L`impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Rassegne
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L`impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Rassegne
Rassegne Vol. 97, N. 2, Febbraio 2006 Pagg. 94-107 L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Cesario Bellantuono1, Giovanni Migliarese1, Giuseppe Imperadore2 Riassunto. Studi epidemiologici indicano che una quota tra il 10 e il 16% delle donne in gravidanza soffre di un disturbo depressivo, mentre il 20% sarebbe affetta da disturbi d’ansia. Il mancato trattamento di disturbi affettivi ed ansiosi in gravidanza è stato associato ad un’alterata funzione placentare, un’aumentata incidenza di aborto spontaneo, travaglio precoce, basso peso alla nascita ed alterazioni neonatali. L’uso in gravidanza di antidepressivi potrebbe essere responsabile di malformazioni maggiori (rischio teratogeno), di tossicità neonatale, soprattutto relativa a sintomi da sospensione e a disturbi neurocomportamentali a lungo termine. L’improvvisa sospensione di antidepressivi, per timore di effetti indesiderati sul feto, potrebbe, d’altra parte, esporre la donna al rischio di ricadute depressive. La revisione degli studi di farmacovigilanza indica che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (in particolare fluoxetina, paroxetina, sertralina e citalopram) possiedono un rischio teratogeno nell’ambito di quello presente nella popolazione generale. Questi farmaci sono al momento considerati gli antidepressivi di scelta nel trattamento della depressione e dei gravi disturbi d’ansia in gravidanza. Meno informazioni sono disponibili per gli altri farmaci antidepressivi (triciclici, mirtazapina, venlafaxina, escitalopram, duloxetina). Per tutti gli antidepressivi sono stati segnalati nel neonato sintomi da sospensione, che tuttavia si sono dimostrati non gravi e reversibili entro un paio di settimane. Non sono al momento disponibili evidenze forti sul possibile rischio nei bambini di sequele neurocomportamentali a lungo termine. Parole chiave. Alterazioni neurocomportamentali, antidepressivi, depressione, disturbi d’ansia, gravidanza, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, teratogenesi, tossicità neonatale. Summary. Pharmacological treatment of depression during pregnancy. The pregnancy is considered to be relatively high risk period for depressive episodes in women, particularly for those with pre-existing affective disorders. Epidemiological studies indicate that between 10% to 16% of pregnant women fulfil the diagnostic criteria for major depression and on average 20% is affected by an anxiety disorder. Pharmacological treatment of depression during pregnancy, however, brings with it certainties and dilemmas. It has been reported that untreated depression is associated with impaired feto-placental function, premature delivery, miscarriage, low fetal growth and perinatal unwanted effects. On the other hand, the use of antidepressant drugs in pregnancy might be at risk of major malformations (teratogenesis), neonatal toxicity, especially withdrawal symptoms and neuropsychological-behavioural impairment. In addition, the abrupt discontinuation of antidepressants, because of fear for adverse fetal effects, exposes women to serious clinical problems, in particular the disease relapse. A number of reviews indicates that among antidepressant drugs, the older SSRIs (in particular fluoxetine, sertraline, citalopram) seem to be avoided of teratogenic risks; for these reasons such drugs are nowadays considered of choice for the treatment of depression during pregnancy. Less information is available for other drugs, including triciclycs, venlafaxine, mirtazapine, bupropion, escitalopram and duloxetine. Withdrawal symptoms have been reported for all antidepressants; these symptoms, however, were self-limiting in majority of cases and had a favourable outcome. Inconclusive findings emerge, so far, from the few longitudinal studies focusing on the longterm neurodevelopment outcome in children. Key words. Antidepressant drugs, anxiety disorders, depression, neonatal toxicity, neurobehavioral impairment, pregnancy, SSRIs, teratogenesis. 1 Unità di Psicofarmacologia Clinica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università,Verona; 2 Clinica Psichiatrica, Dipartimento per la Salute Mentale, Azienda Ospedaliera,Verona. Pervenuto il 7 ottobre 2005. 95 C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Indicazioni all’uso degli antidepressivi Gli antidepressivi (AD) comprendono una serie di farmaci appartenenti a classi chimiche diverse (tabella 1), che hanno come caratteristica comune quella di agire a livello del SNC, sulla trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica, che s’ipotizza alterata nella depressione e nei disturbi d’ansia. Oltre agli antidepressivi triciclici (ATC) o AD di prima generazione, in questa classe sono inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) ed una varietà di altri farmaci appartenenti a classi farmacologiche differenti. Le linee-guida internazionali raccomandano l’uso degli AD nella depressione di una certa gravità clinica (depressione maggiore), in cui sia significativamente compromesso il funzionamento sociale e lavorativo di una persona. Gli SSRI ed altri AD con attività prevalentemente serotoninergica (es. clomipramina) si sono dimostrati efficaci anche nel trattamento di pazienti con gravi e persistenti disturbi d’ansia: Disturbo di panico (DP), Disturbo d’ansia generalizzato (GAD), Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) (tabella 2). Nel trattamento farmacologico della depressione maggiore si prevedono generalmente tre fasi: la fase acuta, la fase di proseguimento e quella di mantenimento. Nella fase acuta, il controllo dei sintomi è ottenuto in una buona parte dei casi tra la seconda e la quinta settimana del trattamento. Comunque non è considerata corretta l’interruzione del trattamento prima di due mesi, poiché in alcuni pazienti la risposta terapeutica potrebbe manifestarsi più tardivamente. Tabella 1. - Classificazione degli antidepressivi. Triciclici (ATC) Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Duloxetina Venlafaxina Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) Reboxetina Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) Mirtazapina Altri antidepressivi Bupropione Mianserina Trazodone Tabella 2. - Antidepressivi approvati nel trattamento della depressione maggiore e dei disturbi d’ansia. Disturbi d’ansia Depressione maggiore DP DOC Triciclici (ATC) X X1 X2 SSRI Fluoxetina X Paroxetina X X X Sertralina X X X Fluvoxamina X Citalopram X Escitalopram X Farmaci Duloxetina X Venlafaxina X Reboxetina X Mirtazapina X Bupropione X Trazodone X GAD X X X X X X Legenda: Disturbo di panico (DP), Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), Disturbo d’ansia generalizzato (GAD). 