L`angina microvascolare.

RASSEGNE
L’angina microvascolare
L’angina microvascolare
Maria Milo, Antonino Di Franco, Marianna Laurito, Gaetano A. Lanza
Istituto di Cardiologia - Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma
Riassunto
L’angina microvascolare è la diagnosi più probabile in pazienti con angina tipica da sforzo e modificazioni significative dell’elettrocardiogramma durante dolore spontaneo o indotto da uno stress test che presentano arterie coronarie normali all’angiografia. I meccanismi della disfunzione microvascolare sono eterogenei e coinvolgono sia la funzione vasodilatatrice endotelio-indipendente, che quella endotelio-indipendente. La diagnosi può essere confermata mediante valutazione della risposta del flusso coronarico a vasodilatatori quali l’adenosina, utilizzando l’ecocardiogramma-Doppler transtoracico o metodiche più complesse, quali la risonanza magnetica o la tomografia ad emissione di positroni. La prognosi di questi pazienti è
buona, ma circa un quinto di essi mostra peggioramento dei sintomi nel tempo. La terapia anti-ischemica classica è spesso insoddisfacente per un controllo adeguato dei sintomi, per cui vengono proposte diverse alternative terapeutiche.
Summary
Microvascular angina is the most likely diagnosis in patients with typical effort angina and ischemic electrocardiographic
changes during spontaneous and/or stress-induced chest pain, who show normal coronary arteries at angiography. The
pathogenetic mechanisms of coronary microvascular dysfunction are heterogeneous but involve both endothelium-independent and endothelium-dependent vasodilation. The diagnosis can be confirmed by assessing coronary blood flow
response to vasodilator stimuli (e.g., adenosine) using transthoracic Doppler echocardiography or more sophisticated
methods as cardiac magnetic resonance or positron emission tomography. Prognosis is excellent, but about one fifth of
patients reports worsening of symptoms at follow-up. As treatment with classical anti-ischemic drugs is often insufficient
to adequately control symptoms, several alternative forms of therapy have been proposed for these patients.
sindrome X cardiaca, cioè di un’angina stabile da
sforzo. Alcuni pazienti, in particolare, giungono
all’osservazione con un quadro clinico di sindrome
coronarica acuta, caratterizzata dall’insorgenza di
dolore anginoso tipico a riposo, associato ad alterazioni della ripolarizzazione all’ECG e, talora, a
lieve movimento enzimatico, una forma che abbiamo definito AMV instabile (o acuta)2. Le cause
della disfunzione microvascolare, nonché il trattamento e il decorso clinico, di questi pazienti possono essere differenti, per cui è opportuno tenerli
distinti, sia in ambito di ricerca che nella pratica clinica. Questa forma, tuttavia, è stata sinora poco
investigata nei suoi aspetti sia eziopatogenetici sia
clinici, contrariamente alla sindrome X/AMV stabile, che è stata ampiamente studiata negli ultimi
decenni.
In questo articolo rivediamo sinteticamente i meccanismi patogenetici, le principali caratteristiche
cliniche e l’approccio terapeutico ai pazienti con
sindrome X cardiaca.
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Meccanismi fisiopatologici
Sin dalle prime descrizioni si è sospettato che il quadro anginoso della SX cardiaca fosse legato ad una
condizione di ischemia miocardica causata da una
disfunzione dei piccoli vasi coronarici (< 500 µ) non
visibili alla coronarografia4. L’origine ischemica
microvascolare, in questi pazienti, è suggerita dall’occorrenza di alterazioni tipiche del tratto ST all’ECG da sforzo (Fig. 1), ma anche, durante le normali attività, all’ECG dinamico sec. Holter. Inoltre,
difetti reversibili della perfusione miocardica alle
immagini scintigrafiche da stress (ergometrico o
farmacologico), compatibili con ischemia miocardica, sono rilevabili in oltre la metà dei casi5.
Studi ecocardiografici da stress (ergometrico o farmacologico) tuttavia non evidenziano anomalie
della cinetica ventricolare sinistra regionale o globale, ritenute più dimostrative di ischemia miocardica, durante induzione di angina e sottoslivellamento
del tratto ST6, facendo mettere così in dubbio l’origine ischemica microvascolare della sindrome7.
