Studio preliminare di monitoraggio oggettivo, volumetrico ed

Studio preliminare di monitoraggio
oggettivo, volumetrico ed istologico, di
un nuovo filler a base di acido ialuronico
per il ringiovanimento del viso
M.A. Trelles1, MDPhD, A. Ribe2, MDPhD, J. Alcolea1, MD, M. Gioia3, MD
- Instituto Médico Vilafortuny/ FUNDACIÓN ANTONI DE GIMBERNAT, E43850, Cambrils, Spain, [email protected]
- Instituto Natalia Ribé, Barcelona, Spain
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- Centro di Chirurgia Nice, Naples, Italy
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Sintesi
Vengono presentate, in questo studio, le rilevanze preliminari effettuate con un monitoraggio clinico e istologico, per
un periodo di 4 mesi, completato da diversi metodi oggettivi utilizzati per l'analisi delle caratteristiche specifiche del
Dermal Filler a base di acido ialuronico Cristal n° 2 per il ringiovanimento del viso.
Parole chiave
Dermal Filler di acido ialuronico, Dermal Filler Cristal n° 2, monitoraggio clinico e istologico, efficacia, sicurezza,
tecnologia tixotropica, durata dermal filler.
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Summary
This study presents the preliminary surveys made with a clinical and histological monitoring, for a period of 4 months,
completed with several objective methods used for the analysis of the specific features of hyaluronic acid- based Cristal
dermal Fillers No 2 of the rejuvenation of the face.
Key-words
Hyaluronic acid dermal Filler, Cristal dermal Filler No 2, clinical and histological monitoring, efficacy, safety, tixotropic
technology, duration of dermal filler.
Introduzione
Con il passare del tempo, le caratteristiche facciali sono soggette a significativi cambiamenti,
che danno al viso un aspetto statico, triste ed
antiestetico(1). I contorni anatomici e facciali subiscono, normalmente, la forza di gravità che agisce sui tessuti, in particolare nella zona periorale, labbra, guance e contribuendo alla formazione di rughe di diverso grado(2). Per recuperare
il volume facciale sono stati effettuati diversi
tentativi con varie sostanze di origini differenti,
inclusa l’autotrasfusione di grassi(3); attualmente, il prodotto più sicuro per il riempimento dei
tessuti è l’acido ialuronico(4). Tuttavia è in continua evoluzione, la ricerca, per identificare una
sostanza adeguata che possa combinare sicurezza, efficienza, durata ed assenza di complicazioni(5), con una tecnica d’iniezione semplice.
È stato introdotto un nuovo tipo di acido ialuronico, in grado di offrire le caratteristiche prima
descritte e che, apparentemente, non presenta
inconvenienti(6). L’efficacia, dovuta alla sua particolare viscosità, all’elevato crosslinking, alla
facilità d’impianto, alla resa e alla sicurezza, rendono Cristal n°2 Dermal Filler, un filler di sicuro
interesse.
Vengono presentate, in questo studio,
le rilevanze preliminari effettuate con un
monitoraggio clinico ed istologico, per un
periodo di quattro mesi, completato da
diversi metodi oggettivi utilizzati per l’analisi delle caratteristiche specifiche di questo acido ialuronico, in campo estetico,
per il ringiovanimento del viso.
fosse naturale e giovane e per ridisegnare l’ovale della zona del mento. Tutte le pazienti, dopo
aver firmato il consenso informato, sono state
sottoposte, a seconda delle aree da trattare,
all’impianto di acido ialuronico con Cristal n°2
Dermal Filler.
La quantità iniettata di acido ialuronico di
Cristal n°2 Dermal Filler è stata decisa in
base alla necessità che l’area selezionata presentava e in base all’esperienza del
medico che doveva praticare l’impianto.
Dopo l’iniezione, un’altra dose di Cristal
n°2 Dermal Filler, pari a 0,3 ml, è stata
iniettata nella regione retroauricolare sinistra, la zona è stata contrassegnata
affinché potesse essere, in futuro, identificata per le biopsie. Campioni di bioptici sono stati prelevati, in previsione del
programma di monitoraggio, nei punti di
valutazione dei risultati, come elencato
nella tabella 2.