1Imipramina; 2Clomipramina. 96 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 Non tutti i pazienti mostrano una risposta cliEffetti indesiderati e tossicità nica dopo un primo trattamento con AD, anche se degli antidepressivi condotto in modo adeguato; la percentuale di coloro che presentano una remissione soddisfacente Gli effetti collaterali associati alla terapia andei sintomi depressivi si aggira intorno al 60-70% tidepressiva con ATC sono rappresentati da sindei casi. Nei pazienti che rispondono in modo intomi anticolinergici, alfalitici ed antistaminici; soddisfacente dopo un primo trattamento (poor requesti farmaci possiedono, inoltre, un’attività chisponders), si possono adottare strategie di sostitunidino-simile che soprattutto ad alte dosi può dezione (switching) con altro AD o di potenziamento terminare fenomeni di cardiotossicità. Gli SSRI (augmentation) con altri farmaci. sono farmaci più maneggevoli e dotati di un proIl trattamento con un AD, una volta superato filo di effetti collaterali più favorevole degli ATC l’episodio acuto, deve proseguire per ulteriori 6-12 essendo carenti di significativa attività anticolimesi (fase di proseguimento), al fine di ridurre la nergica, alfalitica, antistaminica e chinidino-sipossibilità di eventuali ricadute. Nei pazienti in cui mile. Gli effetti collaterali dei principali AD e dei la depressione presenta un’elevata tendenza alle possibili sintomi da sovradosaggio causati da tarecidive (depressione ricorrente) il trattamento farli farmaci sono riportati nelle tabelle 3 e 41. macologico deve essere mantenuto per diversi anni e talora anche “lifetime” (fase di Tabella 3. - Effetti indesiderati degli antidepressivi. mantenimento)1. Tassi di ricaduta del 70% sono stati infatBocca secca, stipsi, difficoltà a urinare, ipotensione ortoti riportati in seguito alla so- Triciclici statica, disturbi della sfera sessuale, aumento di peso, trespensione di un trattamento more alle mani, disturbi della memoria e dell’attenzione di mantenimento con AD2. (nell’anziano) Nei disturbi d’ansia la riInibitori selettivi Nausea, insonnia, cefalea, vertigini, disturbi della sfesposta agli AD si presenta in ra sessuale, diminuzione del desiderio sessuale, eiacugenere tra la quarta e la sesta della ricaptazione lazione ritardata, difficoltà a raggiungere l’orgasmo, settimana di trattamento, con di serotonina tremori tassi di risposta tra il 70 e l’80% nel DP e nel GAD3,4. L’efficacia Duloxetina Nausea, stipsi, sonnolenza, insonnia del trattamento nel DOC si Venlafaxina Vertigini, bocca secca, insonnia, nervosismo, sonnolenza, manifesta più lentamente (in stipsi, nausea, sudorazione, occasionali rialzi della presgenere dopo 10-12 settimane sione arteriosa, disturbi della sfera sessuale di trattamento), a dosaggi più Reboxetina Aumento della frequenza cardiaca, insonnia, irrequietezelevati di quelli utilizzati sia za, bocca secca, stipsi, sudorazione, vertigini nella depressione maggiore che negli altri disturbi d’ansia e con Mirtazapina Bocca secca, sedazione, sonnolenza, aumento dell’appetito e incremento di peso, alterazione della performance cotassi di risposta attorno al gnitiva e psicomotoria 50%5. Anche nel DOC, data la caratteristica di cronicità del Bupropione Bocca secca, nausea e vomito, stipsi, insonnia, tremore, disturbo, è indicata una terapia disturbi della concentrazione, cefalea, vertigini, rash cutadi mantenimento a lungo ternei, prurito, sudorazione mine ed in molti casi anche “lifetime”. Nel trattamento della depressione maggiore e dei diTabella 4. - Tossicità da sopradosaggio degli antidepressivi. sturbi d’ansia si sono dimostrate efficaci anche terapie Coma, convulsioni generalizzate, gravi alterazioni del ritnon farmacologiche, quali la Triciclici mo e conduzione cardiaca (blocco A-V, fibrillazione e flutpsicoterapia cognitivo-comter striale, asistolia), ritenzione urinaria, paralisi della portamentale e interpersonamotilità intestinale. le6,7, che possono essere imElevato rischio di tossicità letale piegate anche in associazione Inibitori selettivi Nausea, vomito, cefalea, irrequietezza psicomotoria, trealla terapia farmacologica. della ricaptazione more. Tassi di risposta alla psicote- di serotonina Rischio di tossicità letale molto basso o assente rapia cognitivo-comportamenVenlafaxina Sonnolenza, parestesie, nausea, vomito. tale compresi tra il 60 e il 70% Elevato rischio di tossicità letale sono stati evidenziati per il DP3 e tra il 40 e il 50% per il Reboxetina Disponibili soltanto dati limitati sul sovradosaggio GAD4, mentre per il DOC soMirtazapina Profonda sonnolenza, astenia. no risultati sovrapponibili a Rischio di tossicità letale basso quelli di un trattamento far5 Bupropione Sonnolenza, allucinazioni, perdita di coscienza, convulsioni. macologico . Disponibili solamente dati limitati sul sovradosaggio. C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza È importante sottolineare che effetti indesiderati si possono verificare anche in seguito alla brusca sospensione di un trattamento antidepressivo. Sintomi da sospensione, rappresentati da disturbi dell’equilibrio, sintomi gastrointestinali, disturbi del sonno, alterazioni del sensorio, sintomi somatici, irritabilità e ansia8, sono stati riportati, seppure con frequenza variabile da farmaco a farmaco, per tutte le classi di AD. Epidemiologia dei disturbi psichici Dati recenti indicano che i disturbi psichici hanno una ampia distribuzione nella popolazione generale: uno studio condotto in sei paesi europei (Belgio, Francia, Germania, Italia, Olanda e Spagna) ha riportato una prevalenza “lifetime” del 25% per la presenza di almeno un disturbo psichico, con una prevalenza “lifetime” del 14,0% per disturbi depressivi e del 13,6% per i disturbi d’ansia. La prevalenza è risultata sempre maggiore nelle donne rispetto agli uomini (18,2 % vs. 9,5% per i disturbi depressivi e 17,5% vs. 9,5% per i disturbi ansiosi)9. Uno studio epidemiologico condotto negli Stati Uniti tra il 2001 e il 2003 su un ampio campione della popolazione generale ha documentato una prevalenza del 20,8% per i disturbi dell’umore e del 28,8% per i disturbi d’ansia, con una maggiore frequenza nella fascia di età compresa tra i 30 e 40 anni10. Di recente è stata infine riportata in un’indagine nei paesi dell’Europa occidentale una prevalenza dei disturbi depressivi a un anno del 5%, che è risultata di gran lunga maggiore per le donne rispetto agli uomini11. Questi dati confermano, pertanto, da un lato la significativa diffusione dei disturbi depressivi e/o ansiosi nella popolazione generale, dall’altro che l’esordio di tali disturbi avviene con grande frequenza nelle donne in età fertile. EPIDEMIOLOGIA DEI DISTURBI PSICHICI IN GRAVIDANZA La rilevanza