collegati all’attività antiossidante della quercetina (Rogerio et al., 2007; Angeloni et
al., 2008; Bureau et al., 2008). A dosi e concentrazioni nutrizionali è stata anche osservata una inibizione
dell’adesione endoteliale dei monociti (Tribolo et al.,
2008).
La quercetina ha un’attività anti-colinesterasi che
può avere implicazioni nel campo delle demenze.
Diversi studi hanno cercato di chiarire i meccanismi
d’azione della quercetina nell’inibizione della crescita
tumorale con l’uso di cellule di carcinoma polmonare
(Hung, 2007), di melanoma (Thangasami et al.,
2007), di neuroblastoma (Zanini et al., 2 0 0 7 ;
Soundararajan et al., 2008) e di epatocarcinoma
(Tanigawa, 2008). L’attività d’inibizione dell’angiogenesi tumorale è stata osservata anche per l’angiogenesi retinica, effetto di grande interesse potenziale in
oculistica e geriatria (Chen et al., 2008). L’inibizione
dell’angiogenesi sembra essere legata a metaboliti
come il 3-glucuronide, mentre il 3-solfato può mostrare un effetto opposto (Donnini et al., 2006).
Gli effetti biologici del resveratrolo includono una
vasta gamma di attività: antiossidanti, antiinfiammatorie, antiaterosclerosi, anticancro, antiparassitarie,
antibatteriche ed antivirali. Sono state individuate
numerose attività biologiche della molecola. Esse
includono l’azione antiaggregante piastrinica, la diminuita ossidazione delle lipoproteine di bassa densità
circolanti, l’aumento dell’espressione genica delle
cellule endoteliali, l’effetto anti-apoptosi dell’endotelio, l’influenza sulla produzione dell’ossido nitrico,
l’inibizione dell’attività dell’angiotensina-II e della
proliferazione dei fibroblasti nel miocardio, l’inibizione dell’espressione genica del vasocostrittore endotelina-1, l’incremento del flusso cerebrale, l’effetto agonistico sul fattore anti-senescenza sirtuina, la modulazione del sistema estrogenico (Liu et al., 2003;
Aggarwal e Shishodia, 2006; Das e Das, 2007;
Nicholson et al., 2008). L’attività antiinfiammatoria
del resveratrolo, mediata dalla inibizione della produzione di prostaglandine, della cicloossigenasi e del
51
Orlandi
fattore nucleare NFkB, è parte integrante dell’azione
antiblastica (Shankar et al., 2007) e neuroprotettiva
(Bureau et al., 2008). Anche a livello dell’epitelio
polmonare sono presenti sia l’attività protettiva contro
il danno del DNA da benzopirene che l’attività antiinfiammatoria. Queste attività possono variare secondo il modello di studio; la suscettibilità al cancro
mammario è diminuita nella somministrazione del
resveratrolo con la dieta, non con l’acqua (Revel et
al., 2003; Donnelly et al., 2004; Pervaiz, 2004). Nel
sistema nervoso centrale il resveratrolo promuove
l’attività dei proteasomi, con diminuzione dei peptidi
beta-amiloidi che costituiscono le placche tipiche del
morbo di Alzheimer (Maramboud et al., 2005).
Le attività biologiche più interessanti dell’acido
caffeico includono la capacità antiossidante ed il contrasto dell’infiammazione e del cancro.
La ricerca biomedica dedica molta attenzione
all’acido clorogenico e all’estere fenetilico, correlati
sostanzialmente al consumo di caffè. L’acido caffeico
ha mostrato effetti protettivi per il danno epatico sperimentale da alcol o da doxorubicina (Pari e
Karthikesan, 2007; Gokcimen et al., 2007). L’attività
anticancro è stata associata ad una mobilizzazione del
rame cellulare (Bhat et al., 2006), ad un’azione sulle
interleuchine (Staniforth et al., 2006), ad un effetto
anti-apoptosi Bcl-2indipendente (Khanduja et al.,
2006). L’effetto d’inibizione dell’angiogenesi neoplastica dell’acido caffeico si attua con meccanismi
molecolari complessi, che includono trasduttori di
segnale come lo STAT3 (Jung et al., 2007). Nel topo,
l’acido caffeico ha indotto una riduzione della iperglicemia e della emoglobina glucosilata, con aumento
della insulinemia (Jung et al., 2006). Sono effetti di
potenziale interesse clinico per il diabete dell’adulto.
Lo champagne, ricco di acido caffeico, tirosolo ed
acido gallico, ha mostrato un effetto protettivo verso il
danno sperimentale dei neuroni corticali (Vauzour et
al., 2007). In altri studi la neuroprotezione è stata
associata alla capacità antiossidante dell’acido caffeico o all’inibizione della 5-lipoossigenasi (Zhang et
al., 2007).
Anche l’acido gallico è associato a molte attività
biologiche, dall’effetto antiossidante a quelli antiangiogenico, neuroprotettore e cardioprotettore. Il metabolita 4-O-metilato inibisce l’attività del fattore
nucleare NFkB e deprime l’adesione all’endotelio,
con effetto antiinfiammatorio ed anti-aterosclerosi
(Lee et al., 2006). L’inibizione della melanogenesi è
legata all’attività antiossidante (Kim, 2007). L’acido
gallico ha dimostrato un’attività di contrasto dello sviluppo di cellule del cancro esofageo, mediata dall’azione sulle proteine regolanti l’apoptosi (Faried et al.,
52
2007). A quest’effetto è associata l’attività inibitoria
degli estratti di semi d’uva sull’accrescimento delle
cellule del cancro della prostata (Agarwal e
Shishodia, 2006). Nella cancerogenesi renale del
ratto, l’acido gallico contrasta la proliferazione cellulare intervenendo sul glutatione (Prasad et al., 2006).
L’attività antineoplastica degli estratti d’uva non è
dovuta ad una semplice sommatoria degli effetti dell’acido gallico e degli altri fenoli, ma anche ad un
sinergia tra i vari composti. Nel ratto l’acido gallico
contrasta la dislipidemia e la steatosi epatica alimentare (Hsu e Yen, 2007).
Gli effetti biologici del tirosolo e derivati includono anch’essi una azione antiossidante e di protezione
delle lipoproteine a bassa densità circolanti dall’ossidazione (Vivancos e Moreno, 2007; Di Benedetto et
al., 2007). Nell’uomo, l’ossidazione delle lipoproteine è inversamente proporzionale alla dose di tirosolo
(Covas et al., 2006). E’ stata anche evidenziata un’azione antiaggregante sulle piastrine, mediata dall’azione sulla cAMP fosfodiesterasi e sul fattore di attivazione PAF. Alcuni composti acetilati del tirosolo
possono avere effetto opposto (Plonikov et al., 2007;
Fragopoulou et al., 2007). Altri studi hanno dimostrato effetti di contrasto dell’accrescimento tumorale
come l’inibizione della replicazione del DNA, un’influenza sull’apoptosi, ed un rallentamento di diffusione dell’adenocarcinoma del colon in vitro (Hasim et
al., 2008). Il tirosolo ha dimostrato un effetto protettivo nell’ischemia cerebrale del ratto (Bu et al., 2007).
