Vitamina D - Macroarea di Scienze

Università di Roma Tor Vergata - Scienze della Nutrizione Umana
Biochimica della Nutrizione
Prof.ssa Luciana Avigliano
2011
Calcio
Fosfosforo
Vitamina D
Vitamina K
Osso
CALCIO: Metallo divalente appartenente al gruppo
IIA della tavola periodica
Calcio corporeo (1200 g)
ossa, denti (99%)
Fosfato, carbonato di Ca
Ca + P = 65% (w/w ) dell’osso
Idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2
Extraosseo (1%)
intracellulare
(mitocondri, R.E.)
Ca citosolico 0,1uM
plasmatico
Livello sierico = 90-110 mg/L (2.4 mM)
50% ione non complessato - fisiologicamente attivo
 40% legato a proteine (albumina)
 10% sale fosfato, citrato, bicarbonato

M+
+
A-
MA
Kps = [M+] x [A-]
Keq=
[M+] x [A-]
[MA]
prodotto di solubilità
MA minerale insolubile,[MA] = costante
dipende da:
pH
temperatura
presenza di altri ioni
Ca3(PO4)2
3Ca2+ + 2PO43-
Kps =[Ca2+]3 x [PO43-]2
CaHPO4
Ca2+ + HPO42-
Kps =[Ca2+] x [HPO42-]
Ca2+ e HPO42- nel plasma presenti ad una concentrazione vicina al prodotto di
solubilità
Quando forma complessi con albumina, [Ca2+] diminuisce e la precipitazione
del sale di calcio è inibita


regolazione ormonale combinata di Ca e P
apporto alimentare di Ca e P ≈ 1:1
FUNZIONI DEL CALCIO
Struttura (osso e denti)
 Coagulazione del sangue
 Contrazione muscolare (troponina)
 Attivazione di enzimi idrolitici α-amilasi pancreatica

fosfolipasi A2 pancreatica
tripsinogeno
fosfolipasi C
protein chinasi C
fosfofruttochinasi
Apertura di canali per il potassio
 Rilascio di ormoni e neurotrasmettitori
 Regolazione dell'espressione genica
 Regolazione pompa Na/K
 Sistema tampone intracellulare

