Lezione 2 - Scuola di Medicina e Scienze della Salute

U N I V E R S I T À D E G L I S T U D I - AZ I E N D A U S L
- CHIETI www.unich.it/cliped/
Department of Women and Children’s Health
(Head: Prof. Francesco Chiarelli)
Accrescimento
Normale e Patologico
Prof.ssa Angelika Mohn
Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia
Accrescimento e
Programming Intrauterino nel
Neonato SGA
Fetal growth
 The most rapid phase of human growth
 Complex and dynamic process depending on
maternal, fetal and placental factors
SIZE AT BIRTH
Offspring perinatal &
maternal survival
Postnatal health &
adult diseases
Regulation of fetal growth
Maternal factors
• Parity
• Gestation lenght
• Adult size
• Birth weight
• Nutrition
• Smoking
• Genes
Others
Fetal genes
Placenta
• Father’s size
• Race
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
Regulation of fetal growth
Maternal factors
• Parity
• Gestation lenght
• Adult size
• Birth weight
• Nutrition
• Smoking
• Genes
Fetal genes
Placenta
Others
• Father’s size
• Race
Endocrine
control
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
Actions and interactions of hormones
Placental size and function
Fetal
Nutrient
supply
Insulin
IGFs
Cortisol
Tissue accretion Tissue differentiation
Fetal growth and development
Fowden AL et al., Horm Res 2009
Endocrine regulation of fetal growth
GH-IGF-1 axis
Thyroid
hormones
Insulin
Sex
steroids
PituitaryAdrenal axis
Fowden AL et al., Horm Res 2009
The regulation of fetal growth
Early gestation
IGF-2
GH
IGF-1
Late gestation
IGFBP-1
IGFBP-3
Insulin
Glucose and amino
acid availability
IGF-I and Insulin
Normal glucose and amino acid availability
IGFBP-3
GH
IGFBP-1
IGF-1
Insulin
GROWTH
Normal glucose transport in muscle and brain
Outline
•Normal fetal growth
•Pathological fetal growth
•Intrauterine Programming
Pathological fetal growth: causes
Maternal
• Vascular
disease
• Environmental
factors
• Infection
• Nutrition
Demographic
• Maternal age and
height
• Father’s size
• Obstetric history
• Race
Placental
• Insufficiency
• Abruption
• Infarction
• Vascular
abnormalities
Fetal
• Genetic
abnormalities
• Congenital
malformations
• Metabolic
problems
• Multiple
gestations
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
PRENATALLY
Fetal adaptation to undernutrition
Maternal body Maternal dietary
compositions
intake
Uteroplacental
blood floow
Placental
transfer
Fetal
genome
Nutrient demand > placental supply
= Fetal Undernutrition
Metabolic changes
•↑amino acid oxidation
•↑lactate oxidation
•↓glucose oxidation
Hypoxaemia
•Redistribution of blood
flow
Fetal programming
Endocrine
changes
•↑cortisol
•↓IGF-1, insulin
•↓ GH
Fetal salvage hypothesis
Reduced glucose and amino acid availability
↓ IGFBP-3
GH
↑ IGFBP-1
↓ IGF-I
↓ Insulin
IUGR
Reduced glucose transport in muscle and normal in brain
Outline
•Normal fetal growth
•Pathological fetal growth
•Intrauterine Programming
Warner MJ et al., Biochem J 2010
Which is the link between poor
fetal growth and adverse postnatal
outcomes?
•Thrifty phenotype hypothesis
•Fetal insulin hypothesis
Hales & Barker 1991:
Thrifty Phenotype Hypothesis
Intrauterine Malnutrition
Limited nutrient supply
i.e. glucose
Vital organs
i.e. brain
= brain
sparing
β-cells
Growth
IUGR
PROGRAMMING
Process by which early insults at critical stages of development
lead to permanent changes in tissue structure and function
Hales CN et al., BMJ 1991
Cosa sono i percentili?
media
Bassa
statura
Alta
statura
Curve di Crescita: Peso
Curve di Crescita: Lunghezza
Definition of
Small for
Gestational Age
(SGA)
La Crescita
 Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie
dimensioni (accrescimento) e contemporaneamente
modifica, in modo progressivo, forma e composizione
corporea (maturazione o sviluppo).