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Prima dell’impianto, il viso è stato deterso con
sapone neutro, successivamente l’area interessata è stata disinfettata, come d’uso, con iodato
providone. Successivamente il viso è stato delicatamente asciugato e le aree, che dovevano
essere sottoposte ad iniezione, contrassegnate
mediante una penna lavabile. Non è stato utilizzato alcun tipo di anestesia.
Materiali e metodi
Tabella 1: Tipologia delle rughe trattate.
Tabella 2: Biopsia e programmi di monitoraggio.
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Sono state selezionate dieci pazienti, presentatesi per una consulenza estetica, sono state sottoposte all’iniezione di Cristal n°2 Dermal Filler.
Nessuna paziente era d’età inferiore a 18 anni.
Nella tabella 1 sono riportati i dati anagrafici,
le caratteristiche e le aree d’iniezione. Tutte le
pazienti hanno ricevuto spiegazioni dettagliate,
relative allo scopo dello studio, che consisteva
nell’applicare iniezioni in diverse parti del viso
quali zigomi, rughe nasolabiali, labbra e mascella per poter recuperare un aspetto del viso che
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La tecnica utilizzata è stata quella di iniettare, in profondità, l’acido ialuronico, su
un’estesa superficie per alzare le zone
depresse e successivamente, sono state
eseguite iniezioni superficiali minimali per
migliorare le imperfezioni visibili, compensare i contorni estetici e per ringiovanirli(7).
Al termine della seduta, con una leggera
pressione delle dita, si è proceduto a levigare localizzazioni superficiali del prodotto
al fine di ottenere un profilo facciale armonico. È stata effettuata una detersione del
viso utilizzando una soluzione fisiologica e,
dopo aver asciugato la pelle, sui punti d’infissione è stato applicato, delicatamente,
un unguento a base di prednicarbato.
Successivamente è stata iniettata un’area
di circa 2 x 1 cm, nella zona sinistra retroauricolare, con 0,3 ml di Cristal n°2
Dermal Filler, utilizzando la stessa tecnica
d’impianto a due strati.
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Cristal n°2 Dermal Filler
Cristal n°2 Dermal Filler, di origine non animale,
è particolarmente indicato per compensare la
perdita di volume dei tessuti e per trattare localmente il rilassamento dei tessuti facciali, dovuto
all’età. Caratteristiche facciali giovani possono
essere ricompensate, rigenerando le caratteristiche dell’aspetto giovanile, dando contorni
naturali alle aree trattate. L’impianto di Cristal
n°2 Dermal Filler è praticamente indolore, ben
tollerato e di facile applicazione.
I vantaggi di Cristal n°2 Dermal Filler sono dovuti alle sue caratteristiche tixotropiche, alla grandezza delle sue particelle, all’elevata viscosità,
ai 24 mg/ml di acido ialuronico crosslinkato.
Infatti, la viscosità, in quanto misura della resistenza di un fluido, varia a seconda della resistenza al taglio o dell’applicazione di pressione
in contatto con il contenuto nella siringa. La
viscosità, rappresenta il rapporto consistenza/
densità dell’acido ialuronico, descrive la resistenza interna dell’acido ialuronico mentre fluisce attraverso l’ago. La frizione dell’acido ialuronico liquido è direttamente correlata al peso
molecolare di un milione di Dalton, direttamente
collegato a sua volta all’agevolezza al momento
dell’iniezione.
La proprietà del filler, definita come tixotropica,
viene utilizzata per ottenere un’ottima fluidità
durante l’estrusione e permette agli acidi ialuronici densi, ad alta viscosità, di passare attraverso aghi di piccolo calibro. Un esempio di
tixotropia è il fluido sinoviale delle articolazioni
che a riposo è viscoso, ma diviene fluido durante il movimento dell’articolazione(10). Cristal n°2
Dermal Filler è costituito in modo tale da essere,
in condizioni normali, un gel di acido ialuronico
molto viscoso che, sottoposto a pressione, diventa più fluido e meno denso, scorrendo con
facilità. Questa proprietà di Cristal n°2 Dermal
Filler rende denso il gel di acido ialuronico, nella
siringa fluido se sottoposto a stress da pressione durante l’iniezione. Ciò consente un facile
passaggio attraverso l’ago, un impianto preciso
e di elevata resa in quanto una volta che l’acido
ialuronico è stato posizionato nel derma profondo, medio e superficiale, recupera il proprio stato, più solido e
viscoso(10)(11).