I bassi valori di biodisponibilità di alcuni fenoli
hanno fatto sorgere dei dubbi sul valore protettivo dei
composti. E’ stato giustamente fatto osservare che gli
studi d’interesse nutrizionale dovrebbero essere disegnati con dosi di tipo alimentare dei composti (Frank
et al., 2003). A livelli nutrizionali di dose sono emerse molte evidenze cliniche di efficacia. Ricordiamo la
capacità antiossidante di catechina e quercetina (Min
e Ebeler, 2008); la modulazione genica delle cellule
endoteliali da parte del resveratrolo (Nicholson et al.,
2008); l’attività del resveratrolo sull’endotelio vasale
e nel contrasto della aterosclerosi, sulle cellule del
neuroblastoma, e sui mitocondri delle cellule cerebrali (Bertelli, 2006); la stimolazione del sistema della
sirtuina, che influenza i processi di senescenza e la
durata della vita (Howitz et al., 2003); l’azione di
contrasto allo sviluppo sperimentale del cancro da
parte dell’epigallocatechina-3-gallato, del resveratrolo
e di altri fenoli; le modifiche di alcuni marker di
rischio vascolare nell’uomo (Kay et al., 2006). Studi
clinici di piccole dimensioni e di breve durata hanno
mostrato effetti favorevoli della quercetina su diversi
test di laboratorio indicatori di rischio vascolare, con
Aspetti nutrizionali e nutraceutci dei polifenoli dell’uva
qualche discordanza di risultati (Hubbard et al.,
2004). Nell’insieme, la ricerca biomedica ha cumulato
una solida evidenza dell’attività fisiopatologica dei
fenoli dell’uva a livelli nutrizionali.
Una revisione degli studi di fisiopatologia clinica
sulla efficacia a breve termine dei polifenoli nell’uomo (Williamson e Manach, 2005) ha incluso 16 indagini sulla quercetina. In questa serie di studi il composto è stato somministrato come supplemento o con
estratto di ginkgo biloba o con cipolla, in dosi giornaliere varianti da 0,02 ad 1 g, per 1-90 giorni, a gruppi
di 4-30 persone con caratteristiche eterogenee. Sono
state osservate modificazioni di test di laboratorio correlati alla capacità antiossidante, effetti sul metabolismo dell’insulina, beneficio per il mal di montagna,
per la performance mentale, per la funzionalità renale,
per la prostatite e la cistite acuta. Altre 39 indagini
della rassegna erano state dedicate alle procianidine.
Dieci di questi studi sono basati su succo d’uva, od
estratti polifenolici d’uva o estratti di semi d’uva. Gli
effetti di più frequente osservazione sono stati l’attività antiaggregante sulle piastrine, la protezione dall’ossidazione delle lipoproteine di bassa densità, l’incremento della capacità plasmatica antiossidante, e la
vasodilatazione. Le 21 indagini sulle catechine erano
state basate sulla somministrazione di the o derivati,
con evidenza non sempre sovrapponibile dei vari
effetti, da un beneficio della funzione respiratoria
all’attività antiossidante. L’insieme di queste osservazioni fisiopatologiche costituisce un mosaico di dati
positivi, nel quale però è spesso difficile valutare le
differenze legate ai livelli di dose, oppure legate all’alimento od ancora specifiche per un prodotto industriale. Va sottolineato ancora che i fenoli dell’uva
mostrano biodisponibilità diverse con diversa modalità di assunzione (Covas, 2008).
Gli studi epidemiologici hanno indicato da tempo
un forte legame tra il consumo di vegetali ed una serie
di benefici per la salute dell’uomo, e molte evidenze
hanno suggerito un ruolo particolare dei cibi ricchi in
polifenoli. Questi dati, assieme al gran numero di
osservazioni di laboratorio ed agli studi di fisiopatologia clinica, hanno incoraggiato la produzione di
estratti d’uva o di semi d’uva. Tali preparati nutraceutici sono proposti come addittivi alimentari (integratori, alimenti funzionali, fortified foods, nuovi cibi)
come polvere, pillola ed altre forme farmaceutiche
orali o dermatologiche. Il loro scopo esplicito è la correzione di squilibri nutrizionali, un intervento quindi
diverso dalla dieta tradizionale ed al confine con il
farmaco. La normativa e la legislazione per assicurare
uno standard di qualità, di sicurezza e di correttezza
d’impiego di questi preparati nutraceutici sono in evo-
luzione (Sanders et al., 2005; Gulati e Berry Ottaway,
2006). In questo settore evidenze di laboratorio possono essere scambiate per effetti nell’uomo, e l’efficacia
su di un test di laboratorio che indica un rischio di
malattia può essere scambiata per efficacia sull’incidenza della malattia o sulla durata della vita (Dulak,
2005; Espín et al., 2007).
I preparati nutraceutici vanno incontro a problemi
di sopradosaggio simili ai supplementi vitaminici. La
patologia sperimentale e clinica da iperdosaggio delle
vitamine A, D, B12 è nota da tempo. Alte concentrazioni di quercetina mostrano in vitro un paradossale
effetto pro-ossidante (Robaszkiewicz et al., 2007;
Bando et al., 2007; Verschoyle et al., 2007; Boots et
al., 2007), e ad alte concentrazioni il resveratrolo inibisce paradossalmente l’attività della sirtuina Sir2
(Hovitz et al., 2003). Sono stati segnalati anche un
effetto pro-ossidante dell’acido gallico, dose-dipendente (Park et al., 2008), un potenziale effetto neurotossico e cancerogeno dell’acido caffeico
(Nichenametla et al., 2006).
L’efficacia preventiva di un polifenolo nell’alimentazione abitudinaria è valutabile con i criteri
generali adottati per alimenti e prevenzione del cancro
o delle malattie croniche (World Cancer Research
Fund 2007; World Health Organization, 2003). Le
indagini di laboratorio costituiscono la preliminare
“plausibilità biologica”, che fornisce il razionale delle
ricerche sull’uomo e permette di disegnarne il profilo.
Anche le osservazioni epidemiologiche retrospettive,
ad esempio i dati ISTAT, sono utili per disegnare le
indagini prospettiche. Il peso scientifico delle evidenze si basa però soltanto sugli studi di epidemiologia
clinica e sugli studi clinici controllati, che verificano
in prospettiva la reale incidenza di una malattia, o la
durata di vita, od eventi intermedi qualificati. Il peso
d’insieme di queste evidenze conduce ad un giudizio
con un punteggio che va da “convincente” a “probabile”, “suggestivo/limitato”, “effetto sostanziale improbabile”. Per un giudizio di evidenza “convincente”
sono previste (a) almeno due studi prospettici di coorte indipendenti, che (b) siano disegnati e condotti con
appropriata protezione statistica verso fattori di confusione, (c) dimostrino forti variazioni di un evento clinico rilevante, (d) abbiano incluso popolazioni diverse, e (e) abbiano raggiunto risultati concordi. Cinque
studi retrospettivi caso-controllo vengono considerati
una base sufficiente per un giudizio positivo.