funzioni regolatorie prevalgono su funzioni scheletriche
perturbazioni nell’omeostasi sono tamponate da tessuto osseo
FONTI ALIMENTARI DI CALCIO
LARN:
mg/die
età
800
1000
1300
1000
1500
1-5 anni
6-10 anni
11-24 anni
adulto (25-65 anni uomo; 25-50 anni donna)
gravidanza, allattamento,
donna > 50 anni, uomo > 65 anni
Latte, yogurt ( 300 mg 240 gr - assorbibile per il 30%)
(per paragone spinaci 115 mg /85 gr ma 5% biodisponibile)
formaggi,
molluschi, crostacei,
legumi e frutta secca,
Acqua bicarbonato calcica (senza calorie)
FATTORI CHE FAVORISCONO L’ASSORBIMENTO
• proteine, fosfopeptidi, caseina
• lattosio
• rapporto Ca/P
lattante 1,5:1 - infanzia 1:1
adulto rapporto più ampio 2:1 -1:2
additivi, bibite, integratori sono sbilanciati (Ca:P = 1:4)
• vitamina D
FATTORI CHE DIMINUISCONO L’ASSORBIMENTO
• fitati, ossalati, acidi uronici, fosfati (chelanti  complessi insolubili)
• eccesso di grassi (saponi insolubili)
• alterazioni mucosa intestinale
(malassorbimento)
• danni epatici (carenza sali biliari)
• danni renali (diminuita sintesi vitamina 1,25 (OH)2D3 diidrossi colecalciferolo o calcitriolo)
• età (anziano più difficoltà ad assorbire Ca derivante da diminuita sintesi di 1,25 (OH)2D3 e dei recettori, diminuita esposizione alla luce)
CALCIO e PROTEINE
interazione complessa
 Alimenti ricchi in proteine sono anche ricchi in calcio e ne facilitano
l’assorbimento
 Bassi livelli di assunzione possono riflettere una dieta povera in generale
 Bassi livelli di assunzione portano a diminuita sintesi di proteine fra cui
fattori di crescita
 Proteine producono acidi: catabolismo di metionina e cisteina → solfato ed H+
studi su anziani, giovani donnne: effetto positivo prevale sull’effetto negativo
Alimenti di origine animale contengono
Proteine, fosfolipidi, nucleoproteine → acido solforico, fosforico, urico
Frutta e vegetali (effetto alcalino) in genere contengono
- Ioni positivi Ca, Mg, Na, K, che bilanciano gli acidi prodotti dagli alimenti di
origine animale, risparmiando l’osso quale fonte di basi
- Gli acidi presenti nella frutta - citrico, malico, tartarico, lattico- sono ossidati ed
eliminati come CO 2
ASSORBIMENTO DEL CALCIO
A livello del duodeno, digiuno, ileo, (colon 4%)
Assorbito il 20-30% - nei bambini fino al 70%
ATTIVO transcellulare, saturabile (sotto il controllo di 1,25(OH)2D3)
trasporto dal lume intestinale.
mediato da trasportatore secondo un gradiente elettrochimico (TRPV6/CaT1)
• transito ( è la tappa limitante).
tramite Calcium Binding Protein (CBP)
• estrusione dalla cellula intestinale
tramite Ca ATPasi e scambio Ca/Na
PASSIVO paracellulare, non saturabile
- Diffusione attraverso le giunzioni intercellulari degli enterociti
Ad alte concentrazioni di calcio (mM)
ELIMINAZIONE DEL CALCIO
Feci (Ca non assorbito: ≈ 640 mg/die)
Sudore (≈ 15 mg/die)
Urine (≈ 160-200 mg mg/die) corrispondente alla percentuale assorbita
buona parte del Ca legata all’albumina per cui non entra nel filtrato renale,
la parte filtrabile riassorbita tramite trasporto attivo mediato da TRPV5.e
calbindina (meccanismo simile all’assorbimento intestinale).
Latte materno
Ipocalcemia (6 mg/100ml, 1.5 mM)
- Ipereccitabilità del sistema nervoso
- Tetano dei muscoli scheletrici
CAUSE
• patologie renali
portano a iperfosfatemia; come conseguenza precipita Ca3(PO4)2 nei tessuti
molli e calcificazioni
• ipomagnesemia
rende osteoclasti più resistenti a PTH
• deficienza di vit D
UL: 2500 mg/die (corrispondono a 6250 mg di carbonato di calcio)
Alte dosi di Ca interferiscono con l’asssorbimento di Zn e Fe
In eccesso per 4-5 giorni si ha:
Ipercalcemia (15 mg/100ml, 3.75 mM)
depressione nervosa, irritabilità, mal di testa, debolezza muscolare, danno renale,
calcificazione dei tessuti molli
Ipercalciuria (300 mg/24h) fattore di rischio per formazione di calcoli renali
insieme a ossalati può portare a formazioni di calcoli; sali litogeni: fosfati, urati. ossalati,.
Ossalati sono di origine endogena ed esogena (da cacao, tè e spinaci, coca cola).
limitare proteine: catabolismo di AA contenenti zolfo  CaSO4 non riassorbito da tubulo
renale.
Fonti endogene di ossalato
Glicina
↓
ossalato
COOI
COO-
Acido ascorbico
↓
Acido L-deidro ascorbico
↓
Acido 2,3 dicheto L-gulonico
↓
ossalato + acido treonico
Etanolammina
↓
Glicoaldeide
↓
Acido glicolico
↓
ossalato
REGOLAZIONE DEL METABOLISMO DEL CALCIO
azione concertata a livello intestinale, renale, osseo.
Azione sinergica ipercalcemizzante di
- Vitamina D
- Ormone paratiroideo (PTH)
Vita D ++
Fluido
Extracellulare
PTH++
PTH ++
ORMONE PARATIROIDEO (PTH)
NH2
25 aa
PRE
6 aa
PRO
PTH (84 aa)
PreProPTH
R.E.
Pro PTH
Golgi
PTH
granuli
COOH


Aumentati livelli di vit D e calcio agiscono in modo coordinato ad abbassare i livelli
di PTH
 [Ca++] plasmatico
AZIONE MEDIATA da
“Ca2+-sensing receptor”

