Il Pap Test: da Papanicolau a Bethesda

IL PAP TEST
DA PAPANICOLAOU A BETHESDA
LEGNAGO 31/03/2012
Dr.ssa Rita Buoso
SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta
Primario Prof. G. Stellin
Scopo di una buona
classificazione
• Evitare una terminologia spesso
confusa:
Definire nello stesso modo lesioni diverse
Definire in modo diverso lesioni uguali
• Proporre una nomenclatura uniforme
che possa facilitare la comunicazione tra
patologo e clinico ( e quindi tra clinico e paziente)
Scopo di una buona
Classificazione
Altra caratteristica importante di una
nomenclatura chiara e comune è che
gli esiti di diversi esami possano
essere paragonabili anche al fine di studi
epidemiologici, di controllo di qualità e di
scelta terapeutica
La terminologia per classificare le alterazioni del
pap-test è stata nel tempo la più varia
Precursori-Pionieri delle
classificazioni cito-istologiche
cervicali
-William
-Schottländer, Kemauner
-Galvin, Te Linde
-Broder
-Babès e Viana
-PAPANICOLAOU
-Reagan
-Richart
-Meisels, Purola, Savia
-BETHESDA
-Nel 1888 William annunciò per la prima volta l'esistenza del cancro del
collo dell'utero
-Nel 1910 Rubin introduce il concetto di carcinoma cervicale come
malattia multistage
-Nel 1912 Schottländer e Kemauner (Berlín) parlano di carcinoma in situ
-Venti anni dopo Broder (N.Y.) introduce il termine di carcinoma “in situ”
(CIS)
-Galvin documentò una relazione temporale tra CIS e carcinoma
invasivo
-Te Linde diagnosticò il CIS in diverse pazienti anni prima
dello sviluppo della forma invasiva
Per l'attuale classificazione
sono stati fondamentali:
-Papanicolaou
-Reagan
-I° Congresso Internazionale di Citologia
(1961)
-WHO 1975
-Richart
-Zur Hausen
-Meisels
-Bethesda
Epocale è stata l'introduzione della
citologia esfogliativa come metodica
diagnostica precoce introdotta da G.
Papanicolaou (contemporaneamente al
romeno Babès e all'italiano Viana) negli
anni 20 ….... del secolo scorso
“I m
i c
o
c
s is i
nt
z n
r
r
u nd sc
v
c n ro
l
'u r
va n
”
Georgios Nicholas Papanicolaou (1883-1962)
l
i
Georgios Nicolas PAPanicolaou
1883 (Kymi) - 1962 (New Jersey)
1. Descrive la tecnica per prelevare le
cellule cervicali ( in seguito perfezionata
da Ayre)
2. Mette a punto la tecnica di colorazione
cellulare
3. Definisce un criterio di interpretazione
delle alterazioni cellulari
1942
SI ELABORA
LA PRIMA NOMENCLATURA
CITOLOGICA
Classificazione numerica di
Papanicolaou in 5 classi o gradi
progressivi
I – Striscio chiaramente benigno
II – Striscio con minime anomalie cellulari
considerate benigne
III– Striscio con evidenti anomalie cellulari non
chiaramente riferibili a neoplasia
IV– Striscio molto probabilmente riferibile a
neoplasia
V – Striscio francamente maligno
Il mondo medico e scientifico fu molto
scettico sulla possibilità di fare una
diagnosi solo basandosi sulla morfologia
delle cellule, ma in realtà in tutte le
popolazioni studiate l'introduzione del
Pap-test ha permesso una riduzione della
mortalità per cancro del collo dell'utero del
75%!!