Seguendo tali criteri è “convincente” o “probabile”
l’associazione tra l’uso moderato di alcol ed una diminuzione del rischio cardiovascolare, del rischio di diabete dell’adulto, del rischio di demenza senile o del
rischio di cancro renale.
53
Orlandi
Diverse società scientifiche di medicina clinica
graduano il peso delle evidenze per i farmaci su tre
livelli: livello A in presenza di più studi clinici randomizzati; livello B in presenza di un solo studio randomizzato, oppure grandi studi prospettici non randomizzati; livello C in presenza di studi clinici di piccole dimensioni, o di un semplice consenso degli esperti. Ai tre livelli di evidenza corrispondono rispettivamente una raccomandazione del trattamento, un’area
di incertezza, un giudizio di insufficiente documentazione (Graham et al., 2007). Gli studi delle attività di
un polifenolo come addittivo o addirittura come farmaco dovrebbero seguire queste linee-guida.
In tutti i sistemi di valutazione gli studi clinici randomizzati rappresentano il gold standard dell’evidenza perchè permettono la misura diretta di un effetto.
Essi presentano tuttavia grandi difficoltà pratiche
nella valutazione di un effetto di prevenzione sul
lungo periodo, e vi è un largo consenso di riservare
questo modello a pochi bersagli prioritari di salute
pubblica. Neli studi prospettici di coorte ed in quelli
caso-controllo va adottata ogni cautela nell’analisi dei
risultati intermedi e di sottogruppi, e va portata attenzione ai criteri di ammissione, alla validazione dei
questionari, dei biomarker e del bilancio energetico.
Sembra infine preferibile intraprendere studi che
includano l’insieme della dieta e l’esercizio fisico
rispetto all’approccio tradizionale di misurare l’effetto
di un singolo nutriente su una singola malattia
(Prentice et al., 2004).
Conclusioni
Centinaia di studi di laboratorio hanno cumulato
evidenze molto solide di un’attività dei polifenoli contenuti nell’uva in numerosi settori della fisiopatologia,
dal rischio vascolare a quello neurologico ed oncologico. Gli studi epidemiologici hanno indicato senza
eccezioni i benefici dell’uso di cibi ricchi di fenoli.
Studi prospettici di fisiopatologia clinica hanno confermato l’efficacia dei polifenoli dell’uva su indicatori
di rischio. Mancano studi epidemiologici prospettici o
studi clinici caso-controllo sulla prevenzione di malattie o sull’attesa di vita. La ricerca sui preparati integrativi segue invece protocolli vicini alla farmacologia clinica.
La diaspora delle indagini e delle risorse sui molteplici benefici potenziali condiziona la ricerca biomedica sui polifenoli. L’International Clinical Trials
Registry dell’Organizzazione Mondiale di Sanità
include tra gli studi in sviluppo, in data 4 aprile 2008,
undici indagini associate all’uva e derivati non alcolici. Cinque studi sono dedicati agli estratti di semi
54
d’uva, con l’obiettivo di valutarne l’azione coadiuvante nella radioterapia del cancro mammario, o gli
effetti sulla funzione endoteliale, o l’attività antiinfiammatoria. Due studi concernono estratti o succo
d’uva nella ipertensione arteriosa o nei disturbi estrogenici della menopausa. Uno studio è dedicato al
resveratrolo in dosi nutrizionali per la prevenzione del
cancro del colon. Altre indagini fanno riferimento a
diete includenti uva o derivati per le capacità mentali
o per neoplasie (World Health Organization, 2008).
Riassunto
I polifenoli dell’uva hanno mostrato effetti benefici in molti studi biologici, in vitro ed in vivo. Sono
richiamate la biodisponibilità e le attività biologiche
delle antocianine, della quercetina, del
resveratrolo,delle catechine, delle proantocianidine,
dell’acido caffeico, dell’acido gallico e del tirosolo.
Sono descritti i meccanismi dell’attività antiossidante
e di prevenzione dell’aterosclerosi, delle malattie cardiovascolari, del cancro, della demenza senile ed altre
malattie. Molti polifenoli sono attivi alle basse concentrazioni della dieta. Studi clinici di breve durata
hanno dimostrato la loro efficacia su test indicatori di
rischio od eventi intermedi. Sono necessari studi prospettici a lungo termine sull’incidenza di malattie e
sulla durata della vita. I nutraceutici derivati dall’uva
sono supplementi al confine tra alimenti e farmaci.
Essi hanno problemi normativi di sicurezza per la
potenziale tossicità dell’eccessiva assunzione di taluni
fenoli. I loro benefici sulla salute dell’uomo vanno
documentati con studi clinici controllati.
Parole chiave: antocianine, quercetina, resveratrolo,
catechine, proantocianidine, acido caffeico, acido gallico, tirosolo.
Bibliografia
AGARWAL C., VELURI R., KAUR M ., MON S.C., THOMPSON S.A.,
AGARWAL R ., 2007. Fractionation of high molecular weight
tannins in grape seed extract and identification of procyani din B2-3,3’-di-O-gallate as a major active constituent caus ing growth inhibition and apoptotic death of DU145 human
prostate carcinoma cells. Carcinogenesis 28: 1478-84.
AGGARWAL B.B., SHISHODIA S., 2006. Resveratrol in Health and
Disease.Taylor CRC, Boca Raton, Fl, USA, pp.650.
ALBERS A.R., VARGHESE S., VITSEVA O. ET AL.,, 2004. The antiin flammatory effects of purple grape juice consumption in
subjects with stable coronary artery disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 24: 79-80.
ANGELONI C., LEONCINI E., MALAGUTI M. ET AL. ,, 2 0 0 8. Role of
quercetin in modulating rat cardiomyocyte gene expression
profile. Am J Physiol Heart Circ Physiol 294: 333-43.
Athar M., Back J.H., Tang X. et al., 2007. Resveratrol: a review
of the pre-clinical studies for human cancer prevention.
Aspetti nutrizionali e nutraceutci dei polifenoli dell’uva
Toxicol Appl Pharmacol 224: 274-83.
A U G E R , C., G E R A I N , P., L A U R E N T - B I C H O N L. E T A L . , 2 0 0 4 .
Phenolics from commercialized grape extracts prevent early
atherosclerotic lesions in hamsters by mechanisms other than
antioxidant effect. J Agric Food Chem 52: 5297-5302.
A U R A A.M., O’L E A R Y K.A., W I L L I A M S O N G. E T A L . ,, 2002.
Quercetin derivatives are deconjugated and converted to
hydroxyphenylacetic acids but not methylated by human fecal
flora in vitro. J Agric Food Chem 50: 1725-30.