clinica ed epidemiologica dei disturbi psichici in corso di gravidanza è sostenuta dai risultati di diversi studi presenti in letteratura. Andersson et al.12 hanno stimato la prevalenza dei disturbi psichici in una popolazione di 1795 donne gravide sottoposte ad ecografia tra la sedicesima e la diciassettesima settimana di gestazione. Utilizzando il Primary Care Evaluation of Mental Disorders, è stata rilevata una prevalenza del 14,1% (11,6% per i disturbi affettivi e 6,6% per i disturbi d’ansia). Un recente studio di Heron effettuato in Inghilterra su un campione di 8323 donne ha riportato una prevalenza molto più alta, del 21,9%, dei disturbi d’ansia in gravidanza13. Disturbi depressivi e gravidanza Sebbene la gravidanza fosse stata descritta in passato come un periodo a basso rischio per l’in- 97 sorgenza o la recrudescenza di un disturbo dell’umore, studi più recenti hanno mostrato che una percentuale compresa tra il 10% e il 16% delle donne che affrontano una gravidanza presenteranno sintomi depressivi clinicamente rilevanti14-16. Recentemente una revisione sistematica pubblicata da Bennett17 ha confermato questi valori, indicando tassi di prevalenza del disturbo depressivo maggiore del 7,4% nel primo trimestre di gravidanza, del 12,8% nel secondo e del 12% nel terzo. La presenza di sintomi depressivi di rilevanza clinica può essere determinata dall’insorgenza ex novo di un episodio depressivo durante la fase gravidica o da una recidiva depressiva in pazienti con storia di depressione ricorrente o disturbo bipolare. Tra i fattori di rischio associati alla presenza di depressione durante la gravidanza i più importanti sono rappresentati da una storia personale di precedenti disturbi affettivi 18,19 e dalla sospensione di una terapia di mantenimento che determinerebbe un’elevata quota di recidive (circa il 70%). È stato, comunque, sottolineato che per circa un terzo delle donne che manifestano una sintomatologia depressiva in gravidanza questo risulterà essere il primo episodio di malattia19. Altri fattori di rischio segnalati in diversi studi includono: problemi familiari e insoddisfazione nel rapporto di coppia, giovane età, supporto sociale inadeguato, recenti eventi di vita avversi, basso livello socioeconomico e gravidanza indesiderata15,18,19. Disturbi d’ansia e gravidanza Pochi studi hanno analizzato in maniera sistematica il rapporto tra disturbi d’ansia e gravidanza. • Disturbo di panico: non sono presenti studi epidemiologici che permettano di dare indicazioni forti sulla prevalenza del DP in gravidanza, anche se uno studio recente ha stimato una prevalenza del 2%23. Sebbene alcune osservazioni anedottiche abbiano indicato la gravidanza come un periodo di remissione per il DP24-26, altri studi hanno documentato un peggioramento delle condizioni cliniche di questo disturbo in donne gravide non trattate27,28. • Disturbo ossessivo-compulsivo: non sono disponibili studi che abbiano valutato specificatamente l’epidemiologia del DOC in gravidanza, quantunque una prevalenza dell’1,2%-1,3% sia stata riportata da Andersson et al.12 e da SutterDallay et al.29 in due studi recenti. Le evidenze disponibili in letteratura sembrano, inoltre, indicare un ruolo della gravidanza nel favorire l’esordio o il peggioramento della sintomatologia in donne affette da DOC30-33. • Disturbo d’ansia generalizzato: i dati epidemiologici relativi a questo disturbo sono scarsi (prevalenza stimata dello 0,3%12) e anche in questo caso studi preliminari indicano la gravidanza come un fattore di rischio nelle pazienti affette da GAD4. 98 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 Rischi associati al mancato trattamento dei disturbi psichici in gravidanza I RISCHI ASSOCIATI AL NON TRATTAMENTO DI UN DISTURBO D’ANSIA IN GRAVIDANZA I RISCHI ASSOCIATI AL NON TRATTAMENTO DI UN DISTURBO DEPRESSIVO IN GRAVIDANZA Gli studi che hanno analizzato i rapporti tra la presenza di un disturbo d’ansia durante il periodo gravidico e l’esito della gravidanza sono scarsi, anche se recentemente numerosi gruppi di ricerca hanno cercato di analizzare il problema in modo più specifico. Studi su animali indicano che lo stress e l’ansia nel periodo della gestazione sono in grado di causare una varietà di disturbi nella progenie. Numerosi dati concordano nell’indicare che anche nelle donne lo stress e l’ansia sono associati ad aborti spontanei, parti pretermine, basso peso alla nascita45-47, diminuita circonferenza cranica, alterazioni nell’attività e nello sviluppo fetale, problemi comportamentali48-50 e ritardo nello sviluppo di abilità intellettive e del linguaggio 51. I meccanismi patogenetici ipotizzati sarebbero da ricondurre ad una alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene52 e ad un’aumentata resistenza dell’arteria uterina53. L’unico studio che non ha identificato differenze significative nell’esito della gravidanza tra il gruppo di controllo e pazienti con disturbi d’ansia è lo studio di Andersson41 . Sebbene sia molto difficile stabilire l’esatto impatto che una depressione in gravidanza possa avere sullo sviluppo fetale, indipendentemente da altri fattori di rischio associati, diversi studi hanno evidenziato una correlazione tra depressione materna ed aumentata incidenza di aborti spontanei, metrorragie, parti prematuri, neonati con basso peso alla nascita, diminuita circonferenza cranica, bassi punteggi di Apgar e un’aumentata frequenza nell’ammissione a centri di cura neonatale 34-37. Alcuni dati indicano, inoltre, alterazioni nello sviluppo del sistema nervoso centrale, come documentato da alterazioni dell’EEG in figli di madri depresse 38,39. Bisogna, comunque, ricordare che le evidenze disponibili in letteratura sul rapporto tra presenza di disturbi psichici ed esito perinatale non sono sempre univoche. Recentemente, Jablensky et al.40 hanno evidenziato un generico aumento della sofferenza fetale in donne depresse, ma nessuna differenza significativa riferita a complicanze ostetriche specifiche. Andersson et al.41 in uno studio di popolazione condotto su 1465 donne Per quanto concerne i rischi per la madre, Kurki et gravide non hanno evidenziato alcun aumento del rial.43 hanno osservato un aumentato rischio di preschio di “anomalie minori” nelle donne affette da disturbi affettivi rispetto al gruppo di controllo. eclampsia in donne con disturbi d’ansia in corso di graRisultati preliminari suggeriscono un possibividanza. È stato, inoltre, suggerito che anche la prele effetto della depressione in gravidanza anche senza di importanti disturbi d’ansia durante il periodo sullo sviluppo a lungo termine del bambino. Rahgravidico rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di una successiva depressione post-partum13, 29. man et al.42 hanno studiato lo sviluppo e la salute fisica al secondo, al sesto e al