Testosterone - Fisiokinesiterapia

L’ipogonadismo maschile
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Gli steroidi sessuali ed i sistemi di regolazione
Il concetto di ipogonadismo
Effetti sistemici della carenza di androgeni
Cause genetiche, cromosomiche ed acquisite
La diagnosi biochimica e funzionale
L’infertilità
I principi di terapia
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Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi
Ipotalamo
GnRH
Inibina B
T
E
Ipofisi
FSH
Tubuli
seminiferi
LH
T
Cellule
di Leydig
testis
T
Effetti periferici
Testosterone
• Produced by Leydig’s
cells in testes
• Responsible for secondary
sex characteristics in men
• Sex glands, libido,
reduced body fat
percentage, increased
body hair are all results
from elevated levels
Produzione e trasporto del
testosterone
Biosintesi
Trasporto
Metabolismo
Testicolo (95%)
Legato alle proteine
(98%)
↑↓
Metaboliti inattivi
T (6 mg/die)
Libero (2%)
(0,2nM)
T
Periferia (5%)
Legato alle proteine
(99%)
↑↓
Libero 1%
(0,02nM)
DHT
Estrogen/Aromatase
•
Estradiol (estrogen) – primary •
female sex hormone, controls
fertility cycle in women.
Aromatase – any enzyme which
removes the 19 methyl from
AAS and forms 3 double bonds
on the A ring.
DHT
• Through 5-alpha reductase, testosterone is
converted to a hormone 4X as potent,
dihydrotestosterone
• DHT binds to receptors much more avidly than
testosterone
• 5-alpha reductase is present in high amounts in
tissues of the prostate, skin, scalp, liver, and
central nervous system
Fattori che influenzano i livelli circolanti della
globulina di legame degli ormoni sessuali
(SHBG)
C a us e di a um e nt a ta
SH BG
T i r e o t o ssi c o si
E st r o g e ni
Ci r r os i e p a ti c a
I p o g o n a d is m o
P r e p u b e r t à c r o ni c a
A lc o o l
A nt i c o n v u lsiv a n ti
F a r m a c i i n d u c e n ti gli
e n z i m i e p a ti c i
A c id i g r a s si lib e r i
An co
s ti
nt i
iv
v
a
u
n
l
C a us e di ri d ott a
SH BG
A n d r o g e ni
A c r o m e g a li a
O b e s it à
I p o ti r oi d ism o
I ns u f fi c i e n z a e p a ti c a
F a tt . di c r e s c it a ins u lin
li k e 1 ( I G F - 1 )
Effetti biologici degli androgeni
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•
pelle e capelli
fegato
lipidi e lipoproteine
tessuto muscolare
tessuto adiposo
tessuto osseo
sistema immunologico ed emopoietico
tessuto riproduttivo e attività sessuale
Ipogonadismo
Ipogonadismo si definisce quando i livelli
circolanti di testosterone sono inferiori a 10
nmol/L (3 ng/ml)
L’ipogonadismo può essere classificato in
Primario (disordini testicolari) o secondario
(disordini ipotalamo-ipofisari) a seconda della
sede del processo patologico
Ipogonadismi primari
(ipergonadotropi)
Essi si distinguono in:
- congeniti
- acquisiti
I primi derivano da vizi di formazione delle gonadi e
dei genitali esterni o delle sole gonadi
I secondi sono accomunati dal riscontro di una
gonade originariamente normale, solo
secondariamente danneggiata da noxae patogene
Ipogonadismi primari (ipergonadotropi)
• Congeniti
– Vizi di formazione delle gonadi e dei genitali
• Ermafroditismo vero
• Psudoermafroditismo
– Vizi di formazione delle sole gonadi
•
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•
•
•
S. Klinefelter
Distrofia miotonica
Sindrome di Noonan (S. turner maschile)
Sindrome di Down
Aplasia germinale
Criptorchidismo
• Acquisiti
–
–
–
–
–
Post orchiticiPost-traumetici
Iatrogeni
Immunitari
Senili
Ipogonadismi primari (ipergonadotropi)
• Ermafroditismo vero
– Caratterizzato dalla contemporanea, nello, stesso individuo, di tessuto