AZUMA K., IPPOUSHI K., ITO H. ET AL.,, 2002. Combination of
lipids and emulsifiers enhances the absorption of orally
administered quercetin in rats. J Agric Food Chem 50: 170612.
BANDO N., WAKAMATSU S., TERAO J., 2007. Effect of an excessive
intake of quercetin on the vitamin E level and antioxidative
enzyme activities of mouse liver under paraquat-induced
oxidative stress. Biosci Biotechnol Biochem 71: 2569-72.
BERTELLI A.A.E., 2006. Pharmacokinetics and metabolism of
resveratrol. In: Aggarwal B.B., Shishodia S Eds: Resveratrol
in Health and Disease, CRC Taylor & Francis (Boca Raton,
FL,USA): 631-42.
BHAT S.M., AZMI A.S., HADI S.M., 2006. Prooxidant DNA brea kage induced by caffeic acid in human peripheral lym phocytes: involvement of endogenous copper and a putative
mechanism for anticancer properties. Toxicol Appl
Pharmacol 218: 249-55.
BITSCH R., NETZEL M., FRANK T. ET AL.,, 2004. Bioavailability
and biokinetics of anthocyanins from red grape juice and red
wine. J Biomed Biotechnol 5: 293-8
BOOTS A.W., LI H., S CHINS R.P. ET AL . ,, 2007. The quercetin
paradox. Toxicol Appl Pharmacol 222: 89-96.
BU Y., RHO S., KIM J. ET AL. ,, 2007. Neuroprotective effect of
tyrosol on transient focal cerebral ischemia in rats.Neurosci
Lett. 414: 218-21.
BUB A., WATZL B., HEEB D. ET AL.,, 2001. Malvidin-3-glucoside
availability in humans after ingestion of red wine, dealcoholi zed red wine and red grape juice. Eur J Nutr 40: 113-20.
BUREAU G., LONGPRÉ F., MARTINOLI M.G., 2008. Resveratrol and
quercetin, two natural polyphenols, reduce apoptotic cell
death induced by neuroinflammation. J Neurosci Res 86: 40310.
CAI K., BENNICK A., 2006. Effect of salivary proteins on the
transport of tannin and quercetin across intestinal epithelial
cells in culture. Biochem Pharmacol 72: 974-80.
CARTRON E., FOURET G., CARBONNEAU M.A. et al.,, 2003. Redwine beneficial long-term effect on lipids but not on antioxi dant characteristics in plasma in a study comparing three
types of wine: description of two O-methylated derivatives of
gallic acid in humans. Free Radic Res 37: 1021-35.
C A S A S C H I A., W A N G Q., D A N G K . et al.,, 2002. I n t e s t i n a l
apolipoprotein B secretion is inhibited by the flavonoid
quercetin: potential role of microsomal triglyceride transfer
protein and diacylglycerol acyltransferase. Lipids 37: 647-52.
CASTILLA P., ECHARRI R., DÁVALOS A. et al.,, 2006. Concentrated
red grape juice exerts antioxidants, hypolipidemic, and antiin flammatory effects in both hemodialysis patients and healthy
subjects. Am J Clin Nutr 84: 252-62.
CERMAK R., FOLLMER U., WOLFFRAM S., 1 9 9 8. Dietary flavonol
quercetin induces chloride secretion in rat colon. Am J
Physiol 275: 1166-72.
CHEN Y., LI X.X., XING N.Z. et al.,, 2008. Quercetin inhibits
choroidal and retinal angiogenesis in vitro.Graefes Arch Clin
Exp Ophthalmol 246: 373-8.
COVAS M.I., 2008. In vivo disposition of phenolic compounds in
humans from wine. Atti Accad Ital Vite Vino, in press.
COVAS M.I., DE LA TORRE K., FARRÉ-ALBALADEJO M. et al.,, 2006.
Postprandial LDL phenolic content and LDL oxidation are
modulated by olive oil phenolic compounds in humans. Free
Radic Biol Med 40:608-16.
CRESPY V., MORAND C., BESSON C. et al.,, 2002. Quercetin, but
not its glycosides, is absorbed from the rat stomach. J Agric
Food Chem 50:618–21
CRESPY V., MORAND C., BESSON C. et al.,, 2003. The splanchnic
metabolism of flavonoids highly differed according to the
nature of the compound. Am J Physiol 284:G980–8.
DAS S., DAS D.K., 2007. Resveratrol: a therapeutic promise for
cardiovascular diseases. Rec Patents Cardiovasc Drug Discov
2:133-8.
DÁVALOS A., CASTILLA P., GÓMEZ-CORDOVÉS C. et al.,, 2006a.
Quercetin is bioavailable from a single ingestion of grape
juice 57:391-8.
D Á V A L O S A., F E R N Á N D E Z - H E R N A N D O C., CE R R A T O F . et al.,,
2006b. Red grape juice polyphenols alter cholesterol home ostasis and increase LDL-receptor activity in human cells in
vitro. J Nutr 136:1766-73.
DAY A.J., GEE J.M., DUPONT M.S. ET AL, 2003. Absorption of
quercetin-3-glucoside and quercetin-4’-glucoside in the rat
small intestine: the role of lactase phlorizin hydrolase and the
sodium-dependent glucose transporter. Biochem Pharmacol
65:1199–206.
DAY A.J., MELLON F., BARRON D., ET AL, 2001. Human metabo lism of dietary flavonoids: identification of plasma metabo lites of quercetin. Free Radic Res 35:941–52.
D E L A N G E D.W., V E R H O E F S., G O R T E R G . et al.,, 2007.
Polyphenolic grape extract inhibits platelet activation
through PECAM-1 : an explanation of the French paradox.
Alcohol Clin Exp Res 31:1308-14.
DE LA TORRE R., COVAS M.I., P UJADAS M.A. et al.,, 2006. Is
dopamine behind the benefits of red wine? Eur J Nutr 45:30710.
D E S A N T I C., P I E T R A B I S S A A., M O S C A F . et al.,, 2000a.
Glucuronidation of resveratrol, a natural product present in
grapes and wine, in the human liver. Xenobiotica 30:10471054.
DE SANTI C., PIETRABISSA A., SPISNI R. et al.,, 2000b. Sulphation
of resveratrol, a natural product present in grapes and wine,
in the human liver and duodenum. Xenobiotica 30:609-617.
D E S A N T I C., P I E T R A B I S S A A., M O S C A F . et al.,, 2002a.
Methylation of quercetin and fisetin, flavonoids widely dis tributed in edible vegetables, fruits and wine, by human liver.
Int J Clin Pharmacol Ter 40:207-12.
DE SANTI C., PIETRABISSA A., MOSCA F. et al.,, 2002b. Inhibition
of phenol sulfotransferase (SULT1A1) by quercetin in human
adult and foetal livers. Xenobiotica 32:363-8.