Valutazione clinica, istologica ed
oggettiva
Valutazione soggettiva ed oggettiva
Le pazienti sono state convocate per un controllo, dopo l’impianto, il 1°, il 2°, il 3° e il 4°
mese. Tutte le 10 pazienti si sono presentate
al controllo e hanno risposto all’intervista effettuata dall’infermiera, esperta di filler, la quale
era presente anche durante l’iniezione di Cristal
n°2 Dermal Filler. Il 1° e il 3° mese, dopo l’iniezione di Cristal n°2 Dermal Filler, l’infermiera
ha riportato i dati raccolti. Le pazienti, inoltre,
hanno risposto ad un questionario che aveva
l’obiettivo di valutare la soddisfazione, delle pazienti, rispetto anche al risultato ottenuto. Per la
valutazione soggettiva, sono stati considerati i
seguenti valori: ottimo, buono, sufficiente, nessun risultato e peggioramento. Le pazienti dovevano contrassegnare la casella corrispondente
al proprio livello di soddisfazione. Quest’analisi
soggettiva non è servita solamente a riportare i
risultati ottenuti, con l’impianto di acido ialuronico, relativi a volume e cambiamenti dell’area
sottoposta all’iniezione, ma si è rivelata utile
per ottenere ulteriori informazioni, ovvero se altri
aspetti cutanei fossero cambiati (in meglio o in
Valutazione istologica
All’inizio dello studio, e ad ogni controllo, due
pazienti in rappresentanza dei campioni dello
studio (tabella 2), sono state selezionate per le
biopsie che sono state prelevate nell’area retroauricolare. È stata utilizzata una biopsia con
punch di 1 mm di diametro, previa iniezione di
anestetico Mepivacaina, senza vasocostrittore (Laboratorio Inibsa, Barcellona, Spagna). Il
campione è stato, quindi, messo in formalina al
10% e, successivamente, trattato e colorato con
ematossilina/eosina e Masson Trychtromic.
I campioni sono stati esaminati da un patologo,
specializzato nell’uso di filler.
Ulteriori biopsie sono state pianificate, per seguire la permanenza dell’acido ialuronico nei
tessuti, in accordo alla durata dello studio, secondo il quale i controlli saranno effettuati a 6, 8
e 10 mesi. Questo per quanto concerne il timing
dell’analisi dei tessuti, messi a confronto con
i risultati clinici ottenuti nelle aree sottoposte
all’iniezione, deciso in conformità con la durata
del prodotto, corrispondente ad un periodo da 6
a 8 mesi, come indicato dal produttore.
Analisi computerizzata comparata di immagini
precedenti all’iniezione e immagini di tre mesi
dopo il trattamento
Per una valutazione obiettiva, le stesse fotografie, di prima e 3 mesi dopo l’iniezione, sono
state analizzate da un programma computerizzato Canny operator(12). Questa valutazione
si è basata sull’analisi del profilo anatomico
dell’area sottoposta a iniezione. Il programma
computerizzato per immagini, basato sull’esame
numerico dei pixel per area, ha verificato tutti
i cambiamenti avvenuti, paragonando le immagini, dell’area sottoposta ad iniezione, prima e
dopo il trattamento. Sono state valutate variazioni del profilo e rughe, in relazione a qualsiasi
variazione di volume, dimensione, elevazione e
depressione. La valutazione è stata eseguita
in automatico, riportando, in percentuale, ogni
cambiamento. L’analisi computerizzata dell’immagine utilizzata è stata riportata in diversi documenti(13, 14) ed ha convalidato la precisione per
una valutazione oggettiva relativa ai cambiamenti delle condizioni estetiche della cute(15).