AMPc
 livelli e stabilità mRNA per il PTH
con attivazione di
 velocità di sintesi
proteine chinasi
 velocità di degradazione

aumenta secrezione di PTH
osso
rene
Effetto catabolico del PTH sull’ osso
1° stadio entro pochi minuti
rapido rilascio di calcio da mitocondri di osteoblasti e osteociti
Non si ha riassorbimento della matrice
2° stadio entro 15’- 2 ore per  attività osteoclastica
PTH lega recettori di membrana di osteoblasti (derivazione mesenchimale)

osteoblasti secernono effettori locali (PGE2, PGI2, IL-1, TNFα)

osteoclasti
( cellule fagocitiche, derivazione monocito-macrofagica, multinucleate)
• secernono proteine di adesione (osteopontina)
• rilasciano enzimi lisosomiali (idrolasi: ialuronidasi, collagenasi, peptidasi)
• esportano H+
Unità di rimodellamento: formata da osteoblasti ed osteoclasti che agiscono in concerto
A. fase di riassorbimento
B. fase di formazione e mineralizzazione
glicolisi
sintesi e liberazione di
idrolasi lisosomiali E
osteoclasto
CO2+ H2O →
F
anidrasi carbonica
HCO3– +
Cl –
H+
ATP
ADP + P
endocitosi
frammenti F
Cl –
H+
solubilizzazione di
minerale
F
F
E
esocitosi
E
Idrolisi di strutture di
tessuto connettivo
extra-cellulare
Effetto del PTH a livello renale
- stimola il riassorbimento di calcio
- inibisce il riassorbimento del fosfato
diminuendo l’espressione del trasportatore Npt2
- regola l’idrossilazione della vitamina D
aumenta l’espressione di citP450C1
VITAMINA D
VITAMINA D
FONTI
 dieta: necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimento
deficit da carente apporto alimentare o da difettoso assorbimento

sintesi endogena: esposizione alla luce solare
deficit da ridotta esposizione
FUNZIONI