DÉCORDÉ K., TEISSÈDRE P.L., AUGER C. et al.,, 2008. Phenolics
from purple grape, apple, purple grape juice and apple juice
prevent early atherosclerosis induced by an atherogenic diet
in hamsters. Mol Nutr Food Res 52:400-7.
DELL’AGLI M., GALLI G.V., VRHOVSEK U. et al.,, 2005. In vitro
inhibition of human cGMP-specific phosphodiesterase-5 by
polyphenols from red grapes. J Agric Food Chem, 23:1960-5.
DÉ P R E Z S., BR É Z I L L O N C., RA B O T S . et al.,, 2000. P o l y m e r i c
proanthocyanidins are catabolized by a human colonic micro flora into low molecular weight phenolic acids. J Nutr
130:2733-8.
DÉ P R E Z S., MI L A I., H U N E A U J - F . et al.,, 2001. Transport of
proanthocyanidin dimer, trimer and polymer across mono layers of human intestinal epithelial Caco-2 cells. Antioxid
Redox Signal 3:957–67
D I B E N E D E T T O R., V A R L R., S C A Z Z O C C H I O B . et al.,, 2007.
Tyrosol, the major extra virgin olive oil compound, restores
intracellular antioxidant defences in spite of its weak antioxi dative effectiveness. Nutr Metab Cardiovasc Dis 17:535-45.
DOLARA P., LUCERI C., FILIPPO C.D. et al.,, 2005. Red wine poly phenols influence carcinogenesis, intestinal microflora, oxi dative damage and gene expression profiles of colonic muco sa in F344 rats. Mutat Res 591: 237-46.
55
Orlandi
DONNELLY L.E., NEWTON R., KENNEDY G.E., et al.,, 2004. Antiinflammatory effects of resveratrol in lung epithelial cells :
molecular mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
287:L774-83.
DONNINI S., FINETTI F., LUSINI L., 2006. Divergent effects of quer cetin conjugates on angiogenesis. Br J Nutr 95:1016-23.
DONOVAN J.L., CRESPY V., MANACH C. et al.,, 2002a. Catechin is
metabolized by both the small intestine and the liver in rats. J
Nutr 131:1753–7.
DONOVAN J.L., MANACH C., RIOS L. et al.,, 2002b. Procyanidins
are not bioavailable in rats fed a single meal containing a
grapeseed extract or the procyanidin dimer B3. Br J Nutr
87:299–306
DRAGONI S., GEE S., BENNETT R. et al.,, 2006. Red wine alcohol
promotes quercetin absorption and directs its metabolism
towards isorhamnetin and tamarixetin in rat intestine in vitro.
Br J Pharmacol 147:765-71.
Duke’s Phytochemical and Ethnobotanical Databases, 2008.
http://sun.ars-grin gov.
DULAK J., 2005. Nutraceuticals as anti-angiogenic agents: hopes
and reality. J Physiol Pharmacol 56(suppl 1):51-67.
ESPÍN J.C., GARCÍA-CONESA M.T., TOMÁS-BARBERÁN F.A., 2007.
Nutraceuticals: facts and fiction. Phytochemistry 68:29863008.
FALCHI M., BERTELLI A., LO SCALZO R. et al.,, 2006. Comparison
of cardioprotective abilities between the flesh and skin grapes.
J Agric Food Chem 54:6613-22.
FARIED A., KURNIA D., FARIED L.S., 2007. Anticancer effects of
gallic acid isolated from Indonesian herbal medicine,
Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl, on human cancer cell
lines. Int J Oncol 30:605-13.
FEICK P., GERLOFF A., SINGER M.V., 2007. Effect of non-alcoholic
compounds of alcoholic drinks on the pancreas.
Pancreatology, 7:124-30.
FITÓ M., DE LA TORRE R., FARRÉ -ALBALADEJO M. et al.,, 2007.
Bioavailability and antioxidant effects of olive oil phenolic
compounds in humans: a review. Ann Ist Super Sanità
43:375-81.
F RAGOPOULOU E., NOMIKOS T., KARANTONIS H.C. et al.,, 2007.
Biological activity of acetylated phenolic compounds. J Agric
Food Chem 55:80-9.
FRANK T., NETZEL M., STRASS G. et al.,, 2003. Bioavailability of
anhocyanin-3-glucosides following consumption of red wine
and red grap juice. Can J Physiol Pharmacol 81:423-35.
FREGA N.G., BOSELLI E., BENDIA E. et al.,, 2006. Ethyl caffeoate:
Liquid chromatography-tandem mass spectrometric analysis
of Verdicchio wine and effects on hepatic stellate cells and
intracellular peroxidation. Analytica Chim Acta 563: 375-81.
FURHMAN B., VOLKOVA N., COLEMAN R. et al.,, 2005. Grape pow der polyphenols attenuate atherosclerosis development in
apolipoprotein E deficient (E0) mice, and reduce macrophage
atherogenicity. J Nutr 135:722-8.
GAGO B., LUNDBERG J.O., BARBOSA R.M. et al.,, 2007. Red winedependent reduction of nitrite to nitric oxide in the stomach.
Free Radic Biol Med 43:1233-42.
GOKCIMEN A., CIM A., TOLA H,T., 2007. Protective effect of Nacetylcysteine, caffeic acid and vitamin E on doxorubicin
hepatotoxicity. Hum Exp Toxicol 26:519-25.
GOLDBERG D.M., YAN J., SOLEAS G.J., 2003. Absorption of three
wine-related polyphenols in three different matrices by heal thy subjects. Clin Biochem 36:79-87.
G O N T H I E R M.P., C H E Y N I E R V., D O N O V A N J . L . et al.,, 2003a.
Microbial aromatic acid metabolites formed in the gut
account for a major fraction of the polyphenols excreted in
urine of rats fed with red wine polyphenols. J Nutr 133:461-7.
G O N T H I E R M.P., V E R N Y M.A., B E S S O N C. et al.,, 2003c.
Chlorogenic acid bioavailability largely depends on its meta bolism by the gut microflora in rats. J Nutr 133:1853–9
G R A E F E E.U., W I T T I G J., M U E L L E R S. et al.,, 2001.
56
Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides
in humans. J Clin Pharmacol 41:492–9.
GRAHAM I., ATAR D., BORCH-JOHNSEN K. et al.,, 2007. European
guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice: executive summary. Eur Heart J 28:2375-414.
GULATI O.P., BERRY OTTAWAY P ., 2006. Legislation relating to
nutraceuticals in the European Union with a particular focus
on botanical-sourced products. Toxicology 221:75-87.
HÄMÄLÄINEN, M., NIEMINEN ., VUORELA P. et al.,, 2007. Antiinflammatory effects of flavonoids: genistein, kaempferol,
quercetin, and daidzein inhibit STAT-1 and NF-kappaB acti vations, whereas flavone, isorhamnetin, naringenin, and
pelargonidin inhibit only NF-kappaB activation along with
their inhibitory effect on iNOS expression and NO production
in activated macrophages. Mediators Inflamm 2007:45673
H A S H I M Y.Z., R O W L A N D I.R., M C G L Y N N H . et al.,, 2008.