Fotografia digitale da contatto superficiale per
la valutazione della struttura cutanea
Una parte dell’area sottoposta ad iniezione retroauricolare è stata definita e contrassegnata
utilizzando un foglio trasparente e prendendo
dei punti di riferimento anatomici per poter riprodurre le misurazioni con precisione. I test
per la struttura superficiale della cute sono stati eseguiti 3 mesi dopo l’iniezione con Cristal
n°2 Dermal Filler. Le fotografie di contatto della superficie cutanea sono effettuate con una
camera digitale (CLINIPRO Antiaging SD device,
Barcellona, Spagna). Questa fotografia, estremamente precisa, ha riprodotto un’immagine
della superficie cutanea che è stata trasmessa
al computer, il quale, grazie ad un software, ha
permesso un’analisi sofisticata della struttura e
delle caratteristiche della cute. I calcoli relativi
alle informazioni, ottenute dall’analisi computerizzata, sono stati trasferiti in immagini e grafici raffiguranti le differenze rilevate, tra prima e
dopo il trattamento. Questo tipo di analisi, relativo all’aspetto esterno della cute, è stato anche
proiettato in immagine a 3D, utile come metodo
oggettivo di valutazione del trattamento di ringiovanimento della cute, come precedentemente
riferito(16, 17).
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Risultati
Il Cristal n° 2 Dermal Filler non ha presentato
alcuna difficoltà di iniezione, in nessuna delle
aree trattate, come riferito dal medico, e non ha
provocato alle pazienti alcun dolore o fastidio insopportabile, come riferito dalle pazienti stesse.
Tuttavia qualche lieve dolore è stato percepito
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peggio), e se avessero percepito una condizione
di ringiovanimento dell’aspetto del viso, in particolare rispetto al volume e alle condizioni della
cute.
Allo stesso modo, il 1° e il 3° mese dopo il trattamento, un medico non a conoscenza dello studio, ma esperto in tecniche di filler facciali ed
iniezioni di vari tipi di acido ialuronico, presenti
sul mercato, diede la propria opinione su tutti i
cambiamenti osservati, basandosi su fotografie
effettuate prima del trattamento e dopo il 1° e il
3° mese, per poter classificare i risultati. Il medico ha utilizzato lo stesso schema grafico e il
modulo di valutazione presentato alle pazienti.
quando le iniezioni sono state effettuate a livello
superficiale per ritocchi di linee sottili.
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Le pazienti hanno riferito di non aver riscontrato casi di eritemi o ematomi dopo
24 ore, ad eccezione delle labbra e delle zone limitrofe riempite. Il dolore, percepito da qualche paziente, è stato ben
controllato con 1 gr. di paracetamolo. La
maggior parte dei pazienti ha comunicato
la scomparsa totale del fastidio entro 48
ore. Durante il trattamento non si sono
verificati né casi di ecchimosi né di ematomi. Nei vari punti di controllo, ad 1, 2, 3,
e 4 mesi dopo l’iniezione, le pazienti hanno comunicato che le aree trattate hanno
mantenuto il volume riacquistato e che
l’aspetto generale della pelle e dei profili
estetici facciali era migliorato, il miglioramento acquisito si è mantenuto nel tempo. La pelle presentava un aumento della compattezza e un miglioramento della
struttura del tessuto. Nessun paziente ha
comunicato una diminuzione del volume,
e le aree, dopo 4 mesi dal trattamento,
risultavano stabili.
Immediatamente dopo l’iniezione, l’acido ialuronico si evidenziava nel derma profondo, medio e
superficiale. Si poteva notare qualche infiltrazione flogistica con cellule posizionate attorno ai
vasi (Fig. 2).
Dopo il 1° e il 3° mese, nel rispondere al questionario, le pazienti riportavano un miglioramento e una maggiore tonicità delle aree trattate. I
risultati sono visibili nella tabella 3.
Le valutazioni soggettive ed oggettive, da parte delle pazienti e del medico, dove comparate,
concordavano (Tabella 4).
I campioni di tessuto, prima del trattamento,
presentavano generalmente vari stati di elastosi
con epidermide paracheratosica e separazione
di fibre di collagene nel derma, tanto più evidenti
quanto più anziano era la paziente (Fig. 1).
Fig. 2: Biopsia immediatamente dopo l'iniezione di Cristal n°2
Dermal Filler, il campione di cute mostra il prodotto depositato
nel derma medio e profondo. Si può notare qualche infiltrazione
di cellula infiammata.
