Diapositiva 1

Annarita Meneguz
Dipartimento del Farmaco
Italian Member SWP/EMEA London
[email protected]
Rilevanza dei test di
sicurezza preclinica
Roma 17 maggio 2011
Contenuto
Valutazione regolatoria
Prima di TGN 1412
Il caso TGN 1412
Dopo TGN1412
Prospettive
Conclusioni
10/05/2011
Le opinioni espresse sono
del relatore e non esprimono
necessariamente la
posizione del SWP/EMEA o
dell’ Autorità Competente
nazionale .
Sviluppo e Valutazione
Richiedono l’applicazione di una metodologia
internazionalmente codificata, aderente a norme e linee guida
internazionali.
Efficacy studies (non-GLP)
In vitro studies
Animal disease models
Mechanism of action studies
Safety studies (GLP)
Safety pharmacology
Pharmacokinetics and
metabolism
Local tolerability
General toxicity (single and
repeated-dose)
Genetic toxicity
Carcinogenicity
Reproductive and
developmental toxicity
Regolamentazione
L’attuale
processo si è sviluppato a partire
dall’incidente avvenuto nel 1938 con l’Elisir di
sulfonilammide e attraverso la tragedia della
talidomide negli anni sessanta, che hanno indotto
le autorità competenti ad incrementare il loro ruolo
nello sviluppo di in farmaco.
Questo è avvenuto principalmente attraverso
l’introduzione di legislazioni che hanno forzato
l’industria farmaceutica a saggiare nuovi farmaci
per la qualità, sicurezza ed efficacia usando
tecnologie farmaceutiche, esperimenti in vitro,
modelli animali in viso, e trials clinici controllati .
Arrivando al generale consenso, regolatorio ed
industriale, che l’approccio valutativo farmacotossicologico e le linee guida sviluppate da oltre 50
anni, in particolar modo per
le nuove entità
chimiche, rappresentino un distillato della
conoscenze scientifiche acquisite in questo campo.
Linee guida
Strategies to identify and
mitigate risks for first-inhuman clinical trials with
investigational medicinal
products
(CHMP/SWP/28367/07)
ICH M3R2 guidance on non-clinical
safety studies (CPMP/ICH/286/95 )
ICH S9 non-clinical evaluation for
anti-cancer pharmaceuticals
(CHMP/646107/08)
ICH S6 guidance on non-clinical
safety evaluation of biotechnology
derived pharmaceuticals +
addendum (CPMP/ICH/302/95)
Non clinical ICH and CHMP Guidelines
ICH S2A & S2B: Genotoxicity testing
ICH S4: Duration of Chronic Toxicity
Testing in Animals
ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of
Biotechnology-Derived Pharmaceuticals
ICH S7: Safety Pharmacology Studies for
Human Pharmaceuticals
M3: Non-Clinical Safety Studies for the
Conduct of Human Clinical Trials for
Pharmaceuticals
Note for Guidance on Repeated Dose
Toxicity. CPMP/SWP/1042/99
• (www.ich.org; www.ema.europa.eu )
Aspirina:
Peso molecolare 180
Principali differenze
Prodotto Chimico)
Prototto biotecnologio
Basso peso molecolare
Alto peso molecolare
Dati storici
Controlli simultanei
Indipendenza dalla
Specie specificità
specie
Meccanismo specifico Meccanismo
pleiotropico
Metabolismo
Degradazione
Massima dose tollerata
Minima dose biologica
Programma adeguato/MAB
Studi farmacodinamici in vitro ed in vivo e del
meccanismo d’azione
Studi di tossicità dopo dose singola e ripetuta nella
specie rilevante ( mimando la proposta clinica, sia
per durata che per via di somminstrazione),
comprensivi della analisi completa della risposte
immunitaria (immuno genica e immunotossica)
Aspetti problematici in questa area possono infatti
derivare da studi non clinici inappropriati, cambi di
produzione della materia prima, sviluppo e
validazione di metodologie immunologiche
(“immonoassay”) e fallimenti nella valutazione della
immunogenicità/ immunotossicità.
ICHM3: Non clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials
for Pharmaceuticals
EPAR EMA
?
Immunogenicità/Immunotossicità
Và controllato la risposta anticorpale per capire se
si sviluppano anticorpi anti-MAB neutralizzanti o
cross reattivi
I primi pur preoccupando perché spesso riducono
efficacia e alterano la cinetica non sono predittivi
della risposta nell’uomo
I secondi sono per molto pericolosi perché
possono interagire con proteine endogene e
causare effetti tossici.