dodicesimo mese in Si può concludere che le conseguenze del non un gruppo di bambini nati da madri depresse, evitrattamento di un disturbo depressivo e/o d’ansia denziando un rischio significativamente maggiore in gravidanza non debbano essere sottovalutate nei figli di madri depresse rispetto ai controlli di poiché la persistenza di una grave condizione psidiarrea e di sottopeso. copatologica potrebbe compromettere sia l’andaPer quanto riguarda la madre, è stato evidenziamento e l’esito della stessa gravidanza, sia lo svito un aumentato rischio di complicanze ostetriche, luppo fisiologico del feto e del neonato (tabella 5). quali aborti spontanei, travagli precoci, parti prematuri, feti nati morti36 e preTabella 5. - Rischi associati al non trattamento dei disturbi psichici in gravidanza eclampsia43. È stato, inoltre, sottolineato che donne deScarsa adesione ai controlli ginecologici presse durante la gravidanza possano presentare con Aumentato rischio di abuso di sostanze e/o alcoolici maggiore frequenza comAlterazioni nello stile di vita (es. fumo, dieta inadeguata) portamenti a rischio (quali uso di alcool e fumo) ed una Rischio di comportamenti autolesivi ridotta partecipazione ai Aumentato rischio di depressione post-partum programmi di “cura prena44. tale” Aumentato rischio di complicazioni • aborti spontanei ostetriche • travagli precoci La depressione ante-par• parti prematuri tum va, infine, considerata • feti nati morti uno dei fattori di maggior rischio per lo sviluppo di una Alterazioni dello sviluppo fetale • alterazioni nella fisiologia fetale successiva depressione poste/o neonatale • neonati con basso peso alla nascita, ridotta circonferenza cranica, basso inpartum14,16. Nelle forme più dice di Apgar gravi questa condizione de• ritardo nella crescita neonatale pressiva può esporre la ma• possibili alterazioni neuropsicologiche dre al rischio di comportae comportamentali a lungo termine 36 menti autolesivi . C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza Appare dunque indispensabile che le diverse figure che si occupano del problema (medico di medicina generale, ginecologo e psichiatra) siano in grado di effettuare un precoce riconoscimento dello stato psicopatologico e un successivo bilancio dei rischi-benefici dei diversi trattamenti disponibili prima di decidere il trattamento più adeguato al singolo caso. 99 insorgere a lungo termine, in relazione all’esposizione fetale ad un farmaco attivo sul SNC. Negli ultimi trent’anni vi è stato un graduale ma significativo sviluppo degli studi di teratogenesi comportamentale, soprattutto su modelli animali, che hanno dimostrato modificazioni nel comportamento e nella neurotrasmissione dopo esposizione prenatale a differenti agenti psicotropi58, 59. In una recente revisione della letteratura, è stato sottolineato come gli studi su modelli animali abbiano Rischi associati all’impiego dei farmaci consentito di aumentare le conoscenze sulle diverin gravidanza se fasi dello sviluppo del SNC, conoscenze che potrebbero risultare imporPer rischio teratotanti per le implicazioni geno s’intende l’insieme cliniche relative ai rischi I rischi associati all’uso di farmaci in gravidi anomalie strutturali a lungo termine secondadanza sono rappresentati da: che possono avere gravi ri all’esposizione a so• malformazioni d’organo (rischio teratoconseguenze mediche, stanze-farmaci ad attigeno) • tossicità neonatale o sindrome perinatale chirurgiche o estetiche vità psicotropa durante la • s e q u e l e n e u r o p s i c o l o g i c h e e / o c o m p o r t a(major malformations) gestazione60. mentali a lungo termine (teratogenesi determinate dall’esposicomportamentale) zione fetale nel primo triAllo stato attuale sono mestre di gravidanza ad disponibili solo pochi stuun agente esterno (alidi nell’uomo sul rischio di mentare, farmacologico, teratogenesi comportaambientale)54. L’incidenza di malformazioni conmentale da psicofarmaci; tali evidenze, per quanto rassicuranti, sono da considerare comunque del genite maggiori spontanee nella popolazione getutto preliminari61, 62. nerale è stimata tra il 2% e il 4%55-57. Per ogni organo o apparato esiste un periodo critico durante il quale si verifica un maggior rischio di teratogenesi. Per esempio, la formazione del cuoPROBLEMI METODOLOGICI DEGLI STUDI re e dei grossi vasi avviene tra la quarta e la nona settimana di gestazione, mentre il palato comIl reale rischio di tossicità in gravidanza può pleta il suo sviluppo al termine della decima. Lo essere valutato solo dopo che il farmaco è stato sviluppo del tubo neurale e la sua chiusura avcommercializzato ed impiegato durante la gravivengono entro le prime quattro settimane di gedanza; in alcuni casi l’insorgenza di un evento testazione. L’esposizione a un eventuale agente teratogeno può essere identificata anche a diversi ratogeno in momenti diversi della gravidanza anni dall’introduzione sul mercato, poiché il riavrà, dunque, diverse conseguenze sul feto, conschio non può, infatti, essere predetto in maniera seguenze che vanno da un alterato impianto del attendibile facendo riferimento alle caratteristiche prodotto del concepimento a malformazioni d’orfarmacologiche e tossicologiche di un composto, né gano più o meno gravi. considerando soltanto i dati provenienti dagli studi animali. La tossicità neonatale o sindrome perinataGli stessi studi clinici controllati non consentole, si riferisce allo spettro dei possibili effetti inno, peraltro, di trarre conclusioni sul rischio teradesiderati determinato dall’esposizione fetale ad togeno dei farmaci da commercializzare, in quanto agenti esterni nel terzo trimestre di gravidanza o – per ovvie ragioni etiche – il disegno sperimentaprima del parto. I sintomi possono essere collegale previsto dai protocolli degli stessi studi esclude ti sia a fenomeni di tossicità, secondaria ad un’ela condizione di gravidanza. levata concentrazione del farmaco nel circolo ematico del neonato, sia a fenomeni di sospensione (siLa fase successiva alla commercializzazione rimil-astinenziali) che si instaurano nel momento sulta, quindi, inevitabilmente il periodo in cui venin cui, dopo il parto, il neonato cessa bruscamente gono in genere identificati i composti a rischio. Pur di essere esposto al farmaco che stava “assumenessendo disponibili diversi programmi di rilevado” indirettamente, attraverso la circolazione plamento e ricerca dei composti a rischio, non esiste centare. All’interno di questa categoria di rischio tuttora un sistema di sorveglianza che consenta di vengono considerati anche la ridotta età gestazioraccogliere in maniera sistematica il rischio relatinale e il ritardo di crescita, con conseguente riduvo a ciascuno dei nuovi farmaci messi in commerzione della circonferenza cranica e del peso alla cio e/o maggiormente utilizzati durante il periodo nascita (anomalie minori). gravidico. Dal punto di vista metodologico gli studi impieCon il termine di teratogenesi comportagati per valutare il rischio teratogeno sono sostanmentale ci si riferisce a potenziali sequele neurozialmente due: gli studi di follow-up (studi di coorpsicologiche e/o comportamentali che potrebbero te) e gli studi caso-controllo. 