Fig. 1: Biopsia prima dell’iniezione di acido ialuronico. Epidermide fine ed evidenti segni di elastosi. Disposizione disordinata
e separazione delle fibre di collagene.
Tabella 3: Indice di soddisfazione delle pazienti.
Nei campioni prelevati, al 1°, 2° e 3° mese dopo
l’iniezione, i tessuti mostravano l’acido ialuronico depositato nel derma medio e profondo (Fig.
3, 4).
trattamento, nella modalità test applicata dopo
il terzo mese. Lo stesso miglioramento è stato
rilevato dall’optical skin surface digital photography’ (Fig. 5, 6, 7, 8, 9).
Progressivamente, nei campioni prelevati, al 1°,
2°, 3° e 4° mese dopo l’iniezione, il tessuto ha
raggiunto un miglioramento, presentando una
condizione più giovane, con formazioni neovascolari ed i vasi apparivano dilatati. Le fibre di
collagene erano più compatte.
Le percentuali matematiche, elaborate dal computer apparivano notevolmente migliori dopo il
Fig. 4: Biopsia dopo due mesi, il prodotto ha mantenuto il volume e le proprie caratteristiche. L’acido ialuronico è visibile nel
derma profondo. Non sono visibili segni flogistici.
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Fig. 3: Biopsia dopo un mese, il prodotto ha mantenuto le proprie caratteristiche. I punti di localizzazione dell’acido ialuronico
si notano da una piccola infiltrazione cellulare perivascolare e
da un’evidente dilatazione del vaso. La presenza di acido ialuronico, nel derma profondo, è chiaramente visibile.
Tabella 4: Valutazioni soggettive (paziente) ed oggettive (medico).
Fig. 6: Valutazione oggettiva da parte del programma Canny
operator, del miglioramento ottenuto nella stessa paziente della
Fig. 5. Molto rilevante è il profilo delle pieghe nasolabiali, prima
e dopo il trattamento. La zona mostra un chiaro miglioramento,
in percentuale, dopo l’iniezione di acido ialuronico.
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Fig. 5: Prima e 3 mesi dopo l’iniezione NLF. È stato raggiunto un
riempimento naturale della zona trattata.
La condizione superficiale della pelle risultava
migliorata, presentando un aspetto più giovane
e fresco. Le cellule più superficiali nell’epidermide risultavano meglio distribuite e ordinate.
Allo stesso modo, le immagini 3D, e l’evoluzione
espressa con il grafico matematico, rivelavano
un significativo miglioramento (Fig. 10).
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Fig. 7: Prima e 3 mesi dopo l’iniezione nelle labbra. Si nota un
ingrandimento naturale della bocca, ottenuto tramite l’impianto
di Cristal n°2 Dermal Filler. È stato iniettato solo 1 ml agli angoli
della bocca.
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Fig. 8: Lo stesso programma computerizzato Canny operator è
stato utilizzato per verificare i cambiamenti delle labbra trattate. L’analisi computerizzata mostra una riduzione delle rughe,
riportata in percentuale. Le rughe risultano meno evidenti, ciò è
dovuto ad un aumento del volume laterale che rende visibile la
lunghezza totale naturale del labbro.
Fig. 9: Dopo l’impianto di Cristal n°2 Dermal Filler, era visibile un notevole miglioramento della condizione cutanea e della
compensazione del volume, con ringiovanimento della parte
bassa del viso.
Fig. 10: Il miglioramento della pelle è stato rilevato mediante
dei calcoli, ottenuti grazie all’analisi computerizzata, e successivamente trasferiti in immagini e grafici, rappresentanti le differenze osservate prima e dopo il trattamento. La linea superiore
mostra una pelle giovane, utilizzata come controllo e la 2° riga
rappresenta la pelle all’inizio dello studio mentre la 3° linea
rappresenta la pelle dopo 3 mesi dal trattamento. La cute superficiale è riportata nella colonna sinistra, al centro, in immagine a 3D, e a destra il grafico riporta il rilevamento matematico
del miglioramento ottenuto.