Questi effetti possono essere predetti saggiando la
proteina omologa nella specie appropriata ( ad
esempio l’anticorpo murino saggiato nel topo, la
proteina “cynomolgus” saggiata nella scimmia)
L’uso di animali transgenici, può essere un
alternativa accettabile agli studi si sicurezza
standard, in particolare quando è difficile definire la
specie rilevante
Evoluzione dei MAB
TGN1412
TGN 1412 a first
universal T cell growth
factor !!!
13 marzo 2006: 6
giovani volontari sani
trattati con TGN1412
manifestano una
gravissima patologia
associata ad un
improvviso e rapido
rilascio di citochine
proinfiammatorie.
What happened to the volunteers in
the TGN1412 clinical trial
TGN 1412
Anticorpo monoclonale
umanizzato contenente
gruppi funzionali in grado di
legarsi a sub regioni del
recettore CD28, sviluppato
come agente terapeutico per
patologie in cui è elevato il
coinvolgimento delle cellule T
(leucemia ed artrite
reumatoide)
Il TGN 1412 definito come “il
primo fattore di crescita
universale per le cellule T”,
gisce con un nuovo
meccanismo d’azione
attivando il pattern CD28 in un
unico passaggio
TNG 1412 FIM clinical trial
A programme of investigations was set in train
to discover what had caused the reaction and
to ensure that the prcedures were in line with
the internationally recognised standards for
GMP
GLP
GCP
any deficiencies found
Conclusions MHRA Report
MHRA takes the view that the adverse incidents did
not involve errors in the manufacture of TGN1412 o
in its formulation, dilution or administration to trial
participants. The MHRA therefore concludes that an
unpredicted biological action of the drug in humans
is the most likely cause of the adverse reactions in
the trial participants.
La somministrazione contemporanea a tutti i volontari
è quindi stata considerata adeguata secondo
standard internazionali riconosciuti!!!
?
Il caso TGN 1412
google: TGN 1412
http://www.circare.org/foia5/tgn1412dossier.pdf
http://www.circare.org/foia5/tgn1412investigatorbrochur
e.pdf
Nature Biotechnology vol.24, n° 5 May 2006
(editoriale)
MJH Kenter PhD and Dr AF Cohen MD (Establishing
risk of human experimentation with drugs: lessons
from TGN1412)
http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0140673606695627
Review
Wood AJ, Darbyshire J. Injury to research
volunteers--the clinical-research nightmare.
N Engl J Med. 2006 May 4;354(18):1869-71
Ho MW, Cummins J.London Drug Trial Catastrophe
– Collapse of Science and Ethics: Postmortem on
the TGN1412 disaster
Science in Society. 2006 Summer 30: 44-5
Safety Safety Risks in First-in-Man Trials –an
OverviewProf. Dr. Rainer Seitz, Paul-Ehrlich-Institut
Revisione dell’IMPD altri studi
Lo studio sulla secrezione di citochine era
stata condotta in studi iniziali (1999) di
farmacodinamica, [nel periodo erano stati
pubblicati dati in vivo su un agonista CD28
convenzionale, che induceva unitamente
all’ espansione di cellule T , la liberazione di
citochine antiinfiammatorie (IL-10].
Studio pilota in una scimmia Cynomolgus
(singola dose TGN 1112, 2,5 mg/kg) livelli
non misurabili di IFN γ, IL- 5 e IL-6, nella
seconda scimmia IFN γ, IL- 6 e IL-10 non
mostravano variazioni (non è specificato il
limite di determinazione del metodo)
Trascurata l’effetto sulla
liberazione di citochine?
Il dossier Non clinico è stato valutato
sia dalla MHRA (UK) che dal PEI
(Germania),ed entrambi non hanno
sollevato obiezioni.
Il fatto che il trial sia stato condotto in
UK è dovuto alla maggior velocità della
MHRA che ha emesso il suo
assessment 15 gg prima del PEI.
Perplessità
Non autorizzabile su volontario sano
per le caratteristiche ed il tipo di
prodotto
Richiesta di dati aggiuntiviper
risolvere criticismi
I pazienti non vanno mai trattati a
distanza di 10 minuti
• Conseguenze Immediate
dopo il caso TGN 1412
New guidances after TGN
1412
UK, FR, NL and BE National CA
released new guideline or procedures
for FOM trials
CHMP/SWP/28367/2007Corr Guideline
on requirements for first in man clinical
trials for potentially high risk medicinal
products
CHMP/SWP/28367/07 Guideline on
strategies to identify and mitigate the
risk for First-in-man human clinical trials
with investigational medicinal products
www.emea.europa.eu
Medicine
Regulatory World
TGN
1412
EU
(EMEA+ 27 SM)
USA
(FDA)
+ Canada, Australia, WHO
JAPAN
( JMPA)
Insegnamenti principali
Rilevanza della specie
Scelta della dose
Disegno dei protocolli clinici di
FIM con un MAB
Relevant specie
Rilevanza della specie
•
•
The rhesus monkey (Macaca
mulatta) tolerated large doses
of TGN1412 without any
serious side-effects, and the
cynomolgus monkey (Macaca
fascicularis) was used for final
toxicology studies. According
to the investigator's brochure
100% homology exists between
the CD28 TGN1412 binding site
in human beings and monkeys,
restricted to the so-called C”D
loop. However, no sequence
comparison was included in the
disclosed information.