Parole chiave: Angina microvascolare, Sindrome X coronarica
Key words: Microvascular angina, Cardiac syndrome X
Introduzione
l 10-30% dei pazienti con sintomi anginosi che suggeriscono la presenza di una malattia coronarica
ostruttiva presenta arterie coronarie normali all’angiografia. Numerosi studi hanno dimostrato come in
un gruppo di questi pazienti i sintomi sono dovuti a
disfunzione del microcircolo coronarico, una condizione appropriatamente definita angina microvascolare (AMV)1.
Un’AMV causata da alterazioni strutturali e/o funzionali del microcircolo coronarico si può manifestare nel contesto di specifiche malattie cardiache
(p. es. miocardiopatie) o sistemiche (p. es. collagenopatie), e può essere definita AMV secondaria. In
molti casi, d’altro canto, essa è espressione di una
specifica ed isolata disfunzione microvascolare
coronarica (DMVC), una condizione che può essere definita come AMV primaria2.
I
244
L’AMV primaria si presenta prevalentemente come angina da sforzo e può, di fatto, essere per
molti versi identificata con la cosiddetta sindrome
X cardiaca, la quale è tipicamente caratterizzata
dalla triade: 1) angina da sforzo; 2) sottoslivellamento del tratto ST all’ECG da sforzo o altra evidenza di ischemia miocardica durante stress test;
3) arterie coronarie normali all’angiografia coronarica3.
I pazienti con sindrome X, tuttavia, costituiscono
una popolazione eterogenea di pazienti, in cui i sintomi possono non necessariamente essere dovuti a
disfunzione microvascolare coronarica. Anche nella
pratica clinica, quindi, si dovrebbero fare sforzi per
cercare di dimostrare la presenza di una DMVC in
questi pazienti, in modo da giungere ad una diagnosi documentata, e non solo di esclusione, di AMV2.
Va inoltre rilevato come non tutte le forme di AMV
si presentano con il quadro anginoso stabile della
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Fig. 1 - Tipico sottoslivellamento del tratto ST ischemico al test da sforzo (in basso) in una paziente con angina microvascolare stabile (sindrome X).
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vascolare coronarica, documentata, anzitutto, da un
Come osservato da Maseri et al.8, tuttavia, la disfunridotto incremento del flusso coronarico in risposta
zione microvascolare coronarica in questi pazienti è
a stimoli vasodilatatori, che indica una ridotta capaverosimilmente distribuita in modo parcellare nel
cità di dilatazione delle piccole arterie coronariche
miocardio, per cui le aree ischemiche risultano
di resistenza.
inframmezzate ad aree di tessuto normale o iperLa disfunzione può riguardare sia la vasodilatazione
contrattile. Ne deriva che difficilmente una regione
endotelio-indipendente, ossia la risposta a stimoli
miocardica mostrerà nel suo complesso un’altera(adenosina, dipiridamolo, papaverina) che agiscono
zione cinetica grossolana, rilevabile all’ecocardiorilasciando direttamente le cellule muscolari lisce
gramma, durante ischemia miocardica.
della media delle piccole arterie di resistenza13, sia
Questa ipotesi è avvalorata da alcuni studi sia con la
la vasodilatazione endotelio-dipendente, ossia la
tomografia ad emissione di positroni (PET)9 sia con
la risonanza magnetica (RM) cardiaca10, che hanno
risposta a stimoli (acetilcolina, cold pressor test) che
mostrato un aumento dell’eterogeneità del flusso
agiscono determinando il rilascio di sostanze vasocoronarico tra regioni miocardiche di dimensioni
dilatatrici (in primo luogo ossido nitrico, NO) da
limitate, in particolare dopo somministrazione di
parte dell’endotelio14 (Fig. 2).
È importante sottolineare come la compromissione
dipiridamolo, nei pazienti con sindrome X, rispetto
della funzione vasodilataai controlli sani.
trice microvascolare coroUna documentazione più
narica è stata dimostrata
convincente di ischemia è
Disfunzione
Disfunzion
e
Microvascolare coronarica
coronarica
con l’uso di metodiche difstata, comunque, ottenuta
ferenti, sia invasive (terin diversi pazienti evidenmodiluizione, gas washziando alterazioni metaboout, Doppler intracoronaliche tipiche dell’ischemia
rico)2, 3, sia non invasive
miocardica, come produRidotta
Aumentata
(PET, RM, eco-Doppler
zione miocardica di lattavasodilazione
vasocostrizione
s Ergonovina
transtoracico o con mezzo
to, desaturazione di ossis Acetilcolina
di
contrasto)2, 3.