La monitorizzazione dei processi di accrescimento e
sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la
valutazione delle condizioni di salute individuali, sia
per la sorveglianza epidemiologica a livello di
popolazione.
Regolazione dell’accrescimento
Background genetico
Fattori nutrizionali
Controllo endocrino
Fattori ambientali
Fasi dell’Accrescimento
Fattori
Endocrinologici
110
105
100
Nutrizione
95
90
Altezza 180
(cm)
160
85
75
70
Infancy component
65
65
60
60
55
45
50
45
40
40
35
35
30
30
-2
2
6
10
14
Pubertà
140
GH, ormoni
sessuali
120
Seconda
infanzia
100
80
GH, Tiroxina
55
Range of
onset of
childhood
component
50
Height (cm)
80
18
22
Età (mesi)
26
30
34
60
Prima infanzia
40
Nutrizione
20
0
2
4
6
8
10 12
Età (anni)
14
16 18
Accrescimento nei primi due anni di vita
Normale disponibilità di glucosio
e aminoacidi
IGFBP-3
GH
IGFBP-1
IGF-I
Insulina
Crescita
Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello
Accrescimento dopo i primi due anni di vita
Ipotalamo
Ipofisi
Ormone della crescita
Stomaco
Fegato
Somatomedina
Ossa, Muscoli, altri
tessuti
Proliferazione, differenziazione,
metabolismo
Fisiopatologia dell’accrescimento
Via paracrina
Via endocrina
GH
GH
GH
Segnale
intracellulare
Effetto
diretto
IGF-I
IGF-I
ALS
IGFBP-3
IGF-I
Età cronologica: età del soggetto
Età staturale: età corrispondente
all’altezza del bambino al 50° percentile
Target genetico: rappresenta l'altezza
prevedibile in base alla statura dei
genitori:
statura padre + statura madre +/- 13
2
Età ossea: è la valutazione del grado
di sviluppo del sistema scheletrico
(cartilagini di accrescimento)
Curve di Crescita: Altezza e Peso
Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth, 1982
h2-h1
Velocità di crescita:
T/12esimi
Larn, Rev 1996
BMI (Body Mass Index)
Sovrappeso: BMI 25-30 kg/m2
ADULTI
Obesità: BMI ≥ 30kg/m2
NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998
Il BMI nell’infanzia cambia in relazione all’età:
 alla nascita esso è pari a 13 kg/m2
 aumenta a 17 kg/m2 all’età di 1 anno
 diminuisce a 15.5 Kg/m2 all’età di 6 anni
 aumenta nuovamente a 21 kg/m2 all’età di 20 anni
Centili del BMI
Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002
Pattern
gonadotropine
Patterndidi
gonadotropineplasmatiche
plasmatiche
durante
durantelalavita
vita
80
40
20
15
10
5
0
Feto
Lattante Bambino
Adolescente
Adulto
Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001
Delemarre van de Waal HA, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002
Valutazione dello Sviluppo Puberale
MAMMELLE
PELI PUBICI
B1
P1
Età prepuberale
Età prepuberale
B2
P2
Età 11.15
(8.95-13.25)
Età 11.69 (9.27714.11)
B3
P3
Età 12.15
(9.97-14.33)
Età 12.36 (10.1614.56)
B4
P4
Età 13.1 (910.8115.31)
Età 12.95 (10.8315.07)
B5
P5
Età 15.33 (11.8518.81)
Età 14.41 (12.1716.65)
Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44:291-303
Valutazione dello Sviluppo Puberale
GENITALI
G1
Età prepuberale: pene e scroto infantili
PELI PUBICI
P1
Età prepuberale: assenza di peli pubici
G2
P2
Età 11.64 (9.501378)
Età 13.44 (11.2615.62)
G3
P3
Età 12.85 (10.7714.93)
Età 13.90 (11.8215.98)
G4
P4
Età 13.7 (11.7315.81)
Età 14.36 (12.2016.52)
G5
P5
Età 15.18 (13.04Età 14.92 (12.7217.32)
17.12)
Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23
Pubertà Precoce e Anticipata
Pubertà PRECOCE: comparsa dei segni puberali
 prima degli 8 anni nella femmina
 prima dei 9 anni nel maschio
Pubertà ANTICIPATA: comparsa dei segni puberali
 tra gli 8 e i 10 anni nella femmina
 tra i 9 e gli 11 anni nel maschio
Pubertà Tarda
Pubertà Tarda:
 Maschio: un ragazzo che non presenta la comparsa di
caratteri sessuali secondari (in particolare l’aumento del
volume testicolare) all’età di 14 anni
 Femmine: una ragazza che non ha segni puberali
(comparsa del bottone mammario) all’età di 13 anni
o che non presenta la prima mestruazione entro l’età di 16
anni
Accrescimento Patologico
Come si definisce la bassa statura?