omeostasi del calcio

crescita, differenziamento, morte cellulare

sistema immune
FONTI ALIMENTARI di VITAMINA D
RDA = 10 µg/die (400 IU /die)*
non necessaria con l’esposizione alla luce solare
Fonti
pesci di acqua salata e olio di pesce
uova, carne, burro, olio vegetale
molto scarsa in frutta, vegetali, noci
USA - cibi fortificati (latte)
*WHO (World Health Organization): l’international unit (IU) corrrisponde a 0,025 µg di
uno standard internazionale di Vit D3 in forma cristallina; 1 IU equival a 65 pmol.
CARENZA di Vit D
Rachitismo: bambino
sconosciuto nei paesi tropicali, scandinavi, esquimesi
nell’ 800 trattato con olio di fegato di pesce e esposizione al sole,
nel 1930 identificata la vitamina
Pelle scura protegge da troppa biosintesi
Osteomalacia: adulto
deficit di idrossilazione: si somministra calcitriolo
indisponibiità di 25(OH)D3 trattamenti cronici con farmaci anticonvulsanti,
cirrosi epatica avanzata,
indisponibiità di 1-25(OH)2D3 insufficienza renale cronica
mancata azione dell’ormone
ECCESSO di Vit D E TOSSICITA’
Non dalla dieta
possibile in individui trattati con supplementi vitaminici o latte troppo fortificato
ipercalcemia come conseguenza di
aumentato assorbimento intestinale di calcio
aumentata mobilizzazione del calcio osseo.
ipercalciuria,
debolezza muscolare,
demineralizzazione dell’osso
dovuta ad aumento 25OHD3 dal fegato (tappa non regolata- livello di
1,25(OH)2D3 non modificato)
più grave se da farmaci contenenti 1,25(OH)2D3 perche è superata la tappa di
regolazione
1. PELLE
Pre-vitamina D3
CH3
calore
fotolisi UV
280-315 nm HO
HO
CH2
7-deidrocolesterolo
2. FEGATO (25-idrossilasi)
vitamina D3
colecalciferolo
HO
OH
DIETA
24-idrossilasi
1-idrossilasi
OH
CH2
OH
OH
HO
CH2
3. RENE
H
O
OH
CH2
OH
OH
HO
24-idrossilasi
1-idrossilasi
CH2
HO
1,24,25-triidrossicolecalciferolo
OH
1,24,25-triidrossicolecalciferolo (eliminato con bile)
1,25-diidrossi colecalciferolo
1,25 (OH)2 D3 (calcitriolo)
REGOLAZIONE della BIOSINTESI di CALCITRIOLO
Vit D3
25 idrossilasi (mitocondriale o microsomiale)
fegato
non regolata
25 OH D3
1 idrossilasi (mitocondriale)
rene
24, 25 (OH)2 D3
se è presente ipercalcemia
forma non attiva
punto di controllo
1, 25 (OH)2 D3
se è presente ipocalcemia
↑ paratormone
Ca++
↓ fosfato
↓ 1,25 (OH)2 D3
↓
IN CIRCOLO
1,25 (OH)2 D
1,25 (OH)2 D
Legata a
Vit D binding protein
VDRi
+
Acido retinoico
eterodimero VDR- RXR
NUCLEO
VDRa
VDRa RXR
Il legame della vit D induce
cambio conformazionale ed
attivazione del “recettore per la
vit D” che quindi trasloca nel
nucleo dove si lega a specifiche
sequenze del promotore
CITOPLASMA
____VDRE_____ gene bersaglio
mRNA
Proteine leganti calcio
VDR - Recettore Vit D
VDRE - Vitamin D Response Elements
RXR - Recettore Acido Retinoico (derivato vitamina A)
OSTEOCALCINA
proteina legante calcio
sintetizzata da osteoblasti
associata a tessuti mineralizzati
regolatore della crescita (marcatore sierico di formazione
dell’osso)
proteina contenente acido γ-carbossiglutammico (Gla)
(regolazione post- traduzionale da vitamina K)
+
osso
 rilascio di calcio
ghiandole paratiroidi
rispondono a ipocalcemia
PTH
Vitamina D
fegato
Calcitriolo
(1,25 (OH)2D)
Calcidiolo
Calcitriolo
25(OH)D3
1,25(OH)2D3
rene
 formazione calcitriolo
 escrezione di calcio
calcio
plasmatico
+
intestino
 assorbimento di calcio
CALCITONINA: ipocalcemizzante a dosi sopra-fisiologiche
sopraProteina di 32 a.a. sintetizata dalla tiroide
Negli animali:
Nell’uomo:
secreta in seguito ad aumento di Ca2+ ematico
inibisce il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti;
nessuna patologia evidenziata da carenza o da eccesso
Ct: proteina arcaica che ha cambiato funzione
Ct di pesce 40 volte più attiva di quella umana
In altri tessuti: funzione paracrina nel trasporto di protoni, bilancio acidobase, secrezione di prolattina, motilità gastrointestinale
FDA.
Calcitonina da salmone: trattamento della osteoporosi, non nella prevenzione
Meno effecace dei farmaci bifosfonati
Anche effetto analgesico su dolori muscolo-scheletrici
FOSFORO
FOSFORO
Quantità corporea totale = 850 g
0,5-0,65 % bambino - 1,1% adulto
85% nello scheletro
14% tessuti
1% fluidi extracellulari
FUNZIONI: Ca e P hanno funzioni metaboliche differenti

ATP, fosfocreatina (energia)

AMPc, GMPc, inositolo fosfato (secondi messaggeri)

RNA, DNA

cofattori (NAD, FAD)

glucosio fosfato (metabolismo),

proteine fosforilate (trasduzione del segnale)

fosfolipidi (membrane)

tampone pH sangue ed equilibrio acido-base (escrezione renale di H+)
(phosphate drinks consigliati da allenatori)
HPO42– - H2PO4– ( pH7,4 rapporto 4:1)

