infiniti hpv-quad

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AutoGenomics
INFINITI® HPV-QUAD
Metodica
Per Uso Diagnostico In Vitro
Solo per l'esportazione
Prodotto da AutoGenomics, Inc., 2980 Scott Street, Vista, CA USA 92081
Rappresentante EU Autorizzato: BÜHLMANN Laboratories AG
Baselstrasse 55 CH-4124, Schönenbuch, Svizzera
Doc EM-34018E (Italian) Rev. F (CO 2263) Settembre 2012
Tel: 760-477-2248 www.autogenomics.com
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AutoGenomics
USO
INFINITI HPV-QUAD rileva la presenza di 13 genotipi di HPV ad alto rischio e 2 a basso rischio in donne
con Pap test anomalo (i.e. cellule squamose atipiche di significato incerto, ASCUS).
Inoltre, INFINITI HPV-QUAD identifica il genotipo dei 5 ceppi ad alto rischio 16, 18, 31, 33 e 45. Le
informazioni ottenute da INFINITI HPV-QUAD, insieme al referto citologico, alla valutazione di altri
fattori di rischio e alla storia clinica, possono essere utilizzate nella gestione della paziente.
I risultati ottenuti con INFINITI HPV QUAD non sostituiscono la colposcopia.
INFINITI HPV QUAD è un test qualitativo da eseguirsi in laboratori clinici dietro richiesta del medico
curante.
INFORMAZIONI GENERALI
L’infezione genitale da HPV è causata dal papilloma virus umano (HPV), un gruppo di virus che include
più di 100 differenti ceppi o tipi. Più del 30% di questi virus sono trasmessi sessualmente e possono
infettare i genitali di uomini e donne. Almeno il 50% degli uomini e delle donne sessualmente attivi
contraggono prima o poi l’infezione genitale da HPV. All’età di 50 anni, almeno l’80% delle donne
avranno contratto l’infezione genitale da HPV. Circa 6,2 milioni di Americani contraggono ogni anno una
nuova infezione genitale da HPV. (1)
Il papilloma virus umano è composto da una particella virale icosaedrica (virione) contenente molecole di
DNA circolare a doppia elica di 8000 paia di basi, circondate da un capside proteico. A seguito
dell’infezione delle cellule epiteliali, il DNA virale invade l’intero spessore dell’epitelio, con i virioni
intatti solo negli strati più superficiali del tessuto. Secondo il tipo e il grado della lesione, il DNA virale
può essere trovato sia nei virioni sia come sequenza di HPV episomiale o integrato. (9,10,11,12)
Studi epidemiologici dimostrano che l’infezione persistente con alcuni tipi di papilloma virus umano
(HPV) è un fattore di rischio necessario per lo sviluppo del carcinoma cervicale invasivo. Sulla base di
questi studi, sono stati definiti gruppi di HPV genitale ad alto e a basso rischio , secondo il loro potenziale
di indurre un carcinoma invasivo.
Si definiscono HPV ad alto rischio quelli associati con neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN 2/3), ritenuti
responsabili del 70% circa di tutti i carcinomi cervicali invasivi, sebbene la relazione tipo HPV/rischio
carcinoma cervicale varia secondo le zone geografiche. (2,3) In Nord America, circa il 90% sono associati
con un rischio elevato con i tipi 16, 18, 31, 33 e 45, Oltre al cancro cervicale, i tipi di HPV ad alto rischio
possono essere responsabili di carcinoma alla vulva, vagina ed ano. La presenza di determinati genotipi di
HPV nel tratto genitale femminile è anche associata con altre patologie, inclusa la papulosi di Bowenoid e
neoplasie intraepiteliali di cervice, vagina e vulva. I genotipi HPV a basso rischio 6 e 11 possono essere
associati con la presenza di condilomi genitali ma sono stati collegati raramente con lesioni cervicali
cancerose o precancerose.(4,5,6,7) Non sono completamente chiariti i meccanismi di evoluzione da infezione
HPV a carcinoma.
