LA PROFILASSI SPECIALE

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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PADOVA
FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA
DIPARTIMENTO DI MEDICINA AMBIENTALE E SANITÀ PUBBLICA
SEDE DI IGIENE
LA PROFILASSI SPECIALE:
CHEMIO E VACCINOPROFILASSI
Vincenzo Baldo
Malattie trasmesse da zecche:
esperienze a confronto nel Triveneto
V Baldo
Trento, 29 febbraio 2008
Trento 29 febbraio 08
Malattie trasmesse da zecche
•
•
•
•
•
•
Tick-Borne Encephalitis (TBE)
Borreliosi di Lyme
Rickettsiosi
Febbre ricorrente da zecche
Tularemia
Ehrlichiosi
V.Baldo
1
• Aumento dei casi di TBE
• Maggior interesse alla patologia
• Valutazione delle
– delle caratteristiche dei vaccini
– schedule proposte
– problematiche correlate alla vaccinazione
V.Baldo
WHO
“TBE is endemic to most European countries, the Russian Federation and
possibly China. It is the most important arthropodtransmitted viral disease in
Europe, and in some countries it represents a major public health problem.
Large outbreaks of TBE, sometimes involving thousands of cases,
continue to occur in endemic areas.”
WHO; http://www.who.int/entity/biologicals/areas/vaccines/tick_encephalitis/en/
V.Baldo
2
La maggior patologia trasmessa da artropodi
in Europa è rappresentata dalla
V.Baldo
Andamento della TBE in Europa e
tassi di copertura vaccinale
V.Baldo
3
Il vaccino contro la TBE
Anno
Origine
1971
Prof. Kunz, Istituto
di Virologia di
Vienna
Austrian tick virus (strain
Neudörfl) clonato in cellule di
embrione di pollo [specific
pathogen free (SPF)] inattivato
con formalina
1976
FSME-IMMUNE
1979
V.Baldo
Stabilizzanti
Adiuvanti
Albumina umana
Idrossido di
alluminio
Ultracentrifugazione a flusso
zonale si ottenne una maggiore
purificazione (90% maggiore
rispetto al precedente)
Albumina umana
Idrossido di
alluminio
Austrian tick virus (pool di cinque
zecche dell’area di Neudörfl),
passaggio nel gatto e in
sospensione di cervello di topo e
clonato in cellule di embrione di
pollo, inattivato formaldeide
Albumina umana
Idrossido di
alluminio
Trial
Problematiche
Usato in >400.000
persone con una
sieroconversione pari
al 90% dopo due
somministrazioni
(inibizione
dell’emoagglutinazio
ne)
Dopo due dosi
riduzione del titolo con
necessità di booster a
9-12 mesi
elevati effetti
collaterali sistemici
Ridotti gli effetti
collaterali rilevati
P.Noel Barrett, et al. History of TBE
Vaccine. Vaccine 21 (2003) S1/41-S1/49
Cambiamento nella preparazione del
vaccino
I vaccini prodotti con le due
diverse tecniche risultano
essere sovrapponibili nelle
caratteristiche di sicurezza,
immunogenicità ed efficacia
protettiva
V.Baldo
4
Vaccini contro la TBE
Encepur®
Caratteristiche
adulti
FSME-IMMUN® (TICO-VAC®)
Bambini*
adulti
Bambini*
Dettagli sugli antigeni
- Ceppo
K-23
K-23
Neudörfl
Neudörfl
- Passaggi
cellule embrionali di pollo
- Produzione
1,5 μg
0,75 μg
2,4 μg
1,2 μg
- Quantità di antigene
Eccipienti
- Adiuvanti
- Stabilizzatori
Età di somministrazione
Al(OH)3
Al(OH)3
Al(OH)3
Al(OH)3
saccarosio
saccarosio
albumina umana
albumina umana
≥12 anni
<12 anni
≥16 anni
<16 anni
(dal 2001)
*da 12 mesi
V.Baldo
TICOVAC®
Schedula vaccinale di base
Ciclo di base
0
1-3
mesi
1° booster
9-12 mesi
dopo la seconda
vaccinazione
3 anni
dopo la terza
vaccinazione
Booster seguenti
(?)