Altezza inferiore al terzo centile
Altezza sotto del target genetico
Perdita di centile
VC < 25°centile
Cause di Bassa Statura
BASSA STATURA IDIOPATICA
- Bassa statura idiopatica familiare
- Bassa statura idiopatica non familiare
DISORDINI PRIMARI DELLA CRESCITA
- Quadri Sindromici
S. Turner, S. Cornelia de Lange, S. Down, S. Noonan, S. Prader Willi,
S Silver-Russel, Neurofibromatosi tipo I
- Piccoli per età gestazionale senza recupero
Idiopatico
Deficit di IGF-1 or IGF-1 resistenza; Cause prenatali (fumo, alcool,
infezioni, farmaci)
-Displasie scheletriche
Acodroplasia, Ipocondrodisplasia, Ostegenesi, Imperfetta,
Mucopilisaccaridosi, Mucolipidosi
- Displasie con difetti della mineralizzazione
Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification
Cause di Bassa Statura
DISORDINI SECONDARI DELLA CRESCITA
- Malnutrizione
- Patologia di altri organi o apparati
Patologie cardiache e/o respiratiorie, Insufficenza epatica e renale, Anemie
croniche, Patologie intestinali con malassorbimento (malattia celiaca)
- Deficit dell’ormone della crescita
Idiopatico, genetico (GH, GHRHR, PROP1…..), Associato a trauma cranico,
infezioni del SNC, istiocitosi, infezioni prenatali
- Altri disordini dell’asse GH-IGF-1
GH bioinattivo, Mutazioni del GH-R, Difetti della trascizione (STA-5b),
Difetti di ALS, Difetti di IGF-1 o di IGF-1-R
- Altre malattie endocrine
Malattia di Cushing, Ipotiroidismo, Bassa statura in pazienti con pubertà precoce,
SAG, eccesso di androgeni o estrogeni
- Malattie metaboliche
Anomalie del metabolismo Ca/P, Anomalie del metabolismo di lipidi, carboidrati o
proteine
- Disturbi psicosociali
Depressione, deprivazione affettiva, anoressia
Iatrogena (Terapia con glucocorticoidi, Chemioterapici, etc.)
Quando indagare le cause di Bassa Statura?
 Bassa statura di grado severo (< 3°centile, < 2.5 SD)
 Altezza significativamente inferiore al target genetico
 Alterata velocità di crescita (10° - 25°c)
 Storia clinica di patologie croniche (celiachia, fibrosi cistica, etc.)
 Aspetto dismorfico (es. sindrome di Turner, sindrome di Down,
sindrome di Noonan)
 Pubertà precoce o ritardata
 Genitori (e bambino) estremamente preoccupati
ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005
Bassa statura familiare
• aspetto armonico
• obiettività nella norma
• familiarità per bassa statura
• target zone ± 8.5 cm
• curva di crescita parallela ma inferiore al 3°
centile
• Velocità di crescita normale
• età ossea = età cronologica
Ritardo costituzionale di crescita
• aspetto armonico
• obiettività nella norma
• familiarità per pubertà ritardata
• curva di crescita rallentata fino alla comparsa
della pubertà
• Velocità di crescita normale
• età ossea = età staturale