geno o riduzione del pH in
s Iperventilazione
EndotelioEndotelios Stress mentale/ handgrip
Alcuni
studi, inoltre, hanno
seno coronarico3. Più reindipendente
dipendente
s
Adenosina
s
Flusso-mediata
centemente, una deplezioevidenziato come, almeno
s Dipiridamolo
s Acetilcolina
ne di fosfati ad alta enerin alcuni pazienti con SX,
s Papaverina
s Sostanza P
s Cold pressor test
gia alla risonanza magnesia presente anche un’actica in risposta all’handcentuata risposta vasocogrip, tipica dell’ischemia, Fig. 2 - Anomalie dei vasi arteriosi di resistenza coronarici potenzial- strittrice del microcircolo
è stata documentata con la mente coinvolte nella patogenesi dell’angina microvascolare e test far- coronarico, indicata dalla
macologici o provocativi per identificarle.
RM spettroscopica in una
significativa riduzione del
proporzione analoga a
flusso coronarico a riposo
quella rilevata in un gruppo di pazienti con cardioin risposta a stimoli vasocostrittori15. La documenta11
zione di un aumentato rilascio di endotelina-1 nel
patia ischemica ostruttiva .
Infine, in uno studio è stato documentato come il pacircolo sistemico e coronarico di pazienti con sincing atriale induca in pazienti con SX un aumento
drome X durante pacing atriale è in accordo con
dei prodotti di stress ossidativo nel seno coronarico
l’importanza che un aumento della vasocostrizione
in modo analogo a quanto avviene durante ischemia
può avere in questi pazienti, suggerendo, in particoindotta dal gonfiaggio del palloncino durante angiolare, che un’alterata funzione endoteliale possa complastica coronarica in pazienti con CAD ostruttiva12.
portare non solo una ridotta capacità vasodilatatrice,
ma anche un’aumentata attività vasocostrittrice16.
Disfunzione microvascolare
Mentre la documentazione di ischemia miocardica è
Cause della disfunzione MV coronarica
spesso problematica, una serie numerosa di studi ha
Le cause della DMVC rimangono poco note. Il
concordemente evidenziato come molti pazienti con
ruolo dei comuni fattori di rischio cardiovascolare
SX presentano un’alterazione della funzione micronon è del tutto definito, ma i pazienti con SX pre-
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sentano un profilo di questi fattori di rischio ampiamente sovrapponibile a quello dei pazienti con malattia coronarica ostruttiva17. È quindi possibile che
essi costituiscano un gruppo di pazienti nei quali, per
motivi ancora da chiarire, si sviluppi una malattia
coronarica microvascolare piuttosto che una patologa aterosclerotica macrovascolare, in risposta ai fattori di rischio tradizionali.
Un’aumentata attività adrenergica è stata suggerita
poter avere un ruolo patogenetico per la documentazione di un’accentuata risposta cronotropa e pressoria
allo sforzo, ma anche per una ridotta variabilità della
frequenza cardiaca. Ancor più, noi abbiamo evidenziato come questi pazienti presentino un’alterazione
della captazione di meta-iodo-benzilguanidina (un
analogo della noradrenalina), marcato con I123, da
parte delle fibre nervose adrenergiche miocardiche,
suggerendo che una disfunzione di queste terminazioni sia coinvolta nella disfunzione microvascolare18.
Altri fattori patogenetici che sono stati suggeriti
svolgere un ruolo patogenetico significativo nella
disfunzione microvascolare della SX comprendono
un aumentato stato infiammatorio subclinico,
indicato, in particolare, dal rilievo di aumentati
livelli di proteina C reattiva19, e un’ aumentata prevalenza di insulino-resistenza20.
Infine, un deficit estrogenico è stato suggerito poter
svolgere un ruolo patogenetico di rilievo nelle
donne, sulla base del rilievo epidemiologico che i
pazienti con SX sono spesso donne in stato premenopausale o menopausale21.