PRINCIPIO DEL TEST
INFINITI HPV QUAD utilizza la tecnologia del BioFilmChip microarray brevettata da AutoGenomics
combinata a processi di automazione, gestione dei reattivi ed elaborazione software per la rilevazione
multiplex dei genotipi HPV eventualmente presenti nel DNA ottenuto da tampone cervicale.
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AutoGenomics
INFINITI HPV-QUAD è basato su cinque processi principali:
(a) Amplificazione mediante Polymerase Chain Reaction del DNA purificato
(b) Estensione del primer analita specifico con incorporazione del marcato (ASPE)
(c) Ibridazione del primer esteso e fluorescente su un microarray
(d) Scansione del microarray
(e) Rilevazione del segnale (identificazione dei genotipi HPV)
I punti da (c) a (f) sono automatizzati mediante l’analizzatore INFINITI.
Di seguito la procedura schematizzata del test.
DESCRIZIONE DEL DISPOSITIVO
INFINITI HPV-QUAD è un dispositivo diagnostico in vitro costituito da reagenti e strumentazione per
rilevare la presenza di genotipi HPV, 13 ad alto rischio (genotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,
59, e 68) e 2 a basso rischio (genotipo 6 e 11) in campioni cervicali. Inoltre, INFINITI HPV-QUAD
identifica il genotipo dei 5 ceppi ad alto rischio 16, 18, 13, 33 e 45.
Tipi di campioni cervicali raccomandati
Campioni raccolti tramite dispositivo “broom type” e conservati in Cytyc ThinPrep ® Pap Test™
PreserveCyt® Solution.
INFINITI HPV-QUAD comprende Amplification Mix, BioFilmChip ® Microarray, Modulo Reagenti
Intellipac® e ed è automatizzato con l’Analizzatore INFINITI - Software Operativo Qmatic®. L’analizzatore
INFINITI è marcato CE.
Il BioFilmChip Microarray è formato da una pellicola di poliestere coattata con componenti multi-strato
brevettati per ottimizzare l’analisi del DNA. Gli strati sono stati progettati per fornire una superficie
versatile che aumenti le prestazioni del test. INFINITI HPV QUAD utilizza un microarray con probe di
cattura spottati alla superficie del BioFilmChip. Su un microarray possono essere testati 4 campioni. In un
“magazine” sono contenuti 12 microarray.
Il Modulo Reagenti Intellipac contiene quattro scomparti che alloggiano i reagenti del test. Il Modulo
Reagenti Intellipac ha un chip di memoria integrato; le informazioni sui reagenti quali numero di lotto, data
di scadenza, volumi sono archiviate nel chip di memoria e evidenziate quando si compila la lista di lavoro.
Ogni Modulo Reagenti Intellipac contiene reagenti per 96 campioni.
Il PCR Amplification Mix contiene i reagenti necessari per
Amplification Mix contiene 4 flaconi con 500 µl di reattivo.
la PCR. Ogni confezione di PCR
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AutoGenomics
L’Analizzatore INFINITI automatizza il test INFINITI HPV QUAD integrando tutti i singoli processi di
gestione dei campioni (PCR amplicon), dei reagenti, l’ibridazione, la rilevazione e l’analisi dei risultati. I
test sono processati automaticamente e gli spot vengono letti dal microscopio confocale interno. I risultati
sono analizzati e presentati come positivi o negativi per la presenza di genotipi HPV; è fornita inoltre
l’identificazione specifica per i tipi ad alto rischio 16, 18, 31, 33 e 45.
Per l’utilizzo dell’Analizzatore INFINITI far riferimento al Manuale dell’Operatore fornito con lo
strumento.
AVVERTENZE E PRECAUZIONI
Requisiti
Ad uso diagnostico in vitro. Da utilizzarsi solo a cura di personale di laboratorio qualificato.
Questo test deve essere utilizzato solo per campioni cervicali raccolti in soluzione Cytyc ThinPrep®
Pap Test™ PreserveCyt®.