testicolare ed ovarico
– il fenotipo è variabile
– il cariotipo più frequentemente osservato è 46, XX. Non è infrequente un
cariotipo 46, XY o un mosaicismo
• Psudoermafroditismo
– Fanno parte di questo gruppo i pz. con cariotipo 46, XY, con gonadi di
struttura testicolare e fenotipo femminile (genitali esterni e caratteri
sessuali secondari)
– Le principali cause sono:
• Deficit secretorio del testicolo fetale nelle fasi della diff. Sessuale
• Resistenza dei tessuti bersaglio agli androgeni
• Deficit 5α-reduttasi
Sindrome di Klinefelter
• Causa fra le più frequenti di ipogonadismo
• Disgenesia gonadica associata ad uno o più cromosomi
X sprannumerari
• La forma classica (47, XXY) si osserva in 1:500
maschi
• Clinica: ginecomastia, habitus eunucoide,
scleroialinosi del tubuli seminiferi e ipotrofia
testicolare, con iperplasia delle c. Leydig, iper-LH
associato a valori di testosterone </N, elevati livelli di
estradiolo
• Iesistono casi con clinica modesta e con un unico
problema. L’infertilità
Cause di ipogonadismo
ORIGINE
TESTICOLARE
(IPOGONADISMO
PRIMARIO)
Sindrome di Klinefelter
Anorchia
Disginesia gonadica
Tumori delle cellule Leydig
Sindrome XYY
Maschio XX
Sindrome di Noonan
Criptorchidismo
Varicocele
Sindrome sole cellule Sertoli
Malattie sistemiche
Pseudoermafroditismo
ORIGINE IPOTALAMOIPOFISARIA
(IPOGONADISMO
SECONDARIO)
Ipogonadismo ipogonadotropo
idiopatico
Ipogomnadismo
ipogonadotropo parziale.
Deficit isolato di LF
(sindrome dell’eunuco
fertile) o FSH
Sindrome di Kallmann
Sindrome Laurence-MoonBiedl
Ritardo puberale costituzionale
Iperprolattinemia
Emocromatosi
Panipopituitarismo
RESISTENZA DEGLI
ORGANI BERSAGLIO
AGLI ANDROGENI
Sindrome di Reifenstein
Femminilizzazione
testicolare
Ipospadia
Resistenza periferica agli
androgeni
Diagnosi di laboratorio
• La determinazione del testosterone sierico totale è
generalmente accurata e riflette la secrezione di
testosterone
• La determinazione del testosterone sierico libero è ha
valore solo quando si sospetta una anomalia nel legame
del testosterone a SHBG
• La determinazione di FSH e LH consente di
distinguere le forme di ipogonadismo primario da quello
secondario
INFERTILITA’:
incapacità di concepire
IMPOTENZA
(DISFUNZIONE ERETTILE):
mancanza di erezione con o
senza disturbi della libido o
della capacità di eiaculazione
Disfunzione erettile
Età e diffusione
Massachusetts Male Aging Study
80
70
60
50
DE completa
DE moderata
DE Lieve
40
30
20
N = 1209
10
0
40
50
60
70
Disfunzione erettile
C ateg o ria
Psic o gen a
Neuro g ena
C ause più comuni
ansi a da pr esta zio ne, depressio ne, st ress
M orb o di Alzheimer , Ictus, Sclerosi M.
lesio ni del midoll o spin ale , lesioni pel viche,
neur opa tia diabe tica
Or m onale
Ipo g o n daismo , Iper P RL, Ipe r/Ipo tir oidismo
V asco l ari
Ate r oscler osi, iper tensione a rte riosa,
tra umi , dia bet e mellit o , Mdi
. P e y r noie
M ala ttie sist emiche M ala ttie c ardiovasc olari , insufficienz a
ren ale c r onic a ,insufficienz a epa tic a ,dia bete
F a rma ci
Antiiper tensivi, a ntidepressiv i , natipsico tici
antid opa mine r gici , antiandro g eni , ecc
Altro
alc o ol, t aba cco , m aju
r ana , o pia cei , ecc.
Cause endocrine di disfunzione
erettile e rispettiva incidenza
E n d ocrino p a ite
5-25%
- Ip o gona dismo
5-25%
- Iperpr olattinema
1-2%
- Iper/ip otir oidism o
< 1%
- Ipercortiso lismo
< 1%
Il diabete è escluso dalla tabella poichè l’elevata % di
incidenza di DE (37% nel tipo II e 51% nel tipo I) è
dovuta a microangiopatia e neuropatia autonomica
Androgen levels in obese men
Zumoff et al.