Alterata nocicezione cardiaca
Numerosi studi hanno mostrato come diversi pazienti con sindrome X presentino un’aumentata percezione dolorifica di stimoli cardiaci abitualmente innocui,
quali la stimolazione elettrica intracavitaria22 o l’iniezione di mezzo di contrasto nelle cavità cardiache o
nelle arterie coronarie. Inoltre, di recente, noi abbiamo
evidenziato come questi pazienti presentino anche
una ridotta “abitudine” centrale a stimoli dolorosi
ripetuti23. Le cause di queste anomalie nocicettive
non sono note, ma certamente esse, quando presenti,
contribuiscono a spiegare perché un significativo numero di questi pazienti accusa dolori frequenti nonostante il grado di ischemia sia in genere modesto.
Diagnosi
Per il cardiologo clinico sarebbe molto importante
poter distinguere, tra i pazienti con angina da sfor-
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zo, quelli con SX da quelli con stenosi coronariche
ostruttive sulla base di soli dati clinici o test non
invasivi. Ciò, infatti, eviterebbe di sottoporre il
paziente all’esame coronarografico e al piccolo
rischio ad esso connesso, e ridurrebbe anche i costi
legati alla gestione del paziente.
Abitualmente, tuttavia, non è in genere possibile distinguere questi due gruppi di pazienti sulla base dei
soli sintomi. In diversi casi, tuttavia, alcune caratteristiche del dolore toracico suggeriscono una
diagnosi di AMV piuttosto che di coronaropatia
ostruttiva, in particolare una durata prolungata
del dolore dopo l’interruzione dello sforzo e/o una
lenta o incostante risposta ai nitrati sublinguali.
Soprattutto, l’occorrenza di queste caratteristiche in
soggetti di sesso femminile con cicli mestruali
ancora regolari è fortemente indicativa di un’origine microvascolare.
Anche i test diagnostici abitualmente non aiutano
nella diagnosi differenziale. Il test da sforzo, infatti, spesso non mostra differenze sostanziali di risultati tra pazienti con stenosi coronariche e quelli con
AMV. D’altro canto, come detto, la scintigrafia
miocardica mostra segni di alterata perfusione miocardica in circa la metà dei pazienti5. D’altro canto,
un eco-stress (farmacologico o da sforzo) negativo
per induzione di alterazioni cinetiche, globali o
regionali, ventricolari, in presenza di angina e modificazioni del tratto ST, è fortemente suggestivo di
un’origine microvascolare dei sintomi, anche se una
forma di malattia coronarica ostruttiva lieve non
può essere totalmente esclusa6.
Infine, la ripetizione del test ergometrico dopo
somministrazione di nitrati sublinguali in pazienti con angina può aiutare ad individuare pazienti con
AMV24. Infatti, in pazienti con malattia coronarica,
i nitrati migliorano le variabili ischemiche del test.
D’altro canto, in accordo con la variabile risposta
del dolore ai nitrati sublinguali, la mancanza di un
effetto sulle alterazioni ECG o anche, in alcuni casi,
la più precoce comparsa di sottoslivellamento del
tratto ST al test da sforzo eseguito dopo somministrazione di nitrati, rispetto a un test basale, è fortemente indicativa di un’origine microvascolare dei
sintomi.
Valutazione del microcircolo coronarico
Mentre sinora la diagnosi di AMV è stata principalmente una diagnosi di esclusione, basata cioè sull’assenza di stenosi alla coronarografia in pazienti
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Riserva coronarica
cità di vasodilatazione del microcircolo coronarico,
con sintomi e segni di ischemia miocardica, abbiaviene stimata di solito valutando la risposta all’ademo di recente proposto che questa diagnosi dovrebnosina (Fig. 3)25 (o, in alternativa, al dipiridamolo).
be viceversa essere ottenuta ricorrendo alla dimostrazione della presenza di una DMVC2.