Per ridurre al minimo il rischio di contaminazioni crociate, la preparazione del campione, il set up della
reazione di PCR e l’analisi del prodotto della PCR dovrebbero essere effettuate seguendo linee guida
approvate come le CLSI (Molecular Diagnostic Methods for Genetic Diseases: Approved Guideline).
Tutti i campioni dei pazienti sono da considerarsi potenzialmente pericolosi. Prestare attenzione nel
trattamento di materiali di origine umana. Nessun metodo può garantire l’assenza di HCV, HIV o di
altri agenti infettivi.
Seguire le Linee Guida CLSI (Molecular Diagnostics Methods for Infectious Diseases; Approved
Guidelines; MM3-A).
Non costituire pool o miscele di reagenti di lotti diversi.
Non usare kit o reagenti oltre la data di scadenza.
Conservare kit e reagenti secondo quanto riportato sull’etichetta del prodotto.
Procedure di Laboratorio
Seguire le normali procedure per il trattamento dei reagenti di laboratorio.
Seguire le norme di sicurezza del laboratorio: non pipettare con la bocca; indossare indumenti
protettivi (ad es., guanti monouso, camici da laboratorio) e protezioni oculari; non mangiare, bere o
fumare nelle aree di lavoro del laboratorio; lavare le mani accuratamente dopo aver manipolato
campioni e reagenti.
Manipolazione dei Rifiuti
Smaltire reagenti non usati, campioni e rifiuti secondo quanto previsto dalla vigente normativa
nazionale.
Le Schede di Sicurezza (Material Safety Data Sheets) sono disponibili presso il Customer Service
Medical Systems S.p.A.
Preparazione dei Campioni
Fare riferimento alle istruzioni di sicurezza riportate nella metodica fornita con il kit per l’estrazione
del DNA.
Il prodotto ottenuto dalla PCR non può essere conservato prima di essere caricato nell’Analizzatore
INFINITI. Usare immediatamente.
Analizzatore INFINITI
Leggere il Manuale dell’Operatore dell’Analizzatore INFINITI prima di utilizzare lo strumento.
Fare particolare attenzione alle “Note”.
Seguire le indicazioni relative a Avvertenze e Precauzioni di Sicurezza contenute nel Manuale
dell’Operatore.
Fare riferimento alla Sezione Requisiti di Installazione per l’installazione dello strumento.
Fare riferimento alla Sezione Errori quando si riscontrano errori durante l’operatività dello strumento.
Fare riferimento alla Sezione Help quando si riscontrano problemi.
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CONSERVAZIONE/STABILITA’
BioFilmChip Microarray:
Reagente Intellipac:
Mix di Amplificazione:
12 mesi dalla data di produzione, refrigerato (da 2°C a 8°C)
12 mesi dalla data di produzione, refrigerato (da 2°C a 8°C)
Nota: Non usare il Reagente Intellipac oltre quattro settimane dall’ apertura.
18 mesi dalla data di produzione, congelato (da -30°C a -15°C)
Nota: la data di scadenza per ogni singola confezione è stampata sull’etichetta
RACCOLTA CAMPIONE E STABILITA’
Per l’analisi con INFINITI HPV-QUAD si consiglia di utilizzare campioni cervicali raccolti in ThinPrep ®
(Cytyc Corp.). Campioni raccolti con altri dispositivi o conservati con altri tamponi non sono stati verificati
con questo kit. Non è nota l’attendibilità del test INFINITI HPV QUAD utilizzando altri tipi di campioni e
dispositivi di raccolta. I campioni utilizzati per i vetrini ThinPrep Pap Test dovrebbero essere raccolti con
un dispositivo broom-type e messi in Cytyc PreservCyt Fluid. Seguendo questa procedura, i campioni
possono essere conservati a temperatura compresa fra 4 e 37°C fino a 3 settimane dal prelievo prima di
essere testati con INFINITI HPV QUAD. I campioni PreservCyt Solution non possono essere congelati.