Conservation of amino acid
sequences of CD28.
Substitution of Glutamate (E)
in Macacca mulatta (Rhesus)
for Glycine (G) in human,
could have profound
conformal implications, and
hence affect affinity binding
and downstream effects.
Bhogal, Combes 2006
Structural homology between human
and monkey epitope is not enough
Expression of the target antigen
Recognition of the antigen by the mAb with
sufficient affinity to allow evaluation of the
pharmacological activity.
Knowledge of the relative potency of the mAb in
humans and animals.
Pharmacological relevance (that is, the antigen has
a similar role to that in humans).
Appropriate tissue expression profile.
Immunogenicity and the production of neutralizing
antibodies, which can make it difficult to achieve
high enough levels of the mAb to assess efficacy or
toxicity data.
Lack of animal model
Special consideration should be given to new
agents
for
which
the
primary
pharmacological action for the proposed
therapeutic effect cannot be demonstrated in
an animal model. The underpinning case for
dose selection in any trial of this kind should
include a clear rationale for the proposed
mechanism of action and also for the safety
and efficacy of the substance in its intended
clinical use.
Modelli transgenici e omologhi
Genetically altered rodents,
surrogate antibodies and
early microdose studies in
humans.
Keliximab, efalizumab
(Raptiva; Genentech) and
infliximab (Remicade;
Centocor) are examples of
mAbs for which transgenic
mice and surrogate
antibodies have been
successfully used in the
development of biomarkers or
for preclinical efficacy and
safety assessment.
I punti principali
Rilevanza della specie
Scelta della dose
Disegno dei protocolli clinici di
FIM con un MAB
TGN 1412 starting dose
The ESG concluded that the pre-clinical development studies that were
performed with TGN1412 did not predict a safe dose for use in man, even
though current regulatory requirements were met
TGN1412 starting dose was based
NOAEL of 50 mg/kg defined in a Cyn mac toxicology
study
correcting for body surface area (allometric
correction factor of 3.1)
applying a default safety factor of 10
allowed a maximum safe starting dose (MSD) of 1.6
mg/kg/day
conservative starting dose of 0.1 mg/kg that was 16fold lower MSD.
However, these calculations were flawed since
none of the doses tested, up to 50 mg/kg,produced
any adverse effects in Cynomolgus macaques
MABEL vs NOEL
Medicinali rappresentati da una popolazione
omogenea di anticorpi dotate di specificità
verso
un
solo
epitopo
dell’antigene
immunizzante con la capacità di legarsi
esclusivamente a certe strutture molecolari
presenti nelle cellule. In questi casi si
suggerisce di individuare la minima dose
biologicamente efficace, per il cui calcolo va
presa in considerazione anche la prima dose
farmacologicamente attiva
Perché cominciare con la dose più alta che si è
dimostrata sicura (NOEL /SF) e non da quella più
bassa che si è dimostrata attiva (MABEL)
I punti principali
Rilevanza della specie
Dati in vitro da cellule umane
Scelta della dose
Disegno dei protocolli clinici di
FIM con un MAB
Design of phase-I clinical trials for FIM
biologics
In the TGN1412 first-in-man clinical trial, all six
recipients were administered the mAb within ten
minutes of each other [15] and started reporting
increasingly severe manifestations of cytokine
release syndrome within one hour.
Because of this, the EMA guideline proposed that
the first doses of a new product should be given in a
sequential inclusion approach so that no more than
one patient would be affected by an unexpected
acute toxicological effect
•?
Drug Development
Research
Years:
6-8
Development
1-2
1-2
1- 2
1- 2
12 Years, $800M
Registration
Laboratory Research
30-40% of all new drugs fail due to poor
performance at the animal – human
transition
MAB e mercato
In the nearly 35 years since the first process for
creating mAbs was introduced, they have remained
a centerpiece of the growing biotechnology
industry. Thirty therapeutic mAbs have been
approved around the world, including 23 in the
United States.
A number of these drugs have attained blockbuster
status, with sales reaching the coveted billion-dollar
mark and well beyond. Rituxan, Remicade, Avastin,
Herceptin, and Humira alone generated sales of
over $4 billion each in 2008, and global sales for this
entire sector surpassed $30 billion last year.
Clinical pipeline with over 250 candidates
•Grazie per
l’attenzione
•Grazie per
l’attenzione e la
pazienza.