ogni
5 anni <60 anni di età
3 anni ≥60 anni di età
Schedula vaccinale “rapida”
Ciclo di base
0
14
giorno
5-12 mesi
dopo la seconda vaccinazione
1° booster
3 anni
dopo la terza
vaccinazione
Booster seguenti
(?)
ogni
V.Baldo
5
ENCEPUR®
Schedula vaccinale di base
Ciclo di base
0
1-3
mesi
1° booster
5-12 mesi
dopo la seconda
vaccinazione
3 anni
dopo la terza
vaccinazione
Booster seguenti
(?)
ogni
Schedula vaccinale “rapida”
Booster seguenti
(?)
Ciclo di base
1° booster
14
giorno
12-18 mesi
dopo la seconda
vaccinazione
0
21
giorno
ogni
V.Baldo
Reattogenicità
• Mancanza di reazioni collaterali serie
• I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in uno studio
controllato sulla sicurezza in adulti di età compresa tra 16 e 65 anni
Frequenza
Evento avverso
Molto comune: ≥10%;
dolore sul sito di iniezione
Comune: ≥1%e <10%
cefalea
nausea
mialgia, artralgia
senso di stanchezza, senso di malessere
Non comune: ≥0,1% e <1%
edema sul sito di iniezione
eritema sul sito di iniezione
tumefazione sul sito di iniezione
piressia
linfoadenopatia
vomito
molto raro:<0,01%
--
V.Baldo
6
Sicurezza
probabilità di comparsa
70
febbre
60
reazioni sistemiche
50
reazioni locali
40
30
20
10
prima dose
V.Baldo
seconda dose
severa
moderata
lieve
severa
moderata
lieve
severa
moderata
lieve
0
terza dose
Harmut J. Ehrlich, et al. Randomized, phase II dosefinding of a modified TBE vaccine: evaluation of safety
and immunogenicity. Vaccine 22 (2003) 217-223
Anticorpi e protezione
• Molte evidenze, su studi condotti su animali, che
la presenza di anticorpi neutralizzanti nel siero
provvedono ad una eccellente protezione contro
il virus (Kreil 1997, 1998; Tesh 2002; Diamond 2003)
• Effectiveness (efficacia sul campo) dei vaccini
– Influenza 50-80% (Jefferson 2007)
– Epatite A e B (Chang 2006; Fiore 2006)
– encefalite giapponese, simile alla TBE, 91% (Hoki 1998)
• Le proteine dell’envelope del flaviridiae inducono
la produzione di anticorpi misurati attraverso
– metodica ELISA
– test di inibizione dell’emoagglutinazione
– test di neutralizzazione
V.Baldo
7
Limiti convenzionali di protezione
• ELISA (immunozym FSME-IgG)
– protettivo: ≥126 VIEU*/ml
– borderline: 63-126 VIEU/ml
– negativo <63 VIEU/ml
• Test di neutralizzazione
– NT100 >10 è considerato positivo
NT100: reciproco della diluizione in grado di impedire l’infezione virale
*Vienna international units
V.Baldo
Alexandra Loew-Baselli, et al. Safety and immunogenicity of
the modiefed adult TBE vaccine: result of 3 large phase III
study. Vaccine (2004) 24, 5256-5263
Casi di TBE e coperture vaccinali in Austria
(1980-2007)
800
100
90
700
80
600
numero di casi
400
60
numero di casi
% vaccinati
50
40
300
30
percentuale di vaccinati
70
500
200
20
100
10
0
19
80
19
81
19
82
19
83
19
84
19
85
19
86
19
87
19
88
19
89
19
90
19
91
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
0
V.Baldo
Franz X. Heinz, et al. Field effectiveness of
vaccination against tick-borne encephalitis.