Discussione
Cristal n°2 Dermal Filler, come anche altri acidi
ialuronici, è un glicosaminoglicano anionico, non
solfatato, ma dispone di un legame covalente e
le sue particelle hanno dimensioni omogenee.
L’acido ialuronico viene largamente distribuito
nel connettivo(18). Il Cristal n°2 Dermal Filler, costituito da particelle di acido ialuronico con un
diametro elevato, con un’alta viscosità ed un
elevato peso molecolare, nella sua forma grezza, di un milione di Dalton, sarebbe difficile da
iniettare, ma grazie alla tecnologia tixotropica
(la cui etimologia deriva dal greco thixis, contatto, e tropos, modificabile), si riduce la viscosità e viene diminuita la dimensione molecolare
delle particelle di acido ialuronico al momento
dell’estrusione dell’acido ialuronico(19). Garantendo la capacità di trattenere acqua, rigenerare
il volume del tessuto e mantenere un’elevata
resa nel tempo(20).
Cristal n°2 Dermal Filler è disponibile in siringhe
monouso da 1 ml.
Nell’organismo, un sistema automatico/fisiologico di sintesi di acido ialuronico si verifica con una
regolazione sostitutiva automatica, praticamente
quasi la stessa quantità di prodotto che quotidianamente è sottoposto a degradazione viene ripri-
L’alta viscosità dell’acido ialuronico di Cristal
n°2 Dermal Filler contribuisce a rendere il prodotto altamente stabile, aumentandone anche
la durata e/o la persistenza nei tessuti.
La proliferazione cellulare attiva, che si nota
nello strato epidermico, visibile un mese
dopo l’iniezione di Cristal n°2 Dermal Filler,
insieme alla nuova formazione di collagene,
potrebbe essere riconosciuta come un effetto di questo tipo di acido ialuronico. L’attività
della proliferazione cellulare è stata osservata come proprietà dell’acido ialuronico(23).
Di conseguenza, il filling con questo prodotto
dovrebbe contribuire, in modo significativo, al
miglioramento della qualità tissutale e al ringiovanimento dell’aspetto cutaneo.
Il mantenimento dello sviluppo di fibre di collagene nelle aree sottoposte all’iniezione,
notate nel followup istologico nei vari punti
delle biopsie tissutali, andrebbe a sostegno
del fatto che vi sia un effetto di induzione
sull’attività cellulare dovuto a Cristal n°2
Dermal Filler. Quest’osservazione dovrebbe
essere ulteriormente indagata per scoprire
se quest’effetto si presenti con altri prodotti di acido ialuronico. Inoltre, la dilatazione
dei vasi ed un aumento della neovascolarizzazione, rilevata durante tutte le valutazioni,
contribuisce all’effetto di lunga durata ottenuta grazie al Cristal n°2 Dermal Filler. Per
questo motivo, si potrebbe affermare che sia
responsabile del volume e del rassodamento
cutaneo non solo il filling, ma anche l’effetto
prodotto sullo sviluppo di nuove fibre la miglior vascolarizzazione che prolunga il risultato del ringiovanimento dei tessuti.
Le future biopsie catalogate, in conformità ai followup e ai controlli futuri, aiuteranno a chiarire le
osservazioni sin qui fatte. Allo stesso modo, i risultati di un esame, con mezzo di contrasto, con
altri tipi di acido ialuronico potrebbero rivelarsi
particolarmente interessanti, pertanto verranno
studiati e realizzati dagli autori del studio.
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2•2010
stinato. Con l’invecchiamento, quest’equilibrio si
altera e la concentrazione di acido ialuronico si
riduce progressivamente, contribuendo alla perdita di tono, all’atrofia delle fibre ed alla perdita
di volume dei tessuti, che si traduce nella formazione di rughe e nel cedimento cutaneo.
Le proprietà di Cristal n°2 Dermal Filler lo rendono un prodotto ideale in varie applicazioni,
dove vige la necessità di infiltrare grandi o piccoli quantitativi. Usando aghi di calibro ridotto,
Cristal n°2 Dermal Filler può essere applicato in
aree limitate consentendo precisione nei trattamenti di miglioramento di rughe leggere o depressioni cutanee superficiali.