MATERIALI FORNITI (SUFFICIENTI PER 192 TEST)
AutoGenomics Codice 02-1060-02 HPV-Q Magazine – BioFilmChip® Microarray
AutoGenomics Codice 02-2060-02 HPV-Q Intellipac® Reagent Module: 96 test per modulo,
contenente:
dNTPs
Cy5-dCTP
Primer analita-specifico
Tampone di estensione
AutoGenomics Codice 02-3060-02 HPV-Q Amp Mix: 4 fiali da 500µl di master mix PCR contenente:
dNTPs
Multiplex Primer Mix
MgCl2
Tampone di reazione
Autogenomics Codice 12-0030-00 Solutione BF2 (Tampone di Ibridazione): 6 flaconi da 30ml. Il
buffer di ibridazione è composto da:
SSC
Sodio Azide Preservativo 0.08%
EDTA
10X Blocking Buffer
AutoGenomics Codice 12-0020-00 Solutione BF1 (Tampone di Lavaggio)
AutoGenomics Codice 12-0040-00 HPV Type 16 DNA Template Control
REAGENTI NECESSARI MA NON FORNITI
Kit di Estrazione DNA - Può essere utilizzato qualunque kit di estrazione del DNA disponibile in
commercio. I campioni di DNA possono essere risospesi in acqua o in TE a pH 8. La concentrazione
finale minima del DNA deve essere ≥ a 10 ng/µl. Il DNA purificato deve avere A260/280 ≥ 1.60
Acqua Distillata (DNAse and RNAse free)
Platinum Taq DNA Polimerasi (vedere Autogenomics catalog dei prodotti per formazioni sui
rifornitori)
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AutoGenomics
ATTREZZATURA
Attrezzatura necessaria non fornita con i reagenti:
AutoGenomics Codice n° 10-0010-99: Analizzatore INFINITI con software operativo Qmatic.
AutoGenomics Codice n° 11-0080-00: Puntali INFINITI
AutoGenomics Codice n° 11-0030-00: INFINITI micropiastre da 24 pozzetti/coperchi
Pipette
Mini Centrifuga
Puntali per pipette
Racks per provette da Microcentrifuga
Thermocycler
Vortex
Provette a parete sottile per PCR da 0.2 ml
Provette per microcentrifuga da 1,5 ml
Piastra da 24 pozzetti
PROCEDURA DEL TEST
Estrazione del DNA
Seguire le istruzioni fornite nel kit usato per l’estrazione del DNA. i campioni di DNA possono essere
risospesi in acqua o TE a pH 8. la concentrazione minima finale del DNA deve essere ≥ a 10 ng/µl. Il DNA
purificato deve avere A260/280 ≥ 1.60
Controlli DNA
Per i genotipi HPV 16, 18, 31, 33 e 45 possono essere utilizzati i controlli Autogenomics: prelevare 5 µl
(500pg) di controllo e procedere all’amplificazione.
Nota: è necessario utilizzare una tecnica di PCR adeguata per prevenire la contaminazione dei reagenti da
parte dei controlli HPV. Per prevenire contaminazioni, si raccomanda di sigillare la piastra 24WP
contenente i campioni di DNA HPV e i campioni "no template control" prima di aggiungere i controlli
HPV
Per il controllo beta-globina (BG) può essere utilizzato DNA genomico umano (Sigma codice D4642).
Risospendere il controllo beta-globina in tampone TE pH8,0 (1X) per avere una concentrazione finale di
10ng/ul e utilizzarne 5 µl (50ng) per la PCR
Condizioni per PCR
PCR master mix
9.75 µl
Platinum Taq DNA polimerasi
0.25 µl
Template DNA
5.0 µl
_____________________________________________
Totale
15.0 µl
Termocicli per HPV-QUAD INFINITI
Step No.
1
2a
2b
2c
3
4
Temperatura °C
94
94
58 (-0.8/ciclo)
72
94
50
72
4
Tempo(secondi)
120
5
60
40
5
60
40
hold
No. di Cicli
1
10
30
1
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AutoGenomics
Nota:
Mantenere in ghiaccio la Platinum Taq DNA polimerasi. Vortexare la provetta PCR Master
Mix 2 - 5 sec per mescolare i reagenti e centrifugare brevemente per portare il contenuto sul
fondo della provetta. Includere un controllo negativo (5 µl di acqua DNA free) in ciascun set
up della reazione di PCR.