Vaccine 22 (2003) 217-223
8
Stato vaccinale (2000-2006) nella popolazione
Austriaca, per anno
100
80
60
40
20
0
2000
2001
2002
vaccinati regolarmente
solo due dosi
2003
2004
2005
2006
vaccinazioni non complete
non vaccinati
Vaccine 22 (2003) 217-223
V.Baldo
Efficacia vaccinale sul campo
(EV=100x(1-(IncV/IncNV)))
Soggetti con vaccinazione non completa
Soggetti vaccinati con ciclo completo
100
% efficacia vaccinale sul campo
100
95
90
85
90
85
80
80
00-15
16-49
50-59
60+
00-15
totale
16-49
50-59
60+
totale
Differenza in relazione al cambiamento dell'intervallo
booster da 3 a 5 anni
Soggetti vaccinati con due dosi
100
100
95
95
90
85
95
2000-2003
2004-2006
90
85
80
00-15
16-49
50-59
60+
totale
80
00-15
V.Baldo
16-49
50-59
60+
totale
Vaccine 22 (2003) 217-223
9
Sieroconversione dopo la seconda
dose di vaccino TBE
Autore
Vene
Vaccine 2007
Loew
Vaccine 2006
Eder
Vaccine 2003
n. di dosi
ricevute
Intervallo
dopo la
seconda
dose
2
% sieropositivi
ELISA
NT
9 mesi
39
77
2
6 mesi
42
85
2
1 mese
88
n.d.
V.Baldo
Tassi di sieroconversione dopo la seconda dose di
vaccino utilizzando la schedula rapida (giorni 0-14)
100
Tasso di sieroconversione (%)
90
80
70
60
50
ELISA
NT
40
30
20
10
0
-14
0
3
7
14
21
42
giorni dopo la seconda dose
V.Baldo
Alexandra Loew-Baselli, et al. Immunogenicity and safety of
FSME-IMMUN 0.5 ml using a rapid immunization schedule.
Int. J. Med. Microbiol (2006) S1, 213-214
10
Persistenza degli anticorpi
• Schedula convenzionale
– Studi prospettici
• non ci sono studi sierologici pubblicati di follow up
• persistenza di TBE (ELISA) in 85% dei soggetti a 3.5 anni (data on file Chiron)
– Studi retrospettivi
• Non è necessario effettuare di nuovo il ciclo primario dopo un intervallo troppo
elevato dall’ultima dose. Essenziale che il ciclo primario sia completo.
• Interscambiabilità dei due vaccini in commercio ciclo primario/booster e
viceversa, riconsiderare la necessità di valutazione del booster a tre anni
• La somministrazione ogni tre anni del booster non è giustificata
• Schedula rapida
– Studi prospettici
• Anche nella scheda rapida non appare giustificato il booster a tre anni
• Analisi di utilizzazione di un vaccino diverso (Encepur) in soggetti
precedentemente vaccinati con il vecchio vaccino.
Pamela Rendi-Wagner, et al. Persistence of antibodies
after vaccination against tick-borne encephalitis.
Int. J. Med. Microbiol (2006) S1, 202-207
V.Baldo
Persistenza degli anticorpi
1000
100
100
NT (log GMT)
NT (log GMT)
1000
10
10
> 3 vaccinazioni
3 vaccinazioni
1
1
4
5
6-7
8-9
<9
anni dopo l'ultima vaccinazione
4
5
6-7
8-9
<9
anni dopo l'ultima vaccinazione
Pamela Rendi-Wagner, et al.
Immunogenicity and safety of a booster vaccination against tick-borne Persistence of protective immunity following vaccination
against tick-borne encephalitis – longer than expected?
encephalitis
more than 3 years following the last immunisation.
V.Baldo
Vaccine 22 (2004) 2743-2749
Vaccine
23 (2004) 427-434
11
Sieroconversione dopo somministrazione del
booster in soggetti con ciclo primario completo
Anni dall’ultima
dose
n.
3-5
NT post-booster
Fold increase
GMT
126
1.9
341
6-7
75
2.4
326
≥8
66
3.0
316
• Non c’è correlazione tra l’intensità della risposta e il tempo dall’ultima
dose evidenziando una risposta anamnestica
• Non è stata valutata la memoria immunologica anche se un recente
lavoro indica che la memoria immunitaria svolge un ruolo primario nella
risposta anche in assenza di anticorpi misurabili (C. Wiittermann. Porto,
May 2-4, Poster 410)
V.Baldo
Pamela Rendi-Wagner, et al. Immunogenicity and safety of a
booster vaccination against tick-borne encephalitis more than 3
years following the last immunisation. Vaccine 23 (2004) 427-434
Insufficiente induzione di risposta
immunitaria?