JCEM 1990
Hourly serum testosterone levels in
normal young and old men
The absence of an asterisk denotes the lack of significance at the
time point
Struttura chimica della molecola
naturale di testosterone
Il testosterone come tale non può essere somministrato
efficacemente né per via orale, né per via parenterale in quanto
rapidamente inattivato e metabolizzato a livello epatico (effetto
di “primo passaggio”)
E’ necessario pertanto modificare chimicamente la molecola o
variare la via di somministrazione della molecola naturale
Testosterone ed attività sessuale
• Induzione e mantenimento delle
funzioni sessuali
• Induzione delle erezioni spontanee
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Derivati (molecola di testosterone chimicamente modificata)
17β-idrossilati (intramuscolare):
- Testosterone propionato (Testovis)
Il dosaggio raccomandato è di 50 mg, 3 volte alla settimana
Non è un farmaco ottimale perché determina ampie
fluttuazioni ematiche di testosterone
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Derivati (molecola di testosterone chimicamente modificata)
17β-idrossilati (intramuscolare):
- Testosterone enantato (Testo Enant)
Il dosaggio
raccomanda
to è di 200
mg ogni 2
settimane o
300 mg ogni
3 settimane
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Derivati (molecola di testosterone chimicamente modificata)
17β-idrossilati (intramuscolare):
- Esteri in associazione (Testoviron depot 50, Testoviron
depot 100, Sustanon 250)
Gli
esteri
in
associazione, alla stessa
dose
di
somministrazione
di
testosterone
enantato,
danno
più
ampie
fluttuazioni sieriche di
testosterone
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Derivati (molecola di testosterone chimicamente modificata)
17β-idrossilati (orale):
- Testosterone undecanoato (Andriol)
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•Ampie
fluttuazioni
del
testosterone sierico per la breve
emivita (necessità di 2 o 3
somministrazioni giornaliere)
•Problema
nel
valutare
l’adeguatezza terapeutica
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Testosterone somministrato per via transdermica
APPLICAZIONE NON SCROTALE
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Testosterone, cute ed
apparato pilifero
• ↑ Produzione di sebo (DHT)
• ↑ Sviluppo dei follicoli piliferi (DHT)
• Allungamento della fase di crescita del
pelo ed aumento dei peli terminali
• Aumento della peluria (peli fini e non
pigmentati)
Testosterone e funzionalità epatica
• Aumento della sintesi epatica di:
- Fattori della coagulazione
- Trigliceride lipasi
- Acido sialico
- α1antitripsina
- Aptoglobina
• Inibizione della sintesi epatica di:
- SHBG
- CBG
- TBG
- Transferrina
- Fibrinogeno
Testosterone e metabolismo lipidico
Testosterone e tessuto adiposo
• Stimolazione della lipasi epatica
• Inibizione della lipoprotein lipasi
• Stimolazione della lipolisi
--> dei recettori β-adrenergici lipolitici
--> attività dell’adenilato ciclasi
--> attività della protein kinasi e della lipasi
ormono-sensibile
L’effetto maggiore si osserva a livello del tessuto adiposo
viscerale per maggiore cellularità, innervazione, flusso ematico,
densità recettoriale (β-recettori e recettori per gli androgeni)
Testosterone e tessuto muscolare
• Induzione di ipertrofia muscolare
• Incremento della sintesi proteica:
- Aumento dell’incorporazione degli amminoacidi
nelle proteine
- Aumento dell’attività della RNA-polimerasi
• Incremento dei livelli di IGF-I
• Studi effettuati su animali dimostrano un effetto
di riduzione della degradazione delle proteine
miofibrillari a livello miocardico e scheletrico
Testosterone e sistema ematologico
ed immunologico
• Stimolazione
della produzione di
eritropoietina da parte del rene
• Induzione della sintesi di un fattore
di inibizione su C1
Testosterone e tessuto osseo
• Incremento
della densità minerale ossea