100 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 I primi, generalmente disegnati partendo dai dati di appositi registri istituiti dalle case farmaceutiche o da istituti di ricerca, consentono di identificare le donne esposte ad un determinato composto, creare delle coorti e valutare gli esiti delle loro gravidanze. Gli studi di follow-up, consentendo di esaminare campioni numericamente non elevati, posseggono in genere una potenza statistica limitata e quindi difficilmente identificano farmaci a rischio moderato di teratogenesi. Gli studi caso-controllo o sorveglianza caso-controllo (che prevedono un coinvolgimento di più Centri al fine di aumentare la numerosità del campione e quindi la potenza statistica dello studio) si basano sull’inclusione di neonati con diversi tipi di malformazione e sull’analisi, attraverso le interviste alle madri, di eventuali farmaci cui sono state esposte. Il vantaggio principale di questo tipo di indagine è quello di permettere l’identificazione dei farmaci a rischio moderato, indipendentemente dalla frequenza del loro impiego; lo svantaggio coincide con uno specifico fattore di confondimento, rappresentato dal fatto che le madri di bambini con malformazioni ricordano e riferiscono in maniera più completa di quanto facciano le madri di bambini nati sani. La possibilità di costituire un consorzio ed integrare i risultati degli studi di follow-up e caso-controllo all’interno di un unico sistema di sorveglianza rappresenta l’unica modalità per raccogliere ed esaminare in maniera sistematica il rischio associato all’esposizione ai diversi farmaci. I SISTEMI INTERNAZIONALI DI CLASSIFICAZIONE DEL RISCHIO TERATOGENO Diversi sistemi di classificazione definiscono il rischio per il feto esposto in gravidanza a uno specifico farmaco. Tali sistemi rappresentano la posizione ufficiale di organismi regolatori nazionali ed hanno lo scopo di fornire ai clinici una indicazione sulla sicurezza del trattamento. farmaci con documentato rischio teratogeno e di conseguenza controindicati in gravidanza. La maggior parte degli psicofarmaci sono classificati nella classe C che indica i farmaci per i quali i dati sull’uomo non sono sufficienti a dare una risposta definitiva e per i quali il rischio non può essere ancora ben stabilito. Un ulteriore sistema è quello dell’Australian Drug Evaluation Committee, che tende ad assumere le caratteristiche proprie dei due sistemi precedenti e si avvale delle sottoclassi B1, B2, B3, tipiche del sistema svedese, e della classe X, propria del sistema americano. Recentemente, Addis et al.63 hanno condotto un’analisi comparativa dei tre sistemi evidenziando un significativo grado di incongruenza tra gli stessi. Tra i farmaci comuni ai tre sistemi, infatti, solo il 26% condivideva la stessa classe di rischio; in particolare, il sistema australiano e svedese usavano definizioni abbastanza simili, con variazioni minime nell’allocazione dei farmaci, mentre il sistema americano presentava differenze significative. La classe A del sistema FDA risultava, infatti, alquanto ristretta rispetto agli altri due sistemi, includendo solo 6 dei 236 farmaci in comune; inoltre, degli 8 farmaci inseriti nella classe X dal sistema FDA, 3 appartenevano alla classe B o A negli altri due sistemi. Sulla base di questi dati, altri autori64 hanno sottolineato le carenze e le incongruenza di tali sistemi che risultano poco affidabili per valutare correttamente il rischio dell’esposizione fetale a un determinato farmaco. Nella pratica clinica, pertanto, si dovrebbe fare riferimento alle più recenti fonti di informazioni provenienti da revisioni sistematiche o metanalisi della letteratura internazionale o da studi di farmacovigilanza. I rischi associati all’uso degli antidepressivi in gravidanza ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI Rischio teratogeno. Sebbene i primi studi conLo Swedish Catalogue of Approved Drugs comdotti sull’uso in gravidanza degli ATC avessero inprende quattro classi distinte: la A che include i fardicato la possibile correlazione tra l’esposizione del maci più sicuri, la B, divisa in tre sottogruppi (B1, B2, feto nel primo trimestre di gestazione e un aumenB3): farmaci in cui il rischio tato rischio di teratogeneè stato dimostrato prevasi, tra cui difetti della palentemente su modelli anirete addominale65, difetti I r i s c h i a s s o c i a t i a l l ’ u s o d e g l i a n t i d e p r e s s imali; mentre le classi C e D del tessuto osseo e del vi in gravidanza sono abbastanza eterogesono utilizzate per i farmaSNC66 e anoftalmia bilatenei, date le differenze farmacologiche che ci che presentano un rirale67, tre studi prospettici caratterizzano le diverse classi di AD oggi schio nell’uomo. e numerosi studi retrodisponibili (tabella 6). spettivi non hanno conferLa FDA (Food and mato questo dato 64,68-71. Drug Administration) ha creato un sistema di valuD’altra parte, un recente studio caso-controllo effettazione del rischio che prevede cinque classi (A, B, C, tuato utilizzando lo Swedish Health Register ha D, X). La classe A identifica quei farmaci che si sono proposto un’associazione significativa tra l’uso di rivelati sicuri e che possono essere prescritti senza ATC durante la gravidanza (in particolare l’impierischi in gravidanza, mentre la classe X identifica i go di clomipramina) e difetti cardiaci72. C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza 101 Rischio di sequele neurocomportamentali a lungo termine. Nulman et al. 62 Teratogenesi hanno valutato la presenza comportamentale di alterazioni del quoziente intellettivo (QI) e dell’apDati preliminari rassiprendimento e/o disturbi del curanti in alcuni studi comportamento durante i primi anni di vita (tra i 16 e gli 86 mesi) in bambini di madri depresse esposti nel primo trimestre di gravidanza ad AD (80 agli ATC e 55 a fluoxetina), rispetto ad un gruppo di controllo costituito da neonati di 84 madri non Dati preliminari rassiesposte ad alcun farmaco. I curanti risultati hanno indicato che gli ATC non influenzavano negativamente alcuno dei parametri studiati tra cui il QI, lo sviluppo del linguaggio e il comportamento. Questi dati sono stati confermati da un successivo studio su bambini esposti ad AD per tutto il corso della gravidanza. Anche in questo caso, infatti, non si sono notate moMancanza di dati dificazioni del QI e dell’apprendimento e/o disturbi del comportamento durante i primi anni