– La sieroconversione per gli anticorpi
neutralizzanti richiede 2 settimane dalla
seconda dose
– Alcuni soggetti sono negativi prima della terza
dose
V.Baldo
12
Gruppi a rischio
• Lavorativo
–
–
–
–
forestali,
guardiacaccia,
vigili ambientali,
operatori nel campo delle telecomunicazioni,
dell’industria elettrica
• Persone residenti in aree a rischio di morso di
zecca
• Soggetti frequentanti zone boschive a scopo
ludico
• Viaggiatori
V.Baldo
Post esposizione
Immunizzazione passiva
• Immunoglobuline specifiche da somministrare
entro due giorni dal morso della zecca
• Problematiche di
– “ricordo” del contatto
– aggravamento della sintomatologia della TBE in caso
di somministrazioni ripetute (comunque se
correttamente somministrate non riportato tale effetto)
• Dal 1994 è stata tolta la raccomandazione al loro
utilizzo
• Attualmente sono utilizzate esclusivamente in
Lettonia (importate dalla Russia)
V.Baldo
M. Bröker, et al. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus
endemic area: Current positions about post-exposure treatment. Vaccine
26 (2008) 863-868
13
Antibody dependent enhancement
(ADE)
• Rischio di una malattia più severa?
(Kleiter I, Infection 2006)
– È stato stabilito il meccanismo per
Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever
– Evidenza per ADE e TBE virus in vitro
(incremento della replicazione in macrofagi
peritoneali di topo) (Roberts, J Clin Virol
1985)
– Non esistono evidenze di TBE in modelli
animali
(Kreil, J Virol 1997)
– Non ci sono studi riportati nell’uomo
V.Baldo
IPOTESI di utilizzo post-esposizione
del vaccino
• I vaccini NON sono stati valutati per un loro
utilizzo post-esposizione
• I sintomi appaiono 7-14 giorni dopo
l’esposizione e la replicazione virale inizia circa
7 giorni dopo il morso
– la scheda rapida induce lo sviluppo di anticorpi
neutralizzanti in un arco temporale non sufficiente per
la protezione, con rischio di ADE (anche se teorico)
• Necessità di ulteriori valutazioni di altre schedule
vaccinali
V.Baldo
endemic area: Current positions about post-exposure treatment.
Vaccine 26 (2008) 863-868
14
Paziente morso da una zecca…
– Analisi rischio/beneficio che deve includere
–
–
–
–
Storia vaccinale del soggetto
Tempo intercorso dal morso della zecca
Età del paziente
Area geografica ove è avvenuto il morso
– Le raccomandazioni indicano di non iniziare il
ciclo vaccinale in soggetti morsi se non dopo
quattro settimane
– Dilemma……..
• Teorico rischio di ADE?
• Protezione futura?
V.Baldo
endemic area: Current positions about post-exposure treatment.
Vaccine 26 (2008) 863-868
Raccomandazioni per i gruppi a
elevato rischio di contrarre la TBE
• Iniziare il ciclo primario prima della stagione TBE
(i.e. in inverno), utilizzando la schedula
convenzionale (intervallo di 1-3 mesi tra prima e
seconda dose).
• Se la vaccinazione TBE è iniziata durante la
stagione TBE, utilizzare la schedula rapida per
assicurare una veloce protezione e un livello
anticorpale sufficiente almeno per la stagione in
corso
V.Baldo
S. Plišek, et al. TBE infection in an incomplete immunized person at risk
who lives in high-endemic area - Impact on current recommendations
for immunization on high-risk groups. Vaccine 26 (2008) 301-304
15
TBE - Raccomandazioni per i
viaggiatori internazionali
Travellers who walk and camp in infested areas
during the tick season (usually spring to early autumn)
are at risk and should be vaccinated.