Un rapporto tra la velocità di flusso durante infusioNella pratica clinica abbiamo a disposizione diverse
ne EV del farmaco e quella basale inferiore a 2.0 è
metodiche, sia invasive sia non invasive, per studiaconsiderato diagnostico di DMVC, mentre valori tra
re la funzione microvascolare coronarica. La fun2.0 e 2.5 possono essere considerati borderline. Un
zione vasodilatatrice viene abitualmente indagata
limite della metodica è che lo studio può essere
misurando l’incremento di flusso coronarico in
effettuato principalmente sulla sola arteria discenrisposta ad uno stimolo vasodilatatore massimale
dente anteriore sinistra, in quanto le arterie coronanon endotelio-dipendente, in genere adenosina o
rie destra e circonflessa possono essere meno facildipiridamolo.
mente visualizzabili; inoltre, in alcuni pazienti la
La funzione microvascolare coronarica endoteliofinestra ecografica non è ottimale per una valutaziodipendente può essere, d’altro canto, valutata misune affidabile del flusso coronarico.
rando la risposta a stimoli la cui azione è mediata
Metodiche non invasive che appaiono molto affidadal rilascio di sostanze
bili per la valutazione del
vasodilatatrici (in particoflusso coronarico, e quinP < 0.001
lare NO) da parte dell’endi
del microcircolo, sono
5
dotelio, quali l’acetilcolila risonanza magnetica
P < 0.05
4
na e il cold pressor test.
cardiovascolare25 e la tomografia cardiaca ad emisPer una valutazione com3
sione di positroni (PET).
pleta della funzione miTuttavia, sono anch’esse
crovascolare, tuttavia, do2
indaginose e costose, oltre
vrebbe anche essere valu1
che di limitata diffusione,
tata la risposta vasocostritper cui sono attualmente
trice a stimoli vasoattivi (p.
0
più adatte ed utilizzate a
es., ergonovina, iperventiscopo
di ricerca che per
lazione).
SSX-CMR
X-CMR pos
SSX-CMR
X-CMR neg
Controlli
C
ontrolli
una valutazione della funIl metodo considerato più
zione microvascolare nella
affidabile per la valutazioFig. 3 - Riserva coronarica in risposta all’adenosina, valutata con
ne della funzione micro- Doppler trans toracico in pazienti con tipica sindrome X cardiaca che pratica clinica.
vascolare coronarica è il mostravano (SX-CMR pos) o non mostravano (SX-CMR neg) difetti
di perfusione coronarica alla risonanza magnetica cardiaca
Prognosi
Doppler intravascolare co- reversibili
(CMR) da stress con dobutamina. Da notare la riduzione marcata nel
ronario. Come tutte le me- primo gruppo e quella meno marcata, ma comunque significativa, nel Tutti gli studi sui pazienti
con angina e arterie corotodiche invasive, tuttavia, secondo gruppo rispetto ai controlli. Mod. dalla ref. 25.
narie indenni hanno dimoesso non è del tutto esente
strato che la prognosi di questi pazienti, per quanto
da rischi ed è relativamente costoso, per cui non apriguarda l’incidenza di eventi cardiaci maggiori (morpare adatto per un impiego routinario.
te, infarto del miocardico, insufficienza cardiaca), è
D’altro canto, sono oggi disponibili diverse metodieccellente, essendo simile a quella della popolazioche non invasive che permettono di valutare in
modo sufficientemente affidabile la funzione microne generale21, 26. In uno studio, alcuni pazienti che
vascolare coronarica senza esporre il paziente a
mostravano blocco di branca sinistra all’ECG basarischi procedurali significativi.
le o durante sforzo, mostravano un deterioramento
L’eco-color Doppler transtoracico è, tra queste, la
della funzione ventricolare sinistra a distanza, ma è
metodica meno costosa, più facile da ottenere, soprobabile che questi pazienti fossero già di base
prattutto per valutazioni seriate. Con questa metodiaffetti da una forma di miocardiopatia dilatativa in
ca viene misurata la velocità intracoronarica del
fase iniziale27. In contrasto con l’ottima prognosi,
flusso di base e dopo somministrazione di stimoli
tuttavia, il 20% circa dei pazienti con sindrome X va
vasodilatatori. In particolare, la riserva di flusso coincontro ad un peggioramento del quadro clinico nel
ronarico, che dovrebbe esprimere la massima capatempo, con episodi anginosi sempre più frequenti,
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cardiaca elevata di base o all’ECG dinamico o
aumento rapido della frequenza cardiaca e\o della
pressione arteriosa al test da sforzo).
Calcio-antagonisti. Questi farmaci possono migliorare il flusso coronarico nei pazienti con sindrome
X, in quanto causano dilatazione anche dei piccoli
vasi; la possibilità di un’attivazione adrenergica
riflessa (soprattutto dei farmaci diidropiridinici),
tuttavia, può contrastare questo effetto favorevole,
causando sia vasocostrizione che aumento del consumo miocardico di ossigeno.