Inhibitory effects of olive oil phenolics on invasion in human
colon adenocarcinom a cells in vitro. Int J Cancer 122:495500
HOUDE V., GRENIER D., CHANDAD F., 2006. Protective effects of
grape seed proanthocyanidins against oxidative stress
induced by lipopolysaccharides of periodontopathogens. J
Periodontol 77:1371-9
HOWITZ K.T., BITTERMAN K.J., COHEN H.Y. et al.,, 2003. Small
molecule activators of sirtuine extend Saccharomyces cere visiae lifespan. Nature 425:191-6.
HSU C.L., YEN G.C., 2007. Effect of gallic acid on high fat dietinduced dyslipidaemia, hepatosteatosis and oxidative stress in
rats. Br J Nutr 98:727-35.
HUBBARD G.P., W OLFFRAM S., LOVEGROVE J.A. et al.,, 2004.
Ingestion of quercetin inhibits platelet aggregation and essen tial components of the collagen-stimulated platelet activation
pathway in humans. J Thromb Haemost 2:2138–45.
HUNG H., 2007. Dietary quercetin inhibits proliferation of lung
carcinoma cells. Forum Nutr 60:146-57.
JANLE E.L., LILA M.A., WOOD L. et al.,, 2007. Kinetics and tissue
distribution on 14C labeled grape polyphenol fractions.
FASEB J, 21:837-11.
JUNG J.E., KIM H.S., LEE C.S. et al.,, 2007. Caffeic acid and its
synthetic derivative CADPE suppress tumor angiogenesis by
blocking STAT3-mediated VEGF expression in human renal
carcinoma cells. Carcinogenesis 28:1780-7.
JUNG U.I., LEE M.K., PARK Y.B. et al.,, 2006. Antihyperglycemic
and antioxidant properties of caffeic acid in db/db mice. J
Pharmacol Exp Ther 318:476-83.
KANG S.Y., SEERAM N.P., NAIR M.G. et al.,, 2003. Tart cherry
anthocyanins inhibit tumor development in Apc(Min) mice
and reduce proliferation of human colon cancer cells. Cancer
Lett 194:13–9.
KA R K S E N A., R E T T E R S T O L L., LA A K E P ., 2007. A n t h o c y a n i n s
inhibit nuclear factor-kappaB activation in monocytes and
reduce plasma concentrations of pro-inflammatory mediators
in healthy adults. J Nutr 137:1951-4.
KAY C.D., KRIS-ETHERTON P.M., WEST S.G., 2006. Effects of
antioxidant-rich foods on vascular reactivity: review of the
clinical evidence. Curr Atheroscler Rep 8:510-22.
KEDAGE V.V., TILAC J.C., DIXIT G.B., et al, 2007. A study of
antioxidant properties of some varieties of grapes (Vitis
vinifera L.). Crit Rev Food Sci Nutr 47:175-85.
KHANDUJA K.L., AVTI P.K., KUMAR S. et al.,, 2006. Anti-apoptot ic activity of caffeic acid, ellagic acid and ferulic acid in nor mal human peripheral blood mononuclear cells: a Bcl-2 inde pendent mechanism. Biochim Biophys Acta 1760:283-9.
KIM Y.J., 2007. Antimelanogenic and antioxidant properties of
gallic acid. Biol Pharm Bull 30:1052-5.
KIRIMLIOGLU V., ARA C., YILMAZ M. et al.,, 2006. Resveratrol, a
red wine constituent polyphenol, protects gastric tissue
against the oxidative stress in cholestatic rats. Dig Dis Sci
51: 298-302.
Aspetti nutrizionali e nutraceutci dei polifenoli dell’uva
L A F A Y S., G I L - I Z Q U I E R D O A., M A N A C H C. et al.,, 2006a.
Chlorogenic acid is adsorbed in its intact form in the stomach
of rats. J Nutr 136:1192-7.
LAFAY S., MORAND C., MANACH C. et al.,, 2006b. Absorption and
metabolism of caffeic acid and chlorogenic acid in small
intestine of rats. Br J Nutr 96:39-46.
LEE G., NA H.J., NAMKOONG S. et al.,, 2006. 4-O-methylgallic
acid down-regulates endothelial adhesion molecule expres sion by inhibiting NF-kappaB-DNA-binding activity. Eur J
Pharmacol 551:143-51.
LEE M.J., MALIAKAL P., CHEN L. et al.,, 2002. Pharmacokinetics
of tea catechins after ingestion of green tea and (–)-epigallo catechin-3-gallate by humans: formation of different metabo lites and individual variability. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 11:1025–32.
LESSER S., CERMAK R., WOLFFRAM S ., 2004. Bioavailability of
quercetin in pigs is influenced by the dietary fat content. J
Nutr 134:1508–11.
LIU J.C., CHEN J.J., CHAN P., et al.,, 2003. Inhibition of cyclic
strain-induced endothelin-1 gene expression by resveratro l.
Hypertension 42:1198-205.
LIU Z., WU M., 2007. Natural polyphenol disposition via coupled
metabolic pathways. Expert Opin Drug Metab Toxicol 3:389406.
L O K E W.M., P R O U D F O O T J.M., S T E W A R T S . et al.,, 2008.
Metabolic transformation has a profound effect on antiinflammatory activity of flavonoids such as quercetin.
Biochem Pharmacol 75:1045-53.
M A H A D Y G.B., P E N D L A N D S.L., C H A D W I C K L . R . , 2 0 0 3.
Resveratrol and red wine extracts inhibit the growth of
CagA+ strains of Helicobacter pylori in vitro. Am J
Gastroenterol 98:1440-1.
MAIER-SALAMOM A., HAGENAUER B., REZNICEK G. et al.,, 2008.
Metabolism and disposition of resveratrol in the isolated per fused rat liver: role of Mrp2 in the biliary excretion of glu curonides. J Pharm Sci 97:1615-28.
MANACH C., SCALBERT A., MORAND C. et al.,, 2004. Polyphenols:
food sources and bioavailability. Amer J Clin Nutr 79:727-47.
M A N A C H C., W I L L I A M S O N G., M O R A N D C . et al.,, 2005.
Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I.
Review of 97 bioavailability studies. Am J Clin Nutr 81:23042S.
MARAMBAUD P., ZHAO H., DAVIES P., 2005. Resveratrol promotes
clearance of Alzheimer’s disease amyloid-betapeptides. J Biol
Chem 280:37377-82.
MARIER J.F., VACHON P., GRITSAS A. et al.,, 2002. Metabolism
and disposition of resveratrol in rats : extent of absorption,
glucuronidation, and enterohepatic recirculation evidenced by
a linked-rat model. J Pharmacol Exp Ther 302:369-73.
MATTIVI F., GUZZON R., VRHOVSEK U. et al.,, 2006. Metabolite
profiling of grape : flavonoids and anthocyanins. J Agric
Food Chem 54:7692-702.