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Testosterone somministrato per via transdermica
APPLICAZIONE SCROTALE
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LIVELLI SIERICI DI TESTOSTERONE IN
SOGGETTI MASCHI GIOVANI E IN ETA’
SENILE
L’assenza dell’asterisco esprime la mancanza di differenza tra i due gruppi a quel
determinato orario
Concetto di ipogonadismo
Condizione di insufficienza
testicolare nella quale sono
compromesse sia la funzione
gametogenetica che quella
steroidogenetica
Sintomi e segni dell’ipogonadismo
• Aspetto eunucoide, osteopenia, osteoporosi
• Riduzione tono della voce
• Riduzione sviluppo pilifero secondario
• Cute pallida, atrofica, fini ruge periorali e
periorbitali
• Atrofia, ipotrofia muscolare
• Ipoevolutismo sessuale
• Riduzione della potenza sessuale e della libid
Testosterone e sistema riproduttivo
• Stimolazione della differenziazione prenatale
• Stimolazione dello sviluppo puberale:
- Pene
- Testicoli
- Epididimo
- Vescichette seminali
- Prostata
• Mantenimento del trofismo dei tessuti in età adulta
• Induzione e mantenimento della spermatogenesi
Ipogonadismo
Ipogonadismo si definisce quando i livelli circolanti di
testosterone sono inferiori a 10 nmol/L (3 ng/ml)
L’ipogonadismo può essere classificato in primario
(disordini testicolari) o secondario (disordini ipotalamoipofisari) a seconda della sede del processo patologico
Cause infertilità maschile -I
Cause endocrine
Alterazioni ipotalamo-ipofisarie
Alterazioni testicolari
Iperplasia surrenalica congenita
Iper/ipo-corticosurrenalismo
Iper/ipo-tiroidismo
Disordini testicolari con normale virilizzazione
Aplasia cellule germinali
Arresto maturativo germinale
Varicocele
Criptorchidismo
Sindrome delle ciglia immobili
Infezioni
Agenti farmacologici
Radiazioni/ Tossici ambientali
Disordini autoimmuni
Cause inferitilità maschile -II
Malattie sistemiche
Cirrosi epatica
Emocromatosi
Morbo celiaco
Stato febbrile acuto
Stress cronico
Alterazioni ostruttive
Congenite
Acquisite (post-flogistiche)
Altre cause
Malattie infettive delle vie seminali
Eiaculazione retrograda
Difetti anatomici del pene
Lesioni midollo spinale
Infertilità idiopatica
Azoospermia idiopatica
Oligozoospermia idiopatica
Diagnostica di laboratorio
Esame dell’eiaculato
volume
pH
2-6 mL
7,2-8
nemaspermi
>18-20 milioni/mL
motilità
25% tipica, rapida,
progressiva, lineare
morfologia
50 % forme tipiche
Esame dell’eiaculato: terminologia
Normozoospermia
Dispermia
Aspermia
Oligo (ipo-)spermia
Iperspermia
Oligozoospermia
Azoospermia
Iperzoospermia
Normocinesi
Bradicinesi (o
astenozoospermia)
Acinesi
Teratozoospermia
Necrozoospermi
Eiaculato con caratteristiche normali
Eiaculato alterato in uno o più dei suoi
componenti
Assenza di eiaculato
Volume di eiaculato< 2 mL
Volume di eiaculato > 7mL
Concentrazione spermatozoi< 20 milioni/mL
Assenza spermatozoi nell’eiaculato
Concentrazione di spermatozoi > 200 milioni/mL
Motilità normale
Motilità rallentata
Assenza di motilità
Presenza di oltre 50% di spermatozoi malformati
Presenza esclusiva di spermatozoi morti
Infertilità: indirizzi terapeutici
1. Basato sull’eziopatogenesi
2. Correttivo dei sintomi e di supporto
mirato ad agire in vivo sul sintomo
dispermia con farmaci che aumentano le
funzioni dello spermatozoo
3. Metodo in vitro: non agisce per via
sistemica ma tenta di risolvere l’infertilità
attraverso la manipolazione
laboratoristica dell’eiaculato associata a
fecondazione assistita della partner
Tecniche di fecondazione assistita
Tecniche minori
ICI
Inseminazione intracervicale
IUI
Inseminazione intrauterina
IPI
Inseminazione intraperitoneale
ITI
Inseminazione intratubarica
Tecniche Maggiori
GIFT
Trasferimento laparoscopico intratubarico di gameti
TOST
Trasferimento dei gameti nelle tube per via transvaginale
GIUT
Trasferimento dei gameti nell’utero
FIVET Fecondazione in vitro e trasferimento degli embrioni in utero