Diversi studi hanno riportato effetti favorevoli
Terapia
dei calcio-antagonisti (verapamil, nifedipina,
Vista l’ottima prognosi, l’end-point primario del
nisoldipina) sui sintomi e sui risultati dell’ECG da
trattamento dell’AMV è il controllo della sintomasforzo31-33, mentre altri non hanno mostrato benefici
tologia anginosa. La strategia terapeutica in questi
su sintomi28 o episodi di
pazienti è mirata a migliosottoslivellamento del tratrare la funzione del mi50
to ST all’ECG Holter30, e
crocircolo o a ridurre la
*P < 0.05 vs wash-out
dati controversi sono stati
percezione del dolore to40
riportati anche sul flusso
racico, nel tentativo di
coronarico. I calcio-antaagire sui due meccanismi
30
gonisti, soprattutto verafisiopatologici principali
pamil o diltiazem, possodella malattia, ossia la
20
no comunque costituire
DMVC e l’alterata nocice10
un’alternativa al β-bloczione cardiaca. Purtroppo
cante come terapia inila maggior parte dei trat0
ziale, soprattutto in patamenti è stata valutata su
Wash-out
ISMN
Amlodipina
Atenololo
zienti con soglia anginosa
piccoli numeri di pazienti,
molto variabile.
e spesso studi non controlFig. 4 - Effetto di atenololo, amlodipina ed isosorbide-5-mononitrato
lati, rendendo così diffici- (ISMN) sugli episodi anginosi in 10 pazienti con tipica sindrome X Nitrati. La nitroglicerina o
l’isosorbide dinitrato per
le stabilirne la reale effi- arruolati in uno studio cross-over. Mod. dalla ref. 28.
via sublinguale possono
cacia. I farmaci anti-ischeessere utilizzati nell’attacco anginoso. Tuttavia, in
mici rimangono la terapia da utilizzare come primo
circa la metà dei casi l’efficacia è limitata21, 26.
approccio, ma piuttosto spesso non ottengono risulNell’unico trial in cui un nitrato orale (isosorbidetati soddisfacenti. Per questo motivo sono state pro5-mononitrato) è stato valutato in un piccolo numeposte diverse forme alternative di terapia.
ro di pazienti28, gli effetti sono stati molto variabili
Farmaci anti-ischemici tradizionali
e mediamente nulli.
Beta-bloccanti. Alcuni studi hanno riportato un
beneficio dei β-bloccanti sui sintomi, sui risultati
Altri farmaci anti-ischemici
del test da sforzo e sugli episodi di sottoslivellaDerivati xantinici. I derivati xantinici (teofillina,
mento del tratto ST all’ECG dinamico28-30 in pazienbamifillina) agiscono come antagonisti dei recettori
ti con sindrome X. In un piccolo studio randomizzadell’adenosina, che, risultando prevalente nelle aree
to caso-controllo, l’atenololo, ma non l’amlodipina
non ischemiche favorirà una ridistribuzione del flusné l’isosorbide-5-mononitrato, era in grado di ridurso coronarico verso le aree miocardiche ischemiche,
re significativamente gli episodi anginosi (Fig. 4)28.
dove l’adenosina è maggiormente rilasciata. Questo
Come regola generale, tra i farmaci anti-ischemieffetto anti-furto coronarico (effetto Robin Hood) è
ci, i β-bloccanti andrebbero testati per primi in
favorito anche dal fatto che questi farmaci aumentaquesti pazienti, soprattutto quando vi è evidenza di
no la concentrazione di noradrenalina nelle sinapsi
un aumentato tono adrenergico (p. es., frequenza
nervose simpatiche, determinando, ancora una volta,
prolungati e insorgenti anche a riposo, che diventano difficilmente trattabili21, 26. La frequenza e l’intensità di questi episodi obbligano spesso i pazienti
a frequenti visite mediche, a test diagnostici non
invasivi ed invasivi e a ricoveri ospedalieri.
Notevole può essere, quindi, la compromissione
della qualità di vita di questi pazienti27. Ne deriva
che la sindrome X può costituire un’importante
malattia dal punto di vista individuale, sociale ed
economico.