MAZZA G.J., 2007. Antocyanins and heart health. Ann Ist Sup
Sanità 43:369-74
M C D O U G A L L G.J., F Y F F E S., D O B S O N P . et al.,, 2005.
Anthocyanins from red wine, their stability under simulated
gastrointestinal digestion. Phytochemistry 66:2540-8.
MENG X., MALIAKAL P., LU H. et al.,, 2004. Urinary and plasma
levels of resveratrol and quercetin in humans, mice, and rats
after ingestion of pure compounds and grape juice. J Agric
Food Chem 52:935-42.
MIKSITS M., MAIER-SALAMON A., AUST S. et al.,, 2005. Sulfation
of resveratrol in human liver: evidence of a major role for the
sulfotransferases SULT1A1 and SULT1E1. X e n o b i o t i c s
35:1101-19.
MIN K., EBELER S.E., 2008. Flavonoid effects on DNA oxidation
at low concentrations relevant to physiological levels. Food
Chem Toxicol 46:96-104.
M I R Ó - C A S A S E., C O V A S M.I., F A R R É M . et al.,, 2003.
Hydroxytyrosol disposition in humans. Clin Chem 49:945-52.
MOON Y.J., WANG L., DICENZO R., 2008. Quercetin pharmacoki netics in humans. Biopharm Drug Dispos 29:205-17.
MORIDANI M.Y., SCOBIE H., O’BRIEN P.J., 2002. Metabolism of
caffeic acid by isolated rat hepatocytes and subcellular frac tions. Toxicol Lett 133:141-51.
MORIDANI M.Y., SCOBIE H., S ALEHI P. et al.,, 2001. Catechin
metabolism: glutathione conjugate formation catalysed by
tyrosinase, peroxidase, and cytochrome P450. Chem Res
Toxicol 14:841-8.
M U T C H D.M., C R E S P Y V., C L O U G H J . et al.,, 2006. H e p a t i c
cytochrome P-450 reductase-null mice show reduced tran scriptional response to quercetin and reveal physiological
homeostasis between jejunum and liver. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 291:G63-72.
NICHENAMETLA S.N., TARUSCIO T.G., BARNEY D.L. et al, 2006. A
review of the effects and mechanisms of polyphenolics in can cer. Crit Rev Food Sci Nutr 46:161-83.
NICHOLSON S.K., TUCKER G.A., BRAMELD J.M., 2008. Effects of
dietary polyphenols on gene expression in human vascular
endothelial cells. Proc Nutr Soc 67:42-7
PARI L., KARTHIKESAN K., 2007. Protective role of caffeic acid
against alcohol-induced biochemical changes in rats. Fundam
Clin Pharmacol 21:355-61
PARK W., CHANG M.S., KIM H. et al.,, 2008. Cytotoxic effect of
gallic acid on testicular cell lines with increasing H2O2 level
in GC-1 spg cells. Toxicol In Vitro 22:159-63.
PARKER T.L., WANG X.H., PAZMINO J. et al.,, 2007. Antioxidant
capacity and phenolic content of grapes, sun-dried raisins,
and golden raisins and their effect on ex vivo serum antioxi dant capacity. J Agric Food Chem, 55:8472-7.
P A S S A M O N T I S., VR H O V S E K U., V A N Z O A . et al.,, 2005. Fast
access of some grape pigments to the brain. J Agric Food
Chem 53:7029.
PAWLIKOWSKA-PAWLEGA B., GRUSZECKI W.I., MISIAK L. et al.,,
2007. Modification of membranes by quercetin, a naturally
occurring flavonoid, via its incorporation in the polar head
group. Biochim Biophys Acta 1768:2195-204
PERVAIZ S ., 2004. Chemotherapeutic potential of the chemopre ventive phytoalexin resveratrol. Drug Resist Updat 7:333-44.
PLOTNIKOV M.B., CHERNYSHEVA G.A., SMOLYAKOVA V.I. et al.,,
2007. Effect of n-tyrosol on blood viscosity and platelet
aggregation. Bull Exp Biol Med 143:61-3.
PRASAD L., KHAN T.H., JAHANGIR T. et al.,, 2006. Effect of gallic
acid on renal biochemical alterations in male Wistar rats
induced by ferric nitriloacetic acid. Hum Exp Toxicol 25:5239.
P R E N T I C E R.L., W I L L E T T W.C., GR E E N W A L D P . et al.,, 2004.
Nutrition and physical activity and chronic disease preven tion: research strategies and recommendations. J Natl Cancer
Inst 96:1276-87.
REVEL A., RAANANI H., YOUNGLAI E., et al.,, 2003. Resveratrol
protects lung from DNA damage and apoptosis caused by
benzo(a)pyrene. J Appl Toxicol 23:255-61.
RIOS L.Y., BENNETT R.N., LAZARUS S.A. et al.,, 2002. Cocoa pro cyanidins are stable during gastric transit in humans. Am J
Clin Nutr 76:1106–10.
R O B A S Z K I E W I C Z A., B A L C E R C Z Y K A., B A R T O S Z G ., 2007.
Antioxidative and prooxidative effects of quercetin on A549
cells. Cell Biol Int 31: 1245-50.
ROGERIO A.P., KANASHIRO A., FONTANARI C. et al.,, 2007. Antiinflammatory activity of quercetin and isoquercitrin in experi mental murine allergic asthma. Inflamm Res 56:402-8.
ROSSI A.M., MAGGINI V., FREDIANELLI E. et al.,, 2004. Phenotypegenotype relationship of SULT1A1 in human liver and varia tions in the IC50 of the SULT1A1 inhibitor quercetin. Int J
Pharmacol Ther 42:561.
57
Orlandi
SANDERS M.E., TOMPKINS T., HEIMBACH J.T., et al.,, 2005. Weight
of evidence needed to substantiate a health effect for probi otics and prebiotics: regulatory considerations in Canada,
E.U., and U.S. Eur J Nutr 44:303-10.
SCALBERT A, WILLIAMSON G., 2000. Dietary intake and bioavail ability of polyphenols. J Nutr 130:2073–85S.
S C H O L Z S., W I L L I A M S O N G ., 2007. Interactions affecting the
bioavailability of dietary polyphenols in vivo. Int J Vitam Nutr
Res 77:224-35.
S E S I N K A.L., A R T S I.C., F A A S S E N - P E T E R S M . et al.,, 2003.
Intestinal uptake of quercetin-3-glucoside in rats involves
hydrolysis by lactase phlorizin hydrolase. J Nutr 133:773–6.
SESINK A.L., O’LEARY K.A., HOLLMAN P.C., 2001. Quercetin glu curonides but not glucosides are present in human plasma
after consumption of quercetin-3-glucoside or quercetin-4’glucoside. J Nutr 131:1938–41.
SHANKAR S., SINGH G., SRIVASTAVA R.K., 2007. Chemoprevention
by resveratrol: molecular mechanisms and therapeutic poten tial. Front Biosci 12:4839-54.