Problemi della classificazione di
Papanicolaou
• Il principale problema di questa classificazione è
il GRADO III (citologia che suggerisce malignità
ma che non è concludente) perchè in questo
grado era compresa sia la displasia che il
carcinoma
• Difficile corrispondenza con le successive
classificazioni cito-istologiche
REAGAN
(classificazione cito-istologica)
Nel 1953 Reagan introduce il termine di
displasia (crescita disordinata) e la classifica in
lieve,moderata e grave:
– Displasia lieve: interessa il terzo inferiore dello
spessore dell'epitelio
– Displasia moderata: le alterazioni interessano fino ai
due terzi dello spessore epiteliale
– Displasia severa e carcinoma “in situ”: la displasia
interessa tutto lo spessore dell'epitelio
(Diagnosi descrittiva che concordi con la diagnosi istologica)
Nel 1953 Mestwerdt delineò il concetto di
microcarcinoma a significare la fase più
precoce dell'invasione stromale incapace
di dare luogo a metastasi in virtù dei
meccanismi difensivi dell'ospite (
precursore del termine ca microinvasivo)
Già dal 1953 le fasi della carcinogenesi
del Ca del collo dell'utero divennero 4: displasia
-ca in situ
-ca microinvasivo
-ca invasivo
I°CONGRESSO INTERNAZIONALE DI
CITOLOGIA VIENNA (1961)
Un comitato di esperti delle lesioni del collo
dell'utero definiscono i termini di:
1. CARCINOMA “ IN SITU “
2. DISPLASIA
Papanicolaou,Ayre,Reagan,Richart,Zur
Hausen,Meisels
CARCINOMA “ IN SITU “
E' quella lesione dell'epitelio con
perdita della differenziazione a tutto
spessore senza superare la
membrana basale
Il processo può interessare anche le
cripte cervicali
DISPLASIA
Il termine displasia indica una alterazione
dei processi di maturazione cellulare di
grado variabile precursori del carcinoma
invasivo
KOSS 1963
2 classi di lesioni cito-istologiche
1 Borderline
2 Carcinoma in situ
Richart
L'americano Richart nel 1967 affermò che
displasia e ca in situ sono fasi continue
della medesima crescita neoplastica
intraepiteliale originate nella zona di
trasformazione della cervice uterina
RICHART
Tra il 1967 e il 1973 Richart definisce il
concetto di:
CIN
NEOPLASIA CERVICALE
INTRAEPITELIALE
per enfatizzare l'unicità del processo che
include displasia e ca in situ
Correlazione
RICHART - REAGAN(WHO)
• CIN I ............ DISPLASIA LIEVE
• CIN II............ DISPLASIA MODERATA
• CIN III............ DISPLASIA GRAVE- CIS
Un altro passo avanti verso la
classificazione maggiormente usata
attualmente in Italia è stato fatto
nel 1975: Zur Hausen associa l'HPV alle
alterazioni pretumorali e tumorali del collo
dell'utero
MEISELS (canadese)
PUROLA E SAVIA (finlandesi)
Nel 1977 associano per primi l'HPV al
condiloma piano e alla lesione citologica
“coilocitosi”
Da cui CIN 1-2-3 HPV
BETHESDA 1988
Il primo gruppo di lavoro per la definizione
della refertazione della citologia cervicale
si è tenuto nel dicembre 1988 a Bethesda
con i seguenti scopi principali :
- Ridurre la confusione tra clinici e laboratori legata
all'utilizzo di classificazioni diverse e scarsamente
riproducibili
- Decidere per un referto di laboratorio
standardizzato,comprendente una diagnosi
descrittiva e una valutazione dell'adeguatezza del
preparato
- Definire una terminologia abbastanza flessibile per
adattarsi ad una grande varietà di situazioni
laboratoristiche , localizzazioni geografiche e
all'evoluzione dello screening citologico
BETHESDA 1991
Le raccomandazioni del gruppo di
lavoro del 1988 furono aggiornate
nell'aprile del 1991 sulla base di
esperienza clinica e di laboratorio
( Revised Bethesda System)
COSA PORTA DI NUOVO LA
CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA
1991?
• Elimina la classificazione numerica di
Papanicolaou
• Introduce l'adeguatezza del preparato
• Unifica la terminologia, il che facilita la
comunicazione tra patologo e clinico
• Introduce il termine Lesione Intraepiteliale
Squamosa ( SIL) al posto di CIN
CARATTERISTICHE DEL
PREPARATO
• Striscio adeguato per la valutazione
• Striscio poco adeguato o limitato per la
valutazione
• Striscio inadeguato per la valutazione
SI RACCOMANDA DI SPECIFICARE LA CAUSA
ANOMALIE EPITELIALI
DELLE CELLULE SQUAMOSE
Lesioni atipiche di significato indeterminato
(ASCUS)
Lesioni intraepiteliali squamose (SIL) che
comprendono:
SIL di basso grado (HPV , CIN I , displasia lieve)
SIL di alto grado (CIN II e CIN III , displasia moderata grave, CIS)
ANOMALIE EPITELIALI
DELLE CELLULE SQUAMOSE
ASCUS probabilmente reattivo
(Che nel Bethesa 2001 entrerà nella
categoria “ negativo per lesioni
intraepiteliali o malignià)
ASCUS versus LSIL
(Che nel Bethesda 2001 diventerà
ASC-US versus LSIL)
ANOMALIE EPITELIALI
DELLE CELLULE SQUAMOSE
Introduzione del termine
“LESIONE”
(con possibilità di regressione)
invece di
“NEOPLASIA”
(con possibilità di progressione anche dei bassi gradi )
CIN
SIL
Modificazioni apportate dalla
classificazione Bethesda 1991
-Classifica le anomalie delle cellule
squamose in 3 categorie:
ASCUS, LSIL,HSIL
-Introduce il concetto di AGUS
-Introduce raccomandazioni cliniche
CORRELAZIONI TRA LE DIVERSE
CLASSIFICAZIONI
Reagan, 1956
Richart, 1973
Bethesda, 1991
Normale
Normale
Normale
D. LIEVE
D. MODERATA
D. GRAVE
Ca. “IN SITU”
CIN I
CIN II
CIN III
CIN III
HPV/L-SIL
H-SIL
Sia la terminologia WHO che i gradi della CIN sono comunemente utilizzati dagli
istopatologi per descrivere il carcinoma squamoso preinvasivo. Il sistema di Bethesda
(TBS) ha introdotto i termini HSIL e LSIL che indicano le lesioni descritte dalla CIN
WHO terminology
CIN terminology
TBS terminology
Mild dysplasia
CIN1
intraepithelial lesion (LSIL)
Moderate dysplasia
CIN2
Low grade squamous
Severe dysplasia
CIN3
intraepithelial lesion HSIL
Carcinoma in situ
CIN3
High grade squamous
Microinvasive
squamous carcinoma
Microinvasive
squamous carcinoma
Invasive squamous
Carcinoma
Invasive squamous
carcinoma
La classificazione del SB non è di tipo
istogenetico si tratta piuttosto di una
nomenclatura elaborata per facilitare la
suddivisione in categorie e la refertazione
della diagnosi citologica
La diagnosi è determinata dalle cellule
con maggiori anomalie,indipendentemente
dal loro numero
La classsificazione Bethesda 1991 ha
riscosso un diffuso consenso nella
pratica citologica e clinica, ma in seguito a
nuove
tecnologie
e
a
confronti
laboratoristici internazionali è stata rivista
nel 2001
Al Bethesda Workshop 2001 hanno
partecipato più di 500 esperti provenienti
da oltre 20 Nazioni rappresentando così
una possibilità quasi unica di incontro e
confronto
BETHESDA 2001
Caratteristiche qualificanti ed innovative
della nuova classificazione e refertazione
citologica Bethesda 2001
ADEGUATEZZA DEL CAMPIONE
la categoria: adeguato, ma limitato da
che si è considerata troppo ambigua e poteva dare adito
a ripetizioni inopportune
TIPO DI CAMPIONE: Specificare se pap test convenzionale o in fase liquida
Soddisfacente per la valutazione (segnalare la presenza / assenza di cellule
cilindriche endocervicali e di componenti della zona di trasformazione e di altri indicatori di qualità
come sangue parzialmente oscurante, infiammazione)
Insoddisfacente per la valutazione (specificare la ragione)
CATEGORIZZAZIONE GENERALE
Le due definizioni “nei limiti di norma” e
“alterazioni cellulari benigne per flogosi”
Sono raggruppate in
NEGATIVO PER LESIONI INTRAEPITELIALI O MALIGNITA'
Meno ambigua e più chiara
INTERPRETAZIONE / RISULTATO
termine che nella nuova refertazione sostituisce quello di
DIAGNOSI
rendendo ancora più evidente che la diagnosi
deriva dall'integrazione di più dati clinici e di laboratorio
Negativo per lesioni intraepiteliali o di malignità
Organismi:
Trichomonas vaginalis, Microorganismi fungini compatibili con il genere Candida, Flora batterica suggestiva per
vaginosi batterica, Batteri morfologicamente compatibili con Actynomices, Modificazioni cellulari suggestive per
Herpes simplex virus
Altri reperti non neoplastici (opzionale):
Cellule reattive associate ad infiammazione (inclusa la riparazione tipica), Terapia radiante, IUD,
atrofia)
Altro
Cellule endometriali in donne di 40 anni o +
CELLULE SQUAMOSE ANORMALI
BETHESDA 2001
Cellule squamose atipiche (ASC)
Cellule squamose atipiche di significato indeterminato
(ASC-US)
Cellule squamose atipiche che non possono escludere HSIL
(ASC-H)
Lesione intraepiteliale di basso grado (LSIL) comprendente
HPV/displasia lieve, CIN1
Lesione intraepiteliale di alto grado (HSIL) comprendente HPV
displasia moderata e grave, CIN2, CIN3,CIS
Carcinoma squamoso
Perchè complicare la classificazione
precedente?