Travelers anticipating high-risk exposures, such as
working or camping in forested areas or farmland,
adventure travel, or living in TBE-endemic countries
for an extended period of time may wish to be
vaccinated in Canada or Europe. Because the
primary tick vectors of TBEV in Europe and Asia are
also the primary vectors of Lyme borreliosis and
ehrlichiosis in those areas, persons vaccinated
against TBEV should continue to take tick-bite
precautions when in tick habitat.
V.Baldo
V.Baldo
16
Sviluppi futuri
• Fino ad ora, i tentativi di sviluppare un
vaccino vivo attenuato TBE sono falliti,
potrebbe fornire importanti vantaggi
– con immunità di lunga durata,
– senza la necessità di frequenti booster
• Altri approcci per sviluppare vaccini TBE
sono basati su l'uso di vaccini DNA o
RNA.
V.Baldo
Conclusioni
• I vaccini sono da considerare sicuri e con una
buona efficacia sul campo
– la prima dose può dare esclusivamente un imprinting al
sistema immunitario
– la seconda dose aumenta notevolmente il numero di
anticorpi presenti
• Esiste una schedula rapida
– riduce il tempo di sieroconversione di due settimane e
permette un definito, ma piccolo vantaggio
– in caso di viaggi in aree endemiche
– è comunque preferibile la schedula tradizionale
V.Baldo
17
Conclusioni
• Problematiche correlate alla vaccinazione
– i dati riportati in letteratura indicano la possibilità di
aumentare il tempo del booster a 5 anni
– l’importanza delle dosi booster nei soggetti di età >60
anni
– ogni dose di vaccino somministrato contribuisce alla
memoria a lungo termine
– l’immunizzazione durante la stagione delle “zecche”
provvede ad una protezione che supera il rischio teorico
dell’ADE, sempre in relazione ai parametri di rischio
– l’esecuzione di un ciclo di vaccinazione completo in
soggetti immunocompetenti con storia vaccinale “non
corretta” non è indicata
V.Baldo
Lyme diseases: chemioprofilassi
• La profilassi antibiotica entro 72 ore dal morso della zecca con
una dose di 200 mg di doxyciclina ha una efficacia pari all’87%.
(Particolarmente valide per l’ I. scapularis e per la B. burgdorferi
s.s. ma potrebbe essere non corretta per le altre Ixodes e altre
Borrelia spp.)
• Il valore della chemioprofilassi potrebbe essere ridotto dalla
– mancanza del ricordo del morso di zecca
– comparsa di effetti collaterali
– possibilità di indurre antibiotico resistenza
• Inoltre studi prospettici con placebo non hanno dimostrato
l’efficacia del trattamento nel prevenire la patologia
• L’uso di routine della chemioprofilassi nelle persone morse da
zecche, anche in aree di alta endemicità NON è raccomandata
• Da valutare nei soggetti immunodepressi e nelle donne in
gravidanza
V.Baldo
G. Staken, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET, 362 (2003)
U.R. Hengge, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET Infection diseases, 3 (2003)
S.O’Connel. Lyme borreliosis. Medicine, 33 (2005)
18
Lyme diseases: vaccinoprofilassi
• Vaccini ricombinanti OspA sono stati sviluppati da due diverse
case farmaceutiche con buoni risultati in termini di efficacia
• Uno è stato commercializzato nel 1998 negli USA ma ritirato
nel 2002 per problematiche legali
• Sviluppi futuri su vaccini
– OspC polivalente
• B. burgdorferi
• B. afzelii
• B. garinii
– Plasmidi a DNA
– Genomica
V.Baldo
G. Staken, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET, 362 (2003)
U.R. Hengge, et al. Lyme borreliosis. THE LANCET Infection diseases, 3 (2003)
S.O’Connel. Lyme borreliosis. Medicine, 33 (205)
Grazie dell’attenzione
… un ringraziamento particolare a
– Dott.ssa Spinelli Maria Elena
– Dott.ssa Mogliani Elisa
– Dott.ssa Baldovin Tatjana
V.Baldo
19

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