di vita (follow-up dai 15 ai 71 mesi), anche dopo il controllo di variabili materne indipendenti quali la durata e la gravità della depressione, la durata del trattamento farmacologico, il numero di episodi depressivi successivi al parto, il QI materno, lo stato socio-economico e l’uso di alcool e/o nicotina. Tabella 6. - Rischi associati al trattamento con antidepressivi in gravidanza. Farmaci Rischio teratogeno Tossicità neonatale Triciclici Dati meno consistenti degli SSRI indicano un rischio sovrapponibile a quello riportato nelle donne non esposte. Per clomipramina documentato un rischio di malformazioni cardiache Fenomeni reversibili di tossicità neonatale riportati con tutti gli ATC. Sintomi da sospensione riportati con tutti gli ATC, ma soprattutto con clomipramina SSRI La maggior parte dei dati epidemiologici, ad eccezione di 2 studi recenti, documenta un rischio sovrapponibile a quello riportato in donne non esposte. Per paroxetina, dati preliminari di rischio superiore ad altri AD, ma nell’ambito del rischio stimato nella popolazione generale Fenomeni reversibili di tossicità neonatale, sintomi da sospensione riportati con tutti gli SSRI. Dati contrastanti sulla maggiore frequenza di sintomi da sospensione con paroxetina. Riportati occasionalmente casi di sindrome serotoninergica neonatale con evoluzione favorevole Altri AD Dati preliminari o assenti. Rischio al momento non ben definito Dati preliminari di tossicità neonatale, in particolare di sintomi da sospensione Rischio di tossicità neonatale. I dati riguardanti il rischio di tossicità associato all’uso di ATC in gravidanza non sono omogenei. Le evidenze rassicuranti raccolte in precedenti studi62,71, non sono state confermate da una recente indagine effettuata su 395 bambini esposti agli ATC nel terzo trimestre di gravidanza che ha evidenziato un maggior rischio di parto pretermine (< 37 settimane) e di ridotto peso alla nascita (< 2500 g) nei neonati esposti73. Nell’ambito dello stesso studio veniva, inoltre, osservato un maggior rischio di complicazioni perinatali quali difficoltà respiratorie, basso indice di Apgar, ipoglicemia e convulsioni, presumibilmente dovute sia ad un effetto diretto dei farmaci sia alla loro brusca sospensione. Questo studio conferma altre evidenze sulla presenza sia di tossicità neonatale legata ad elevate concentrazioni di farmaco nel neonato (es. ritenzione urinaria) sia di sintomi da sospensione (es. irritabilità, cianosi, ipotermia, convulsioni indotte soprattutto da clomipramina)74-78. Sanz et al.79 hanno recentemente condotto un’analisi sul database delle reazioni avverse da farmaci della World Health Organization. L’analisi relativa agli ATC ha identificato un associazione positiva tra clomipramina, convulsioni neonatali e sintomi da sospensione, mentre non ha evidenziato dati di rischio per amitriptilina, maprotilina e nortriptilina. INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA Rischio teratogeno. Tra gli SSRI la molecola più studiata per il rischio teratogeno è la fluoxetina. Uno studio finora non replicato e con importanti limiti metodologici nel campionamento ha indicato un aumento nella frequenza di malformazioni “minori” in bambini esposti alla fluoxetina e un’associazione dell’assunzione di fluoxetina con parto pretermine e scarso adattamento neonatale 80. Nello stesso studio non erano, in ogni caso, segnalati un aumentato tasso di malformazioni maggiori o di aborto spontaneo. Diversi studi prospettici non hanno tuttavia confermato questi risultati suggerendo un basso rischio teratogeno per fluoxetina81-83. Addis e Koren84 hanno pubblicato una meta-analisi basata su 4 studi prospettici, di cui due con un gruppo di controllo, per un totale di 1100 neonati esposti a fluoxetina, evidenziando una media ponderata del rischio di malformazioni maggiori del 2,4%, dato abbondantemente nell’ambito di quello evidenziato nella popolazione generale. 102 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 Nonostante siano meno numerosi, anche i dati relativi agli altri SSRI sono rassicuranti, non essendo stato evidenziato un aumento del rischio teratogeno o di aborti spontanei nel corso della gravidanza 85, 86. Simon et al.71 non hanno osservato differenze significative nel tasso di malformazioni maggiori rispetto ai controlli in 209 donne esposte a diversi SSRI. Analoghi risultati sono stati ottenuti anche da Hendrick et al.87 che in 138 neonati esposti a fluoxetina, sertralina e paroxetina, hanno riportato un rischio di malformazioni maggiori pari ad 1,4%. Recentemente anche una metanalisi condotta da Einarson e Einarson88 su 7 studi per un totale di 1774 pazienti ha documentato un rischio teratogeno per gli SSRI dell’1,01%. Gli unici dati non in linea con quelli precedenti provengono, finora, solo dai risultati di 2 studi epidemiologici condotti in USA e Danimarca (al momento disponibili soltanto come abstract: Vogelius et al, Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 14: S1-218, 2005; Alwan et al, Clin Molecular Teratology: 73, 291, 2005), i quali hanno evidenziato in donne depresse esposte ad SSRI un rischio di teratogenesi leggermente superiore a quello riportato in donne controllo (non esposte e non depresse). Per la paroxetina, infine, deve essere segnalato il risultato di una recente analisi epidemiologica condotta dalla casa madre, dalla quale è emerso per questo AD un rischio di malformazioni maggiori, in particolare cardiovascolari, lievemente superiore a quello degli altri AD considerati nel database, ma all’interno del rischio stimato per la popolazione generale (vedi GSK Clinical Trial Register EPIP-083, preliminary report). Rischio di tossicità neonatale. Gli studi relativi all’associazione tra anomalie minori e SSRI in gravidanza hanno fornito risultati contrastanti. Dati rassicuranti81,86,89 sono stati riportati in diversi studi che hanno evidenziato un’incidenza di anomalie minori di quella riscontrata nella popolazione generale. Diversamente, un recente studio ha evidenziato un maggior rischio di parto pretermine e di basso peso alla nascita in 558 neonati esposti nel terzo trimestre di gravidanza73. Simon et al.71 hanno osservato un maggior rischio di parto pretermine e di basso peso alla nascita su un campione di 185 neonati, indipendentemente dal periodo di esposizione agli SSRI; un maggior rischio di basso indice di Apgar è stato, inoltre, associato all’utilizzo degli SSRI nel terzo trimestre di gravidanza. Un recente editoriale di Sunder e Wisner90 ha comunque criticato questi dati per l’assenza, nello studio, di una valutazione di importanti fattori di rischio per il parto pretermine quali lo stato socioeconomico, precedenti parti pretermine, sanguinamento gestazionale e anomalie uterocervicali. L’associazione tra sintomi perinatali e SSRI è stata