osso (idrossiapatite Ca/P ≈ 2/1)
ricambio (più elevato durante la crescita) - in/out tramite due processi
- scambio ionico
- riassorbimento attivo
fosforo sierico
3,85 mmol/l
—————————————————————————
fosforo organico
lipidi
2,77 (70%)
2,58
fosforo inorganico (Pi = fosfati)
1,08 (30%)**
diffusibile
0,86
2–
–
HPO4 - H2PO4 ( pH7,4 rapporto 4:1)
(Na+, Ca 2+, Mg2+)
legato a proteine
0.22
** Pi sierico
•Adulto
0,81-1,45 mmol/l
(2,5-4,5 mg/dl)
•Bambino - 2 volte più alto
1,29 - 2,26 mmol /l
(4,0-7,0 mg/dl)
Il raddoppio del [Ca] sierico è letale mentre quello del [P] non dà sintomi apparenti
(può indurre ipocalcemia e calcificazione in tessuti extraossei)
Pi percentualmente minore ma importante.
• interagisce con l’omeostasi del Ca
• regolato da PTH e 1,25(OH)2Vit D (feedback)
• omeostasi: a livello di intestino, osso, rene
1. aumento del Pi porta a diminuzione del Ca2+ libero e di conseguenza aumenta la
secrezione di PTH
2. Pi inibisce la produzione di 1,25(OH)2Vit D e quindi aumenta la secrezione di
PTH
Omeostasi del fosforo
assunzione giornaliera 800-1600 mg/d - abbondante presenza nella dieta
 assorbito per circa il 70%
indipendentemente da quantità assunta e da regolazione ormonale
carenza: in presenza di farmaci chelanti come l’idrossido di alluminio, abuso di lassativi,
enteropatia da glutine, by pass digiuno-ileali,
 eliminato/riassorbito dal rene (60-80% nel tubulo prossimale)
punto di controllo: Type II Na+-Pi cotransporters (Npt2)Npt2 sulla membrana apicale, associato ad una pompa Na/K sulla membrana
basolaterale
- adattamento cronico a bassi livelli di P: aumentati livelli Npt2
- adattamento acuto: traslocazione di Npt2 dal citoplasma alla membrana
Difetto genetico di Npt2 caratterizzato da ipofosfaturia
FOSFORO
Età (anni)
RDA (mg/die)
1-3
4-8
9-18
19-50
51-70
>70
460
500
1250
700
700
700
RDA Recommended Dietary Allowance
UL (mg/die)
4000
4000
4000
3000
UL Upper intake Level
FONTI ALIMENTARI
Ubiquitario negli alimenti, animali e vegetali
In genere i cibi ricchi in proteine sono ricchi anche in P (15 mg P per 1g
proteine)
60-70% dal latte
20-30 % da carne, pollame, pesce,,uova,
Cereali. Presente sotto forma di fitati di Ca, K, Zn.; complessi poco assorbibili
Ca e P sbilanciati:1 Ca/4 Pi dovuta a:
– Aumentato consumo di cibi lavorati che contengono P quale additivo;
– Aumentato consumo di bibite che contengono acido fosforico e
concomitante diminuzione di latte (USA);
– Consumo di integratori ricchi in P.
non vi è obbligo di etichetta e quindi difficile calcolare l’assunzione
P quale additivo
Soprattutto acido fosforico e polifosfati.
USA
1979
20-30% P (320 mg) assunto come additivo
1990
420 mg
in via di aumento
– Bevande sapore di frutta acidulante come citrato
– Bevande tipo cola 44-70 mg acido fosforico per lattina (350 ml).
(USA 1977-1996)
Aumento del 32% del consumo bibite di cui il 66% contengono acido
fosforico e niente Ca
In parallelo, calo del 18% del consumo di latte
quindi
Contemporaneo eccesso di P e carenza di Ca
prevalentemente in adolescenti
Eccessivo consumo porta a
Rischio di formazione di calcoli di fosfato e di ossalato (rischio non evidenziato
con le bevande con citrato)
– Ipocalcemia (studi su adolescenti e donne post-menopausa) dovuta ad
alti livelli di P e H+
Supplementi
(usati ad esempio da atleti)
– Integratori multivitaminici
– Integratori minerali (anione di altri minerali: fosfato tricalcico, fosfato
ferrico, potassio di fosfato)
– Barrette ricche di proteine
– Supplementi di creatina fosfato
Alcuni prodotti possono portare ad un apporto di 3000 mg P/die da addizionare
ai 1200-1600 della dieta, oltre quindi il limite superiore di 4000 mg/die.
Dieta corrente - ricca in P e povera in Ca - causa iperparatiroidismo
secondario e perdita di osso
TOSSICITA’
Calcio e fosforo (additivi, bibite, integratori) sbilanciati nella dieta

la quota di calcio legato (fosfato di Ca)
e di conseguenza  il [Ca2+] libero ematico