La suddivisione della categoria ASCUS
del Bethesda 1991 in ASC-US e ASC-H
deriva dal fatto che l'ASCUS nasconde un
5-10 % di HSIL e talora occasionali cancri
CELLULE GHIANDOLARI
BETHESDA 2001
Cellule ghiandolari atipiche (AGC) - specificando se endometriali,
endocervicali o non altrimenti specificate ( NOS: not otherwise
specified)
Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (AGC vs.
neoplasia ) specificando se endocervicali o endometriali
Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS)
Adenocarcinoma :endocervicale, endometriale, extrauterino o
non altrimenti specificato (NOS)
Altre neoplasie maligne (specificare)
Tabella comparativa sulle terminologie
utilizzate nelle alterazioni delle cellule
cervicali
Da: "Accuracy of squamose
the Papanicolau test in screening
for and follow-up of cervical
cytologic abnormalities: a systematic review " Kavita et al. Mod.
Sistema di
Classificazione citologica
Classificazione
Normale Infezione o
Bethesda Syistem
reattivo o
riparativo
Richart CIN grading
ASC-US lesione squamosa intraepiteliale
ASC-H
Carcinoma
SIL
LSIL
HSIL
HPV
Neoplasia cervicale
Intraepiteliale(CIN)
CIN1
Reagan (WHO)
Atipia
CIN2
CIN3
Displasia
Displasia Displasia
Lieve
moderata grave ca
In situ
Papanicolaou
Classe I Classe II
Classe III
classe IV
Classe V
Conclusioni (1)
Uno dei principali meriti di Papanicolaou
sta nell'aver messo a punto il suo metodo
di colorazione che da oltre 70 anni
rimane IMMODIFICATO e ancora oggi
in uso in ogni posto del mondo
“T
c
iat
ia nos ic ec
c l r i
P p ic la ”
it lo i
e t od
mast
l
Conlusioni (2)
Il BS è stato fondamentale per la
gestione clinica delle pazienti
Condiloma
CIN2 (displasia moderata)
CIN3 (displasia grave)
CIN1(displasia lieve)
UNICA ENTITA'
LSIL
(monitoraggio)
CIS
UNICA ENTITA'
HSIL
(terapia semplice)
LIMITI DELLA CITOLOGIA CERVICALE
La citologia cervico vaginale continua
comunque ad avere il limite difficilmente
superabile dell' INTERPRETAZIONE in
parte SOGGETTIVA
Conclusioni
NON E' ILLOGICO PENSARE CHE , CON L'AVANZARE DELLE
SCOPERTE MEDICHE , IN ALCUNI ANNI QUESTE
CLASSIFICAZIONI SARANNO MISTE O MORFOLOGICOMOLECOLARI, SI SPECIFICHERA' INSIEME ALLA LESIONE ILTIPO
DI HPV CHE PUO' ESSERE IMPLICATO E LA CARICA VIRALE
OLTRE AD AVVALERSI IN MODO SISTEMATICO
DELL'APPLICAZIONE DI REAZIONI IMMUNOCITOCHIMICHE!!!
ARRIVEDERCI E GRAZIE
AR IV DER I E G A IE
LIMITI DELLA
CLASSIFICAZIONE DI RICHART
• Non considera gli effetti prodotti dall'HPV
tenendo conto che ci sono alcuni ceppi di
HPV che provocano la CIN e altri no
• Differenza tra CIN II e CIN III (in realtà la
differenza è “molto sottile”)
Nel 1975 per Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) segnalò
che il termine " carcinoma in sitù " doveva essere utilizzate per indicare
quelle lesione dove l'epitelio, per il suo intero spessore, era sostituto da cellule
neoplastiche non differenziate. La WHO inoltre raccomandava come il termine
"displasia" doveva indicare quelle lesioni cervicali in cui solamente una parte dello
spessore dell'epitelio veniva sostituto dalle cellule neoplastiche. Il termine
displasia era comunque chiaramente considerato come indicare una condizione
clinicamente distinta dal carcinoma in sitù e non comportava una situazione
potenzialmente invasiva: soprattutto la displasia non necessitava un trattamento.
IL PAP-TEST DA
PAPANICOLAOU A BETHESDA
LEGNAGO 31/03/2012
Dr.ssa Rita Buoso
SOC Ostetricia e Ginecologia Rovigo e Trecenta
Primario Prof. G. Stellin
IL PAP TEST
DA PAPANICOLAOU A BETHESDA
LEGNAGO 31/03/2012
Dr.ssa Rita Buoso
SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta
Primario Prof. G. Stellin
Bethesda System
La TBS si fonda infatti anche sul fatto che
l'infezione da HPV è la causa delle lesioni
intraepiteliali e del Ca cervicale