Per evitare contaminazioni, si raccomanda di eseguire la PCR in un area separata
Assicurarsi che i tubi siano adeguatamente sigillati con il copercho di silicone per evitare
l'evaporazione o la fuoriuscita.
Dopo il PCR è completa assicurarsi che non vi è anormale evaporazione del prodotto della
PCR. Ispezionate il volume per ogni reazione visivamente. Tutti i volumi di reazione della
PCR dovrebbe essere di circa 15μl. In caso contrario, non procedere con il test.
Questa è una Touchdown PCR. Nel passaggio 2b, la temperatura iniziale è 58°C; ad ogni
ciclo, la temperatura si abbassa di 0,8°C.
Caricamento Campioni
Seguire le istruzioni del Manuale dell’Operatore dell’Analizzatore INFINITI (codice N° EM-34000).
1. dispensare i 15 µl di prodotto della PCR nella piastra WP24 e caricarla nell’Analizzatore
INFINITI.
2. Caricare il BioFilmChip Magazine, il Modulo Intellipac, i puntali e il tampone di lavaggio
specifici.
Operatività dell’Analizzatore INFINITI
Fare riferimento al Manuale dell’Operatore dell’Analizzatore (Codice N° EM-34000)
CONTROLLO DI QUALITA’
Si raccomanda di eseguire controlli per ogni blocco di amplificazione, in simultanea con i campioni. In
ogni seduta di PCR deve essere inserito un controllo negativo.
Nota: Il thermocycler usato deve essere regolarmente sottoposto a manutenzione e calibrato con uno
standard esterno di temperatura, secondo le norme del laboratorio ed i requisiti del CQ.
LIMITAZIONI
I risultati ottenuti con INFINITI HPV QUAD dovrebbero essere usati ed interpretati soltanto in un contesto
globale di diagnosi clinica. AutoGenomics non è responsabile di qualsiasi decisione clinica venga presa.
INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI
I risultati ottenuti con INFINITI HPV QUAD sono refertati come “Positivo” o “Negativo” per la presenza
di DNA di genotipi ad alto rischio di HPV. Inoltre, nel referto INFINITI HPV QUAD è eventualmente
riportata la presenza dei genotipi 16, 18, 31, 33 e 45.
Se non vengono visualizzati risultati, e c’e` un messaggio di errore nell'angolo in basso a destra della
pagina dei risultati, allora il test deve essere ripetuto per quel campione. Un eventuale messaggio di errore
come "Error # 125 non template control equivalent" indica uno o più dei analiti non potevano essere
genotipizati. Tutti gli errori vengono catturati nel log degli errori del INFINITI. Per ulteriori informazioni
su errori si prega di consultare la sezione “Risoluzione dei problemi del INFINITI Analyzer” del manuale
di istruzioni. Per ulteriori chiarimenti e la risoluzione dell' errore si prega di contattare il supporto tecnico a
AutoGenomics.
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SMALTIMENTO
I materiali di rifiuto del test INFINITI HPV-QUAD sono comuni rifiuti di laboratorio, e devono essere
manipolati/smaltiti secondo quanto previsto dalle procedure di laboratorio e dalla normativa nazionale
vigente.
PRESTAZIONI DEL TEST
Specificità Analitica
Durante lo sviluppo di questo test sono stati condotti relativi studi di specificità. La specificità dei primer
della PCR è stata determinata dalla dimensione della banda del frammento amplificato su gel e dalla
sequenza del frammento amplificato. La specificità del primer ASPE stata confermata ottenendo risultati
corretti da campioni genomici noti. La specificità delle sonde di cattura è stata determinata per ibridazione
con diversi oligonucleotidi e dimostrando che l’oligo corretto ibridizza lo spot noto.