 livelli serici PTH

a breve termine aumenta sintesi 1,25 (OH)2 D3 che compensa
poi alti livelli di fosfato inducono diminuita produzione di 1,25 (OH)2 D3
MALATTIA RENALE CRONICA E FOSFATO
⇓
STADIO INIZIALE.
Non ci sono segni clinici evidenti
I. diminuita funzionalità renale con aumentata
ritenzione di P e diminuito riassorbimento di Ca
II. nel plasma  P e  Ca
di conseguenza  PTH che induce  1,25(OH)2D3
III. intestino:  assorbimento di Ca
rene:  escrezione di Ca ed  escrezione di P
⇓
 P sierico
⇒
 Ca2+sierico
 PTH
⇓
⇓
MANCATA SINTESI RENALE DI 1,25(OH)2D3
intestino:  assorbimento di Ca e  Ca2+sierico
IV. ripristinati normali livelli plasmatici di Ca e P
STADIO AVANZATO
 malattia vascolare
Rene:   RITENZIONE DI FOSFATO
⇓
(vedi schema a lato)

aggravata da
 alterato metabolismo lipidico e del sistema
immunitario in seguito ad alterata omeostasi del Ca
CONTROLLO
 Prevenzione iperfosfatemia
• Restrizione dietetica di P (che però implica
basso apporto proteico)
• Uso di leganti del P che limitano
l’assorbimento intestinale
 Mantenimento di normali livelli di Ca
 Supplementazione in vit D
 PERDITA DI OSSO ed  P e  Ca
⇓
 PRODOTTO SIERICO Ca x P
⇓
CALCIFICAZIONI VASCOLARI e CARDIACHE
Processo regolato simile alla formazione di osso come
dimostrato dalla presenza di proteine presenti nell’osso
⇓
MALATTIA
La malattia vascolare è causa di morte in
pazienti con danno renale
Comunque influiscono anche altri fattori per cui diversa risposta nei pazienti
Proteine che agiscono da inibitori locali della calcificazione
Proteina GLA della matrice,
Osteopontina
Fetuina-A (proteina della fase acuta)
Vitamina K
VITAMINA K: naftochinone con una catena laterale poli-isoprenica
fillochinone, sintetizzata dalle piante
menachinone, sintetizzato dai batteri della
flora intestinale
6-11
menadione
forma sintetica farmacologica, non attiva come
tale, ma viene isoprenilata dall’organismo
Dicumarolo: antivitamina presente in
alcune piante; inibitore della reduttasi
che rigenera la forma atttiva della
vitamina (vedi diapositiva successiva)
Dicumarolo
FUNZIONE BIOCHIMICA
cofattore di carbossilasi per la sintesi
dell'acido γ-carbossiglutammico (Gla)
a partire dall’acido glutammico di proteine
α
proteina-HN-CH- CO-proteina
I
CH2
I
γ CH-COO–
I
COO–
Gla
Modificazione post-sintetica di
proteine
La forma funzionale è l’idrochinone che nell’attività catalitica è ossidato a chinone, e quindi
rigenerato da reduttasi NADPH dipendente. Inibitori della reduttasi sono anticoagulanti.
Farmaci con azione antivitaminica
• anticoagulanti: warfarina
• antibiotici: cefalosporina inibitore della vit k-epossido reduttasi
stabile all’aria e al calore
sensibile luce e UV
FONTI
piante verdi
spinaci, cavoli 3-4 mg/100g
fegato
carne
uova, latte
0,1-0,2 mg/100g
0,1-0,2 mg/100g
0,02 mg/100g
Assorbimento
intestino -> sistema linfatico
richiede sali biliari e succo pancreatico
da spinacio assorbita 4-17%
Menadione : idrosolubile, assorbito anche in assenza di acidi biliari
Trasporto
chilomicroni
50% in VLDL
25% in LDL e 25% in HDL
livello plasmatico: 0,25-2,7 nmol/l correlato al livello di trigliceridi
Riserva per 10 giorni
fegato: 90% vit K2 e 10% K1
anche riserve extraepatiche: osso, cuore, pancreas
Turnover
coniugata con acido glucuronico
20% escreta con le urine
50 % con le feci
Fabbisogno
AI (recommended adequate intake)
Adulti
120 µg/die per maschi
1-3 anni
4-8 anni
9-13 anni
14-18 anni
90 µg/die per femmina
30 µg/die
55 µg/die
60 µg/die
75 µg/die
Carenza
 riduzione flora batteria
 deficit dell’assorbimento: inibito flusso di bile (ostruzione); colite
 alterata funzione epatica