Episodi di angina/4 settimane
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ACE-inibitori. Questi farmaci potrebbero migliorare
una maggiore vasocostrizione nelle aree non ischela funzione coronarica microvascolare riducendo la
miche.
produzione di angiotensina II, che ha notoriamente
Effetti favorevoli delle xantine sul test da sforzo in
effetti vasocostrittori e pro-ossidanti. Non vi sono al
pazienti con sindrome X sono stati riportati sia con
momento studi che abbiano valutato l’effetto di quela teofillina34 che con la bamifillina35; nell’unico
sti farmaci sui sintomi di questi pazienti. Tuttavia, in
studio che ha valutato l’effetto sui sintomi con terauno studio l’enalapril migliorava la tolleranza per lo
pia orale36, tuttavia, i risultati sono stati piuttosto
sforzo40 e in un altro studio esso migliorava la fundeludenti. Il reale ruolo di questi farmaci nella
zione endoteliale e microvascolare in un gruppo di
terapia cronica rimane quindi dubbio.
pazienti con AMV41.
Farmaci α-antagonisti. Questi farmaci potrebbero
Statine. Dati recenti hanno dimostrato che l’uso di
agire riducendo la vasocostrizione mediata dai
statine può ridurre i sintomi e aumentare la tolleranrecettori alfa-adrenergici. Studi con prazosina e
za all’esercizio nei pazienti con AMV, probabilmendoxazosina (ad azione periferica) o clonidina (ad
te grazie al miglioramento della funzione endoteliaazione centrale) non hanno tuttavia mostrato effetti
le mediato dalla riduzione dello stress ossidativo42.
clinici significativi37, per cui il loro ruolo rimane circoscritto a singoli pazienti.
Questi farmaci andrebbero considerati soprattutto
Nicorandil. Questo farnei pazienti che presentamaco agisce determinanno dislipidemia.
SCS
No-SCS
do l’apertura dei canali
Estrogeni. Dati epidemio8800
80
80
del potassio ATP-dipenlogici indicano che un
6600
60
60
denti e possiede anche
significativo gruppo di
4400
effetti nitrato-simili. Dato
pazienti con sindrome X è
40
40
endovena, il nicorandil ha
costituito da donne in me2200
20
20
21, suggerendo che
migliorato le alterazioni
nopausa
0
0
PLS
AFS
SS
DPS
P
L
S
ASS
A
F
S
D
PS
P
L
S
ASS
A
F
S
D
PS
PLS
AFS
SS
DPS
una carenza ormonale di
ST indotte dallo sforzo in
estrogeni, che hanno un’apazienti con AMV, e, dato
Follow-up
Base
zione dilatatrice sui piccoper os, ha anche migliorato i sintomi anginosi38. Il Fig. 5 - Effetto a lungo termine della stimolazione spinale (SCS, spinal li vasi coronarici, possa
farmaco, tuttavia, non è cord stimulation) sulle categorie del Seattle Angina Questionnaire in essere implicata nella sin19 pazienti con angina microvascolare (AMV) refrattaria trattati con drome. In uno studio, il
disponibile in Italia.
SCS e in 9 pazienti con AMV refrattaria non trattati con SCS. Da notaTrimetazidina. Questo far- re il miglioramento di tutte le categorie nel primo gruppo (che indica 17β-estradiolo è stato rimaco può migliorare l’i- un miglioramento dello stato anginoso), mentre non si osservava alcu- portato ridurre significatina variazione dello stato anginoso nel gruppo di pazienti non trattati.
schemia miocardica favo- Mod. dalla ref. 46.
vamente gli episodi angirendo l’utilizzazione del
nosi in donne in menopauglucosio, che ha una resa energetica più efficiente,
sa con sindrome X, sebbene non vi fosse evidenza di
piuttosto che degli acidi grassi, come fonte di enerun miglioramento dell’ischemia al test da sforzo43.