ZIFT
Fecondazione in vitro e trasferimento dello zigote nelle tube
TET
Fecondazione in vitro e trasferimento di embrioni nelle tube
ICSI
Iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi e trasferimento degli
embrioni in utero
PESA
Prelievo percutaneo di spermatozoi dall’epididimo
TESA
Prelievo di spermatozoi dal testicolo mediante agoaspirazione
TESE
Prelievo chirurgico di spermatozoi dal testicolo
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Derivati (molecola di testosterone chimicamente modificata)
17α-alchilati (orale/sublinguale):
- 17 α-Metiltestosterone (Testovis)
- Fluoximesterone (Halotestin)
Attualmente obsoleti per epato-tossicità (sembra legata
al gruppo alchilico esterificato in posizione 17α)
Formulazioni attualmente disponibili
per la terapia sostitutiva
Testosterone somministrato per via transdermica
VANTAGGI
- Vengono raggiunti livelli fisiologici di testosterone che
mimano il ritmo circadiano
- Il testosterone immodificato, rilasciato nel circolo
ematico, evita il primo passaggio epatico e quindi
problemi di epatotossicità
- Il cerotto è facilmente applicabile del soggetto
SVANTAGGI
- Possibili irritazioni cutanee nella sede di applicazione
- Costo elevato
Steroidi sessuali nei soggetti maschi in
eta’ senile
• Progressiva riduzione del testosterone totale e del
testosterone libero
• Progressivo aumento delle concentrazioni ematiche di
SHBG
• Assenza di modificazioni significative nei livelli
ematici di estradiolo, estrone e diidrotestosterone
• Progressiva riduzione di androgeni minori come il
deidroepiandrosterone
solfato,
l’androstenedione,
l’androstenediolo e l’androstenediolo-glucuronide
Gray A. et al. J Clin Endocrinol Metab 73: 1016-1025, 1991
Fattori che determinano la riduzione del
testosterone nell’eta’ senile
•
•
•
Modificazioni a livello testicolare
– Ridotto numero delle cellule del Leydig
– Riduzione della vascolarizzazione locale
Modificazioni della regolazione neuroendocrina
– Perdita della ritmicità circadiana dell’LH e del testosterone
– Riduzione dell’ampiezza del pulsi di LH
– Riduzione del rilascio ipotalamico di GnRH
– Aumentata sensibilità ipotalamo-ipofisaria alla regolazione a
feedback negativo da parte degli steroidi sessuali
Altri fattori
– Malattie concomitanti quali il diabete e le malattie croniche renali,
epatiche e cardiache
– Impiego cronico di farmaci (glucocorticoidi, antidepressivi, statine,
ipotensivi, etc)
MODIFICAZIONI DEI LIVELLI EMATICI DI
TESTOSTERONE TOTALE E LIBERO E DI
SHBG NEGLI ANNI
Vermeulen A. et al. J Clin Endocrinol Metab 81: 1821-1827, 1996
Mean serum levels of testosterone, free
testosterone and SHBG according to age in a
cross-sectional study of 300 healthy men
Vermeulen A. et al. J Clin Endocrinol Metab 81: 1821-1827, 1996
Ageing ed impotenza:
cause farmacologiche
C lasse
A nti c onvulsiv
T ipo di
a nti
farma
co
F enito ina, c a rbam e z e pin a
A nti -P a rk insoni a ni
L evodop
E upep tic i
H 2 ant a gonis ti, om e pr a zolo,
A n t i i p er t e n s i v i
β /α -bloc c an ti, diu ret ici tia z idi c i,
i d r a l a z i n a , A C E- i n i b , e c c .
T ia zid ici, risp a rm ia tori d i K
D iu ret ici
A ntips icot ici
a , ec c.
ecc.
A nsiol itic i
F enoti a z ine, c a rbam a z e pin a ,
r i s p e r i d o n e , l it i o , e c c .
I n i b i t o r i r e u p . HT , t r i c i c l i c i ,
M AO , s u l p i r i d e , e c c .
O xa z ep a m, a lpr a zol a m, e c c .
O rm onal i
C A , G n R Ha , e s t r og e n i
A ntidi s lipid e mi c i
G en fib rozi l, clo fib ra to, probu c ol,
e c c.
A llopu rinolo, indomet a c ina,
an tie m et ici, d iclo fen a c,
felod ipina, a miod a ron e , ec c.
A ntid e pr e ssiv i
A ltr i
Glucocorticoids and accumulation of
abdominal/visceral fat
Insulin resistance
Hyperinsulinemia
Excess
cortisol
production
Excess
cortisol
action
LPL
Lipolysis
Decreased GHRH/GH
Decrease HPG axis in men
Lipid
accumulation