 antagonisti (dicumarolo)
 malattia emorragica del neonato (latte materno con basso contenuto di vit K)
Tossicità ossicità
non è stabilito Tolerable Upper Intake Level per le forme naturali K1 e K2
Menadione: dosi > 5 mg /die, nel bambino induce anemia emolitica e
iperbilirubinemia. (non avviene se si somministra Vit K1)
L’amminoacido Gla, avendo due cariche negative, lega bene il
calcio ionizzato (Ca2+) con 2 cariche positive
I. La vitamina K interviene come fattore antiemorragico nella
coagulazione del sangue.
La coagulazione implica una attivazione a cascata di enzimi proteolitici
già presenti nel plasma come precursori inattivi: la specifica proteolisi
rende attivo il fattore (reazione finale: fibrinogeno  fibrina)
In tale processo le proteine che hanno Gla legano il Ca2+ che si lega
anche ai fosfolipidi negativi della superficie delle piastrine attivate; tale
legame è indispensabile per subire l’attivazione
I fattori della coagulazione vit K-dipendenti sono:
Protrombina
Fattore VII
Fattore IX
Fattore X
In assenza di Ca2+ non si legano alle piastrine attive e non vengono
trasformati nella forma attiva dall’enzima proteolitico di cui sono substrato
II. Metabolismo dell’osso
Osteocalcina: 3 Gla che permettono legame idrossiapatite
- sintetizzata da osteoblasti
- associata esclusivamente ai tessuti mineralizzati
- 15-20% proteine non collagene
regolatore della crescita dell’osso: topo transgenico: in mancanza del gene per
osteocalcina si ha abnorme formazione di osso:
proteina neosintetizzata rilasciata in piccola frazione nel sangue:
marcatore di formazione di osso: in carenza di vit K o uso antivitamine in circolo
osteocalcina parzialmente carbossilata:
Ritenuto fattore di rischio per frattura ossea (studi su soggetti in terapia con
warfarina non sembrano indicare aumento di fratture)
Marcatori livelli di vit K
 vit k plasmatica
 Livello di carbossilazione della osteocalcina plasmatica
 Gla urinario
Proteina Gla della matrice (MGP)
osso, cartilagine, cuore, reni, polmone:
significato fisiologico per l'osso dove è associata ai siti di calcificazione
inibitore della calcificazione in vivo
deplezione in MGP indotta dalla warfarina induce calcificazione delle arterie e
delle valvole aortiche
difetti genetici in MGP associati a calcificazione della cartilagine, stenosi
polmonare
Vitamina K può avere un ruolo nelle malattie cardiovascolari??
Altre proteine Gla
identificate ma non bene caratterizzate
Gas6: regolazione crescita cellulare
nefrocalcina: nel rene dove sembra inibire crescita di ossalati di Ca
proteine Gla ricche in prolina 1 e 2 presenti in molti tessuti, ruolo sconosciuto
OSSO
OSSO
FUNZIONI
• Riserva di minerale (Ca, P, Na, Mg perturbazioni nell’omeostasi sono
tamponate dall’osso)
• Supporto e protezione degli organi interni
• Difesa dall’acidosi cronica (polmoni e rene: difesa immediata)
• Protezione da elementi tossici (Pb scambiato con Ca in caso di
intossicazione)
COSTITUITO DA
- Cellule 2-3%
- Matrice extracellulare inorganica 64%
- Matrice extracellulare organica 34%
Cationi
99% Ca corporeo
40-60% Na e Mg
K
Anioni
85% fosfato
carbonato
Cl–
Massa ossea
Menopausa:
perdita 3-6% di osso/anno per i primi 5 anni (poi 1% anno)
Età
10
30
50 60
80
anni
OSTEOPOROSI: fattori di rischio
•Fattori genetici
•Fattori ormonali
Dieta
Stile di vita
Terapia cortisonica
Familiarità
Struttura corporea fragile
Menopausa
Assenza di mestruazioni
Rimozione chirurgica delle ovaie
Inadeguato apporto alimentare di calcio,
vitamina D, vitamina K, proteine
sottopeso
Sedenteriatà
Prolungata immobilizzazione
Fumo
Alcol
Farmaci glucocorticoidi