Sensibilità analitica (Livello di Rilevazione)
Per stabilire il livello rilevazione di INFINITI HPV-QUAD sono stati testati plasmidi contenenti DNA
genomico di HPV per i genotipi 16, 18, 31, 33 e 45. Di seguito la tabella con i risultati dello studio.
Genotipi HPV
Tipo - 16
Tipo - 18
Tipo - 31
Tipo - 33
Tipo - 45
Numero più basso di coppie di
DNA plamidico rilevabili
2,000
2,000
2,000
2,000
2,000
Numero più alto di coppie di
DNA plamidico rilevabili
2,000,000
2,000,000
2,000,000
2,000,000
2,000,000
Nota: nei campioni clinici, l’HPV 16 è presente con il più alto numero di coppie. Più del 55% dei campioni
clinici HPV 16 positivi contengono più di 10 8 coppie/μg per DNA estratto. Nella normale citologia per il
genotipo 16 si hanno 2.2 x 107 coppie/μg. La mediana del numero delle coppie di DNA varia del 10 4
secondo i genotipi.(15)
Carry-over
Gli studi di carry-over fra del campioni dimostrano che non c’è carry-over utilizzando INFINITI HPVQUAD.
Sono stati utilizzati due campioni di DNA plasmidico (tipo 16 e tipo 18). Non è stato rilevato carry-over
eseguendo per sei volte una serie costituita da: un campione di 25pg/rxn di Tipo 16, seguito da 0.025pg/rxn
di Tipo 18, seguito da 25pg/rxn di Tipo 16, seguito da un “Controllo No Template” o acqua
Potenziale Interferenza da Sangue o altre Sostenze
E’ stato valutato l’effetto del sangue e di altre sostenze potenzialmente interferenti. Ai campioni è stato
aggiunto sangue intero, materiale per irrigazione vaginale, creme anti-micotiche e gel contraccettivi
(sostanze che possono essere facilmente reperite nei campioni cervicali) a concentrazioni simili a quelle
rilevabili nei campioni cervicali. per lo studio sono stati utilizzati due campioni di HPV plasmidico, tipo 16
e tipo 18. Lo studio ha dimostrato che la presenza di queste sostanze non interferisce con INFINITI HPVQUAD.
Interferenza dei Altri Test
E’ stata valutata l’eventuale interferenza da altri test eseguiti contemporaneamente sull’Analizzatore
INFINITI. Gli studi hanno dimostrato che eseguire INFINITI HPV-QUAD e INFINITI FII/FV/MTHFR
contemporaneamente sullo stesso strumento non interferisce sui risultati di ogni test, i.e. un test non
interferisce con i risultati di un’altro.
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AutoGenomics
Attendibilità Clinica
INFINITI HPV-QUAD è stato valutato, seguendo le istruzioni standard, da un laboratorio clinico di
riferimento indipendente per validarel’impiego del test nella pratica clinica.
Gli studi di attendibilità clinica dimostrano che INFINITI HPV QUAD può essere eseguito in un contesto
clinico (indipendente da Autogenomics) seguendo la procedura standard del test. La valutazione,
utilizzando linee cellulari, ha anche fornito informazioni sui limiti di rilevazione e sulla riproducibilità di
INFINITI HPV-QUAD.
Il DNA è stato estratto utilizzando il Qiagen’s QIAmp MiniElute Media Kit. La PCR è stata eseguita
utilizzando HPV Ampl. Mix, seguendo le condizioni specificate per INFINITI HPV-QUAD. I prodotti
della PCR sono stati posizionati nell’Analizzatore INFINITI per l’estensione dei primer, ibridizzazione al
microarray, lavaggi e rilevazione del segnale utilizzando BioFilmChip e HPV-QUAD Intellipac.
La riproducibilità del test ,valutata tramite controlli cellulari CaSki e HeLa, è risultata
 100%intraassay; n=3 su 3 differenti chip utilizzando HeLa (HPV18) e 3 campioni clinici
 100% interassay(n=3); utilizzati 4 campioni clinici
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Curr Top
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