approfondita sin da quando alcune casistiche91,92 e uno studio prospettico80 suggerirono la presenza di alcuni sintomi in neonati esposti agli SSRI in prossimità del parto. Laine et al.93 avevano osservato un rischio quattro volte maggiore di sviluppare sintomi serotoninergici (soprattutto tremore, irrequietezza e rigidità) nei primi quattro giorni di vita in un campione di 20 neonati esposti alla fluoxetina o al citalopram, rispetto al gruppo di controllo. Questa differenza, tuttavia, risultava già non significativa dopo due settimane, mantenendosi tale anche dopo due mesi di follow-up, suggerendo una relazione tra i sintomi e le concentrazioni ematiche del farmaco nel neonato. Bassi punteggi dell’indice di Apgar, problemi respiratori, convulsioni e ipoglicemia sono stati rilevati da Kallen et al.73 in neonati esposti a SSRI. Detti sintomi, peraltro reversibili entro pochi giorni dall’insorgenza, erano riportati con tutti gli SSRI. Tali dati sono in contrasto con quelli provenienti dal database della World Health Organization e riportati da Sanz et al.79, che indicano la paroxetina come il farmaco a maggiore rischio di indurre una sindrome da sospensione neonatale. Un recente lavoro di Oberlander et al.94 ha cercato di indagare quali fattori farmacologici potessero associarsi al rischio di sindrome da sospensione relativo all’assunzione di SSRI nel secondo e terzo trimestre. Nell’ambito dello studio sono state valutate in maniera specifica due variabili rappresentate dalla co-somministrazione degli AD con le benzodiapezine e dal livello delle concentrazioni plasmatiche degli stessi composti. In tal senso è stato confrontato l’esito perinatale di esposti agli SSRI e di esposti a SSRI e clonazepam, con quello di non esposti. Sintomi perinatali erano presenti nel 25% degli esposti in monoterapia e nel 39% del gruppo in co-terapia, mentre si evidenziavano solo nel 9% dei controlli. Rischio di sequele neurocomportamentali a lungo termine. Lo studio di Nulman et al.62 ha indicato che l’esposizione a fluoxetina per tutta la durata della gravidanza non influenzava negativamente lo sviluppo intellettivo, lo sviluppo del linguaggio e il comportamento dei bambini, confermando dati precedentemente raccolti dallo stesso gruppo di lavoro61. Al fine di escludere l’influenza sullo sviluppo neurocognitivo di una depressione maggiore o di sintomi depressivi insorti in corso di gravidanza, Casper et al.95 hanno confrontato le capacità psicomotorie tra i 6 e i 40 mesi di un gruppo di 31 bambini esposti agli SSRI (sertralina, paroxetina, fluvoxamina e fluoxetina) con quello di 13 bambini di madri depresse non trattate. Nel corso del follow-up si è evidenziato come ad un analogo sviluppo mentale si associasse, in realtà, una differenza relativa allo sviluppo ed al controllo motorio, che negli esposti appariva leggermente ritardato. Una ridotta risposta al dolore e un’aumentata modulazione cardiaca parasimpatica in risposta a eventi patogeni è stata recentemente suggerita da Oberlander et al.94,96 come correlata all’esposizione in utero agli SSRI. Nonostante queste evenienze di rischio nel neonato, peraltro gestibili attraverso un accurato monitoraggio clinico delle condizioni neonatali e reversibili, gli SSRI sono oggi considerati a livello internazionale gli AD di prima scelta nel trattamento della depressione in gravidanza73,97. C. Bellantuono, G. Migliarese, G. Imperadore: L’impiego dei farmaci antidepressivi in gravidanza ALTRE CLASSI DI ANTIDEPRESSIVI 103 Indicazioni per la pratica clinica Rischio teratogeno. Uno studio prospettico Le informazioni che si possono ricavare sul rimulticentrico condotto su 150 donne che assuschio di teratogenesi associato alle diverse molecomevano venlafaxina e SSRI durante la gestaziole antidepressive sono abbastanza univoche e perne non ha mostrato significative differenze nel mettono di trarre alcune conclusioni. tasso di malformazioni maggiori presenti nei Per gli AD appartenenti alla classe degli SSRI neonati esposti rispetto ai controlli98. Nell’ambi(in particolare per fluoxetina, sertralina e citalopram) le evidenze sul rischio di teratogenesi sono to di tale studio non emergevano differenze statisticamente significative fra i tre gruppi anche decisamente rassicuranti, poiché tale rischio è riper quanto riguarda le sultato, in tutti gli studi misure di esito secondariportati finora, sostanrie costituite da: età gezialmente sovrapponibile I n l e t t e r a t u r a s o n o o g g i d i s p o n i b i l i i n f o r m astazionale, peso alla naa quello dei controlli non zioni clinicamente rilevanti che rendono la scita, aborti spontanei e esposti. Per gli ATC il rivalutazione del rapporto rischi-benefici del terapeutici. Lo UK Drug schio è ritenuto basso, trattamento antidepressivo in gravidanza Safety Research Unit ha grazie ai recenti studi promeno approssimativa e più razionale rianalizzato l’esito di 39 spettici e retrospettivi che spetto al passato. hanno smentito i primi donne che assumevano dati riportati in letteratuvenlafaxina durante la ra. Va, comunque, ricordagravidanza, evidenzianto che un aumentato rischio di anomalie cardiovado la nascita di 26 bambini sani e 6 aborti terascolari è stato segnalato per l’uso di clomipramina peutici, senza la presenza di malformazioni99. in gravidanza. Uno studio di farmacovigilanza recentemenPer gli altri AD, le evidenze sul livello di rischio te realizzato in Inghilterra ha analizzato gli efsono ancora numericamente poco consistenti e nefetti collaterali di mirtazapina basandosi su cacessitano di essere approfondite da ulteriori studi sistiche di medici di medicina generale. Nel di farmacovigilanza. gruppo di pazienti studiate, 41 erano state esposte a mirtazapina. Tra queste furono riportati 8 aborti spontanei e 7 aborti terapeutici, mentre Anche per quanto riguarda la tossicità neonale 24 gravidanze restanti non presentarono protale conseguente all’impiego di AD durante il seblemi100. condo e terzo trimestre di gestazione si suggerisce un’attenta valutazione dei rischi-benefici legati al Il registro della Casa produttrice ha registrato tipo di farmaco ed alla gravità della condizione finora l’esito di 426 gravidanze esposte a bupropsicopatologica materna da trattare. Gli effetti pione nel primo trimestre riportando un rischio di indesiderati possono essere indotti nel neonato malformazioni del 2,8%. In questo campione delle sia da un sindrome da sospensione sia da un’ele12 gravidanze che presentavano malformazioni vata concentrazione di farmaco presente nel neomaggiori 8 implicavano disturbi cardiaci. Questi nato anche dopo il parto. Il tipo di effetti indesidati, sebbene preliminari, indicano un possibile efderati riportati in neonati che sono stati esposti fetto del bupropione sul sistema cardiocircolatorio a psicofarmaci durante la