L’effetto degli estrogeni, tuttavia, può ridursi col
gia. I risultati nei pazienti con AMV sono stati contempo43. Inoltre, questi farmaci possono avere
trastanti29, per cui il suo ruolo in questo contesto
appare limitato.
effetti clinici negativi a lungo termine. La loro utiRanolazina. La ranolazina è un farmaco anti-ischelizzazione dovrebbe essere quindi limitata a periodi
mico relativamente nuovo che agisce inibendo la
circoscritti.
corrente tardiva del Na+ nei miocardiociti, con effetti favorevoli sul rilasciamento cardiaco, e quindi
Inibitori del dolore cronico viscerale
sulla funzione diastolica e il flusso coronarico subXantine. Oltre che come anti-ischemici, questi farendocardico. In pazienti con AMV la ranolazina è
maci possono agire anche direttamente sul dolore
stata testata in uno studio recente, mostrando effetti
ischemico per il loro effetto antagonista sull’adenofavorevoli sui sintomi anginosi e la qualità di vita39.
sina, che, come detto, è il mediatore del dolore ischeEssa sembra quindi una promettente opzione teramico miocardico.
peutica in pazienti con AMV, anche se i dati
Imipramina. L’imipramina inibisce la trasmissione
andranno confermati in ulteriori studi.
del dolore viscerale e si è rivelato in grado di ridurre
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L’angina microvascolare
rare di ottenere un adeguato controllo dei sintomi,
significativamente gli episodi anginosi in pazienti
nei casi più complessi, un’interazione ottimale tra
con arterie coronarie normali in due studi44. Tuttavia,
medico e paziente.
gli effetti collaterali possono essere significativi e la
I farmaci anti-ischemici tradizionali costituiscono il
qualità della vita, in uno di questi studi45, non era
trattamento di prima scelta; il loro effetto, tuttavia, è
migliorata, per cui essa andrebbe considerata solo in
in diversi casi insoddisfacente. Si può iniziare con
casi particolari.
un β-bloccante, soprattutto se vi sono segni di attiStimolazione elettrica spinale. La stimolazione eletvità adrenergica aumentata, o un calcio-antagonista,
trica spinale modula la trasmissione del dolore dal
soprattutto se vi sono sintomi a riposo o a soglia
cuore alla corteccia cerebrale e può anche miglioravariabile, passando eventualmente a una combinare l’ischemia miocardica influenzando l’attività
zione delle due classi di farmaci. I nitrati possono
adrenergica.
essere aggiunti in qualunque momento, sebbene il
Studi effettuati su pazienti con tipica sindrome X
loro reale effetto sia
hanno mostrato copoco noto.
me la stimolazione
Farmaci
Altri farmaci
Forme alternative
Come ulteriore paselettrica spinale mianti-ischemici
anti-ischemici
di terapia
saggio si possono
gliori i risultati del
tradizionali
aggiungere farmaci
test da sforzo e in un
Xantine
anti-ischemici
alternostro studio, abbiaPersistenza ACE-inibitori
Persistenza Programmi riabilitativi
ß-bloccanti
angina
angina
Statine
Spinal cord stimulation
nativi;
la
scelta
di
mo inoltre dimostraCa 2+-antagonisti
Ranolazina
Imipramina
Nitrati
Estrogeni*
Altro
quale farmaco utito un miglioramento
Altro
lizzare è sostanziala lungo termine dei
Efficaci
Efficaci
mente empirica, ma
sintomi e della quapuò essere talora
lità di vita nella magContinuare
Continuare
guidata da eventuali
gior parte dei paziencaratteristiche del
ti con AMV refrat- * In pazienti donne in peri- o post-menopausa.
paziente. Ad esemtaria a varie forme
di terapia (Fig. 5)46. Fig. 6 - Schema di approccio terapeutico ai pazienti con angina microvascolare/sindrome X. pio, in caso di ipertensione si può pensare di utilizzare comunque un ACE-inibitore, menConclusioni
tre in caso di ipercolesterolemia si può optare più
razionalmente per le statine; nelle donne con disordini ormonali si può, per un periodo, saggiare la teraUno schema per un approccio razionale ai pazienti
pia estrogenica; infine, risultati incoraggianti semcon AMV/sindrome X cardiaca è mostrato nella
brano potersi avere con la ranolazina.
Fig. 6. In questi pazienti l’effetto della terapia farNei casi di AMV refrattaria, con significativa commacologica è spesso insoddisfacente e può richiedepromissione della qualità di vita, noi preferiamo
re molta pazienza da parte del medico e del pazienricorrere alla neuro-stimolazione spinale, piuttosto
te per poter cercare di trovare la combinazione
che all’imipramina, ottenendo risultati soddisfacenmigliore possibile. Il trattamento deve essere, quinti in un discreto numero dei pazienti.
di, più che mai individualizzato e richiede, per spe-
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