SHIN W.H., PARK S.J., KIM E.J., 2006. Protective effect of antho cyanins in middle cerebral artery occlusion and reperfusion
model of cerebral ischemia in rats. Life Sci 2006:130-7.
SHUKITT-HALE B., CAREY A., SIMON L., et al.,, 2006. Effects of
Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging.
Nutrition 22:295-302.
SILBERBERG M., MORAND C., MANACH C. et al.,, 2005. Co-admin istration of quercetin and catechin in rats alters their absorp tion but not their metabolism. Life Sci 77:3156-67.
S IMONETTI P., GARDANA C., PIETTA P ., 2001a. Plasma levels of
caffeic acid and antioxidant status after red wine intake. J
Agric Food Chem 49:5964–8.
S OUNDARARAJAN R., W ISHART A.D., RUPASINGHE H.P. et al.,,
2008. Quercetin 3-glucoside protects neuroblastoma (SHSY5Y) cells in vitro against oxidative damage by inducing
sterol regulatory element-binding protein-2-mediated choles terol biosynthesis. J Biol Chem 283:2231-45.
STANIFORTH V., CHIU L.T., YANG N.S., 2006. Caffeic acid sup presses UVB radiation-induced expression of interleukin-10
and activation of mitogen-activated protein kinases in mouse.
Carcinogenesis 27:1803-11.
TAGLIAZUCCHI D., VERZELLONI E., CONTE A. et al.,, 2005. Effect
of some phenolic compounds and beverages on pepsin activity
during simulated gastric digestion. Agric Food Chem 53:
8706-13.
TALAVÉRA S., FELGINES C., TEXIER O. et al.,, 2004. Anthocyanins
are efficiently absorbed from the small intestine in rats. J Nutr
134:2275-9.
TANIGAWA S., FUJII M., HOU D.X., 2008. Stabilization of p53 is
involved in quercetin-induced cell cycle arrest and apoptosis
in HepG2 cells. Biosci Biotechnol Biochem 72:797-804.
TERRA X., VALLS J., VITRAC X. et al.,, 2007. Grape-seed pro cyanidins act as antiinflammatory agents in endotoxin-stimu lated RAW 264.7 macrophages by inhibiting NFkB signaling
pathway. J Agric Food Chem 55:4357-65.
THANGASAMY T., SITTADJODY S., LANZA-JACOBY S. et al.,, 2007.
Quercetin selectively inhibits bioreduction and enhances
apoptosis in melanoma cells that overexpress tyrosinase. Nutr
Cancer 59:258-68
TRIBOLO S., LODI F., CONNOR C. et al.,, 2008. Comparative effects
of quercetin and its predominant human metabolites on adhe sion molecule expression in activated human vascular
endothelial cells. Atherosclerosis 197:50-6.
ULLMANN U., HALLER J., DECOURT J.P. et al.,, 2003. A single
ascending dose study of epigallocatechin gallate in healthy
volunteers. J Int Med Res 31:88–101.
58
URPÌ-SARDÀ M., JAREGUI O., LAMUELA-RAVENTOS E. et al.,, 2005.
Uptake of diet resveratrol into the human low-density lipopro tein. Identification and quantification of resveratrol metabo lites by liquid chromatography coupled with tandem mass
spectrometry. Analit Chem 77: 3149-55.
USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods,
2007. www.nal.usda.gov
VAN ZANDEN J.J., VAN DER WOUDE H., VAESSEN J. et al.,, 2007.
The effect of quercetin phase II metabolism on its MRP1 and
MRP2 inhibiting potential. Biochem Pharmacol 74:345-51.
V A U Z O U R D., V A F E I A D O U K., C O R O N A G . et al.,, 2007.
Champagne wine polyphenols protect primary cortical neu rons against peroxynitrite-induced injury. J Agric Food Chem
55:2854-60
VERSCHOYLE R.D., STEWARD W.P., GESCHER A.J., 2007. Putative
cancer chemopreventive agents of dietary origin, how safe are
they? Nutr Cancer 59:152-62.
VITSEVA O, FOLTS JD, FREEDMAN JE, 2005. Grape seed and skin
extracts inhibit platelet function and release of reactive oxygen intermediates. J Cardiovasc Pharmacol 46:445–57.
VIVANCOS M., MORENO J . J ., 2007. Effect of resveratrol, tyrosol
and beta-sitosterol on oxidised low-density lipoprotein-stimu lated oxidative stress, arachidonic acid release and
prostaglandin E2 synthesis by RAW 264.7 macrophages. Br J
Nutr 17:1-9.
WANG L.X., HEREDIA A., SONG H. et al.,, 2004. Resveratrol glu curonides as the metabolites of resveratrol in humans: char acterization, synthesis, and anti-HIV activity. J Pharmacol Sci
93:2448-57.
WILLIAMSON G., AEBERLI I., MIGUET L. et al.,, 2007. Interaction
of positional isomers of quercetin glucuronides with the trans p o r t e r ABBC2 (cMOAT, MRP2). Drug Metab Dispos
35:1262-8.
WILLIAMSON G., M ANACH C., 2005. Dietary polyphenols and
health: Proceedings of the 1st International Conference on
Polyphenols and Health. Bioavailability and bioefficacy of
polyphenols in humans. II. Review of 93 intervention studies.
Am J Clin Nutr 81:243-55S.
WORLD CANCER RESEARCH FUND AND AMERICAN INSTITUTE FOR
CANCER RESEARCH, 2007. Food, Nutrition, Physical Activity,
and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.
Washington DC: AICR.
W O R L D H E A L T H O R G A N I Z A T I O N , 2 0 0 3. Nutrition and the
Prevention of Chronic Diseases. WHO, Ginevra. Technical
Report Series, No.916.
WORLD HEALTH ORGANIZATION, 2008. International clinical trials
registry platform. www.who.int
YAMASHITA S., SAKANE T., HARADA M. et al.,, 2002. Absorption
and metabolism of antioxidative polyphenolic compounds in
red wine. Ann N Y Acad Sci 957:325–8.
ZAJÁCZ A., GYÉMÁNT G., VITTORI N. et al.,, 2007. Aleppo tannin:
structural analysis and salivary amylase inhibition.
Carbohydr Res 342:717-23.
ZANINI C., GIRIBALDI G., MANDILI G. et al.,, 2007. Inhibition of
heat shock proteins (HSP) expression by quercetin and diffe rential doxorubicin sensitization in neuroblastoma and
Ewing’s sarcoma cell lines. J Neurochem 103:1344-54.
ZERN T.L., WOOD R.J., GREENE C. et al.,, 2005. Grape polyphe nols exert a cardioprotective effect in pre- and post menopausal women by lowering plasma lipids and reducing
oxidative stress. J Nutr 135:1911–7
ZHANG L., ZHANG W.P., CHEN K.D. et al.,, 2007. Caffeic acid
attenuates neuronal damage, astrogliosis and glial scar for mation in mouse brain with cryoinjury. Life Sci 80:530-7.