gestazione è essene sottolineano la necessità di ulteriori accertazialmente dipendente dalle caratteristiche farmenti101. In letteratura non sono fino ad oggi disponibili macologiche dei diversi composti. Va sottolineadati su reboxetina, anche se studi su modelli anito, tuttavia, che tali effetti sono stati particolarmali non hanno comunque mostrato un rischio temente rilevanti nei casi di donne trattate con ratogeno99. dosi elevate di AD e per diverse settimane prima del parto. Fenomeni di tossicità neonatale sono stati eviRischio di tossicità neonatale e rischio di sequedenziati in seguito all’uso di ATC in prossimità del le neurocomportamentali a lungo termine. Nell’anparto, sebbene i dati presenti in letteratura non no 2003 è stato descritto un caso di sindrome astisiano del tutto omogenei. Tali fenomeni appaiono nenziale da venlafaxina con irrequietezza, ipertocomunque reversibili e in genere non richiedono nia, irritabilità e suzione difficoltosa102. alcun tipo di intervento medico. Un anno dopo è stata studiata l’esposizione a Con quasi tutti gli SSRI, sebbene con frequenza velafaxina, mirtazapina e nefazodone durante la variabile tra i diversi farmaci, sono stati descritti gravidanza103. Nonostante il campione molto rifenomeni di tossicità indicativi di una sindrome sedotto (10 bambini esposti a venlafaxina, 8 esporotoninergica neonatale (vomito, irritabilità, insonsti a mirtazapina e 2 a nefazodone) i dati sono rinia, diarrea, gastralgia) o di sintomi da sospensiosultati incoraggianti, non indicando complicazione. Questi effetti indesiderati non rivestono, coni ginecologiche per le madri né malformazioni munque, particolare gravità; nella maggior parte maggiori o anomalie minori negli esposti; le vadei casi sono reversibili e possono essere controllalutazioni eseguite nel corso del primo anno di età ti, come dimostrano le casistiche riportate in lettedei bambini non segnalavano, inoltre, la presenratura, con un monitoraggio delle condizioni cliniza di alcuna alterazione dello sviluppo psicomoche neonatali. torio103. 104 Recenti Progressi in Medicina, 97, 2, 2006 Una strategia che si è rivelata utile per evitare o minimizzare l’incidenza e la gravità dei suddetti eventi è quella di prevedere, alcune settimane prima del parto, una graduale riduzione della posologia materna. Nei casi particolarmente problematici di sindrome da sospensione neonatale è consigliabile l’allattamento al seno per alcuni giorni ed il graduale decremento delle dosi. Rimane tuttora aperta la questione relativa alla possibilità che l’esposizione fetale agli psicofarmaci (e ad altri farmaci attivi sul SNC) determini nell’infanzia e adolescenza alterazioni neuropsicologiche e comportamentali. I pochi studi di follow-up finora pubblicati hanno fornito risultati rassicuranti che devono, comunque, essere considerati preliminari. D’altra parte si tratta di un tipo di rischio difficilmente valutabile, non solo per gli psicofarmaci ma per tutti i farmaci capaci di indurre alterazioni dell’embriogenesi (antibiotici, cortisonici, insulina, antinfiammatori ecc.). La maggiore difficoltà è, verosimilmente, rappresentata dal fatto che questo tipo di alterazioni potrebbe essere indotto anche da una serie di fattori difficilmente controllabili negli studi di coorte o retrospettivi. A fronte dei rischi associati all’impiego di un farmaco AD in gravidanza, è essenziale effettuare una valutazione corretta dei rischi-benefici dei trattamenti psicofarmacologici, valutando attentamente i vantaggi derivati da un’eventuale terapia. Il mancato trattamento di una depressione o di gravi disturbi d’ansia pone infatti la madre, il feto ed il neonato di fronte a diversi rischi, quali un’aumentata incidenza di aborto spontaneo, alterazioni nell’attività e nello sviluppo fetale, parto pretermine, basso peso alla nascita, basso indice di Apgar e un’aumentata frequenza nell’ammissione a Centri di cura neonatale. È quindi necessario che il medico riconosca in primo luogo la presenza di una patologia psichiatrica e in secondo luogo ne valuti la gravità. Alcuni studi hanno indicato come il mancato riconoscimento dei disturbi depressivi in corso di gravidanza sia un problema a tutt’oggi molto diffuso12,104: questo dato è motivato sia dalla presentazione atipica del disturbo depressivo in gravidanza, caratterizzato più da una componente astenica ed anedonica che da una classica deflessione del tono dell’umore, sia dalla maggior frequenza di sintomi somatici presenti in queste donne. Per tali motivi, la diagnosi e la successiva presa in carico dovranno coinvolgere i genitori e diverse figure professionali, quali il medico di medicina generale, lo psichiatra, il ginecologo e successivamente il neonatologo105. Per le pazienti con disturbi lievi e moderati, strategie non farmacologiche di provata efficacia, come la psicoterapia cognitivo-comportamentale o interpersonale, data l’assenza di controindicazioni, possono essere considerate un primo approccio al trattamento della depressione. Dal punto di vista clinico è utile fare riferimento ad alcuni principî e raccomandazioni generali nelle donne in gravidanza alle quali si prescrive di iniziare un nuovo trattamento o proseguire una terapia di mantenimento con psicofarmaci. Questi dovrebbero essere usati alla minima dose efficace ed eventualmente frazionati nel corso della giornata per evitare picchi ematici. Inoltre, dove possibile, non andrebbero utilizzate terapie in associazione, poiché potrebbero determinare un aumento del rischio fetale. Per evitare fenomeni di tossicità neonatale è buona norma ridurre gradualmente, fino a sospendere, la terapia farmacologica in prossimità del parto (tabella 7). Tabella 7. - Indicazioni per un uso razionale degli antidepressivi in gravidanza a) Utilizzare gli AD quando non sono disponibili trattamenti alternativi di provata efficacia (es.interventi psicoterapici brevi). b) Utilizzare composti di cui sia ben conosciuto il rischio di teratogenesi e tossicità neonatale: evitando AD con casistiche numericamente piccole. c) Impiegare sempre la dose minima efficace e frazionare la posologia durante la giornata per evitare, nel feto, troppo elevati picchi di assorbimento di farmaco. d) Evitare l’uso di associazioni tra AD e altri farmaci, poiché è ben documentato un maggiore rischio di anomalie neonatali nelle madri in politerapia rispetto a quelle in monoterapia. e) Sospendere gradualmente il trattamento o ridurre la posologia alcune settimane prima del parto, allo scopo di minimizzare i fenomeni di tossicità neonatale, in particolare i sintomi da sospensione. f) Controllare attraverso un regolare monitoraggio strumentale (ecocardiogramma, ecografia con ultrasuoni ad alta risoluzione, ecc.) lo sviluppo fetale durante la gestazione. 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